引用本文： 劉碧翠, 覃仕鶴, 楊華, 劉春濤. Wnt5a及其受體在支氣管擴張中的作用機制. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(11): 768-772. doi: 10.7507/1671-6205.202210016 復制
支氣管擴張（簡稱支擴）因為反復感染和阻塞引起支氣管病理性、永久性的擴張[1]，多數學者認同“感染–支氣管損害–反復感染”的惡性循環學說[2]。因為缺乏成熟的支擴動物模型，對支擴形成機制的研究并不深入。Wnt5a是高度保守的Wnt蛋白家族中的成員之一，在多種組織器官的發育和成熟過程中起著重要的作用。研究表明，Wnt5a基因的表達調控及其信號轉導與炎癥應答也有密切關系[3]。研究證實在膿毒血癥患者體內Wnt5a蛋白水平明顯升高[4-6]。Pereira等[4]也報道炎癥性信號軸（Wnt5a/FZD5/CaMKII）對巨噬細胞炎癥活化起著至關重要的作用，Wnt5a重組蛋白能夠刺激巨噬細胞中白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、重組小鼠巨噬細胞炎癥蛋白-1β（recombinant macrophage inflammatory protein 1 beta，MIP-1β）等促炎細胞因子的釋放。但目前尚無關于Wnt5a基因參與支擴發病過程的研究報道，本研究對支擴和非支擴患者的血清及支氣管黏膜檢測Wnt5a的表達水平進行對比分析，并對Wnt5a受體及其下游細胞因子進行檢測，探索Wnt5a基因及其受體、下游細胞因子在支擴發病過程的可能作用及其機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2017年10月—2018年4月四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診經胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）確診的支擴患者，對照組為體檢發現并在呼吸與危重癥醫學科門診因肺部結節行支氣管鏡檢查的患者。本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理委員會的審核并同意批準（2017年審299號）。在試驗前向所有受試對象解釋本試驗的目的、意義、測試項目、可能獲益及安全性，并取得其同意、簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 納排標準
支擴組納入標準：（1）符合支擴的診斷標準；（2）年齡18～70歲；（3）至少有咳嗽、咳痰、呼吸困難中的一種癥狀。排除標準：（1）4周內應用抗生素治療；（2）4周內應用糖皮質激素治療；（3）存在其他呼吸道疾病；（4）存在支氣管鏡檢查的禁忌癥；（5）支氣管擴張繼發于肺間質纖維化。支擴的診斷標準：（1）支氣管內腔直徑大于伴發肺動脈內腔直徑；（2）外周支氣管無逐漸變細的特點；（3）在距肺緣1 cm內的肺野中可見周圍支氣管[7]。對照組納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）胸部單一小結節（病變直徑≤10 mm）。對照組排除標準：（1）4周內應用抗生素治療；（2）4周內應用糖皮質激素治療；（3）存在其他呼吸道疾病；（4）行支氣管鏡刷片或活檢檢查病理結果為惡性腫瘤的患者。
1.2.2 觀察指標及檢查方法
1.2.2.1 一般資料
收集患者性別、年齡、身高、體重、吸煙史等資料。
1.2.2.2 血常規、血清Wnt5a與C反應蛋白檢測
收集受試者血液，分離血清后分裝–80 ℃冰箱保存。送檢驗科行血常規和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測。按照酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒說明操作，檢測血清中Wnt5a濃度。
1.2.2.3 支氣管黏膜中Wnt5a、其受體Ror2及下游炎性因子表達
收集受試者及對照組支氣管黏膜標本。受試者行支氣管鏡檢查前常規禁食、禁水8 h。操作者在操作前使用2%利多卡因對患者鼻咽部進行噴霧麻醉，心電血壓及脈搏血氧飽和度的監測，然后將支氣管鏡經鼻腔進入咽喉部，通過會厭及聲門，為避免上呼吸道分泌物的污染對結果產生影響，在此過程中禁止進行負壓吸引，動作輕柔、準確、快速，進入下呼吸道支氣管擴張的病變部位，在支氣管鏡成功楔入經胸部HRCT證實的病變支氣管后，鉗取支氣管黏膜活檢。對照組通過上述方法進鏡，到達胸部HRCT證實的肺結節病變對側正常支氣管后，鉗取支氣管黏膜活檢。每位受試者留取3～5塊黏膜標本；在不放任何固定液的情況下立即干燥放入液氮罐轉運至–80 ℃冰箱保存。對支氣管黏膜Wnt5a、受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2，Ror2）、IL-1β、IL-6的表達進行反轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測。
1.2.2.4 肺功能
采用肺功能儀（Master Screen Spirometer，Jeager Corp，德國）對受試者進行常規通氣功能檢查。主要記錄第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及其占預計值百分比（%pred），以及FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）。
1.2.2.5 支氣管擴張嚴重指數評分
對患者進行支氣管擴張嚴重指數（Bronchiectasis Severe Index，BSI）評分。BSI是第一個對支擴患者住院和死亡率的臨床預測工具，作為支擴嚴重程度分級系統，能準確鑒別患者并發癥、急性加重和生活質量的影響[8]。根據患者年齡、體質指數、FEV1、過去2年是否住院、過去1年急性加重的頻率、MRC呼吸困難評分、細菌培養結果、影像學的嚴重程度8個方面進行綜合評分，總分0～25分，其中0～4分，住院和死亡率低風險；5～8分，住院和死亡率中風險；≥9分，住院和死亡率高風險。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。用Kolmogorov-Smirnov方法測試連續變量的分布，正態分布用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。對于正態分布，采用獨立t檢驗或多因素方差分析，對于非正態分布采用非參數檢驗。分類數據以例（百分比）［例（%）］表示，并用χ2檢驗進行分析。進行兩組數據的相關性分析時，若數據呈正態分布時按Pearson法進行直線相關性分析，若數據呈非正態分布時按 Spearman法進行直線相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 對照組與支擴組基本資料
本研究共收集了32例門診支擴的患者，排除15例。其中，7例就診前4周內接受過抗生素治療的患者，1例患者就診前4周內行全身糖皮質激素治療，1例患者無支擴相關癥狀，2例患者因不能耐受行支氣管鏡檢查，3例患者拒絕行支氣管鏡檢查，1例患者未簽署本項研究的知情同意書。最終納入17例支擴患者并完成臨床試驗。
同時納入18例因肺部結節行支氣管鏡檢查者作為對照組。支擴組患者與對照組患者相比較，FEV1%pred和FEV1/FVC的差異均有統計學意義（t=58.361，P<0.001；t=32.516，P<0.001），其余基本參數比較差異均無統計學意義，結果見表1。
表1
支擴組與對照組患者基本參數特征［例（%）/（
）］
2.2 支擴組患者與對照組血清Wnt5a濃度對比分析
將支擴組與對照組受試者血清Wnt5a濃度對比分析，結果顯示支擴組患者血清Wnt5a濃度為（0.71±0.10）ng/mL，而對照組血清Wnt5a濃度為（0.37±0.05）ng/mL，差異有統計學意義（t=2.536，P<0.05）。
2.3 支擴組血清Wnt5a濃度與CRP、血白細胞計數、血中性粒細胞百分比、BSI之間的相關性分析
將支擴患者血清Wnt5a濃度與CRP、血白細胞計數、血中性粒細胞百分比、BSI之間進行相關性分析，結果顯示Wnt5a濃度與CRP濃度呈正相關（r=0.806，P<0.05），結果見表2。
表2
支擴組血清Wnt5a濃度各臨床參數相關性分析
2.4 支擴組與對照組支氣管黏膜的Wnt5a及其Ror2受體相對表達量對比
將支擴組與對照組支氣管黏膜的Wnt5a及其Ror2受體相對表達量進行對比，結果顯示支擴組支氣管黏膜Wnt5a的mRNA相對表達量為2.60±0.24，對照組的mRNA相對表達量為1.01±0.11，支擴組較對照組顯著升高（t=76.301，P<0.001），支擴組支氣管黏膜Ror2的mRNA相對表達量為6.60±0.74，對照組的mRNA相對表達量為0.95±0.31，兩組Wnt5a及其Ror2受體mRNA相對表達量存在顯著差異，支擴組較對照組顯著升高，差異有統計學意義（t=57.262，P<0.001）。
2.5 支擴組與對照組支氣管黏膜的炎癥因子的mRNA相對表達量對比
將支擴組與對照組支氣管黏膜IL-1β、IL-6的mRNA相對表達量進行對比分析，結果顯示支擴組支氣管黏膜IL-1β的mRNA相對表達量為346.4±128.4，對照組的mRNA相對表達量為0.72±0.12，支擴組較對照組顯著升高（t=170.350，P<0.001），差異有統計學意義。支擴組支氣管黏膜IL-6的mRNA相對表達量為5.10±1.96，對照組的mRNA相對表達量為1.05±1.45，支擴組較對照組顯著升高，差異有統計學意義（t=98.506，P<0.001）。
3 討論
本研究收集四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診經HRCT確診的支擴患者，受試者4周內均未應用抗生素、糖皮質激素治療，且不存在其他呼吸道疾病，對照組肺部結節病理結果需除外惡性腫瘤。由于很難獲取正常健康人的支氣管黏膜組織，研究設計時最終選擇因肺部結節行支氣管鏡刷片或活檢檢查病理結果除外惡性腫瘤的患者作為對照組，在患者進行支氣管鏡檢查時采集健側正常支氣管黏膜標本作為對照，盡量保證兩組具有可比性。本研究中發現支擴患者血清及支氣管黏膜中Wnt5a均顯著高于對照組患者，提示Wnt5a可能參與了支擴的發病過程。
本研究對支擴患者血清Wnt5a的水平與炎癥因子CRP進行了相關性分析，顯示二者呈正相關，相關系數高達0.806。之前有研究結果也顯示Wnt5a及其信號通路在炎癥疾病中發揮著重要作用[3]，另有研究表明膿毒癥患者體內Wnt5a蛋白水平明顯升高，且膿毒癥患者血清中Wnt5a濃度與病情嚴重程度呈正相關性，其降低或升高與病情改善或惡化也呈正相關[4-6]，其與本研究結果高度一致，結合血清Wnt5a的水平與炎癥因子CRP高度相關，提示支擴患者的氣道可能存在著持續性的炎性損傷，血清Wnt5a濃度的水平可能成為反映支擴患者炎癥程度的一種新的生物標志物。
本研究結果提示Wnt5a受體Ror2在支擴患者支氣管黏膜中的表達量較對照組顯著升高。既往有研究證實Ror2是與Wnt5a蛋白結合的受體之一，它是一種含有酪氨酸激酶的單次跨膜受體蛋白，僅有一個酪氨酸激酶結構域[9]，可作為Wnt5a的受體或共受體參與調節非經典Wnt信號途徑[10-12]，說明Wnt5a可能通過Wnt5a/Ror2信號通路調控支擴的發病過程。
有研究表明Wnt5a在其他炎性疾病中的下游炎癥因子包括巨噬細胞分泌的IL-1β、IL-6等[13]，本研究對支氣管黏膜Wnt5a的下游炎癥因子IL-1β、IL-6進行了mRNA相對表達的檢測，結果提示支擴組中IL-1β、IL-6炎癥因子的相對表達量較對照組組顯著升高，結合Wnt5a及其受體Ror2均在支擴患者支氣管黏膜中的高表達，進一步證實了Wnt5a參與支擴發病過程的可能機制為其通過Wnt5a/Ror2信號通路活化，誘導巨噬細胞分泌炎癥因子IL-1β、IL-6參與氣道炎癥反應，也提示Wnt5a通路可能是炎性疾病治療干預的潛在性的候選靶點。
雖然我們發現Wnt5a基因參與了支擴發病過程，但本研究也存在一定的不足之處：第一，本試驗只通過血清ELISA和支氣管黏膜RT-PCR證實了Wnt5a在支擴患者血清和支氣管黏膜中的高表達，但因為每位患者支氣管黏膜活檢的標本量較小，Wnt5a蛋白在支擴患者支氣管黏膜中的表達水平未能通過蛋白印跡法、免疫組織化學等方法檢測來進一步驗證；第二，因為沒有成熟的支擴動物模型，未能在動物模型上驗證我們的發現；第三，本試驗只研究了Wnt5a基因在支擴患者血清及支氣管黏膜中的表達及其與炎癥反應的關系，至于Wnt5a基因表達水平的高低是否影響支氣管–肺的發育，如影響支氣管壁軟骨和膠原的構成，尚需要通過基因敲除技術在動物模型中進一步探明。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
支氣管擴張（簡稱支擴）因為反復感染和阻塞引起支氣管病理性、永久性的擴張[1]，多數學者認同“感染–支氣管損害–反復感染”的惡性循環學說[2]。因為缺乏成熟的支擴動物模型，對支擴形成機制的研究并不深入。Wnt5a是高度保守的Wnt蛋白家族中的成員之一，在多種組織器官的發育和成熟過程中起著重要的作用。研究表明，Wnt5a基因的表達調控及其信號轉導與炎癥應答也有密切關系[3]。研究證實在膿毒血癥患者體內Wnt5a蛋白水平明顯升高[4-6]。Pereira等[4]也報道炎癥性信號軸（Wnt5a/FZD5/CaMKII）對巨噬細胞炎癥活化起著至關重要的作用，Wnt5a重組蛋白能夠刺激巨噬細胞中白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、重組小鼠巨噬細胞炎癥蛋白-1β（recombinant macrophage inflammatory protein 1 beta，MIP-1β）等促炎細胞因子的釋放。但目前尚無關于Wnt5a基因參與支擴發病過程的研究報道，本研究對支擴和非支擴患者的血清及支氣管黏膜檢測Wnt5a的表達水平進行對比分析，并對Wnt5a受體及其下游細胞因子進行檢測，探索Wnt5a基因及其受體、下游細胞因子在支擴發病過程的可能作用及其機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2017年10月—2018年4月四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診經胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）確診的支擴患者，對照組為體檢發現并在呼吸與危重癥醫學科門診因肺部結節行支氣管鏡檢查的患者。本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理委員會的審核并同意批準（2017年審299號）。在試驗前向所有受試對象解釋本試驗的目的、意義、測試項目、可能獲益及安全性，并取得其同意、簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 納排標準
支擴組納入標準：（1）符合支擴的診斷標準；（2）年齡18～70歲；（3）至少有咳嗽、咳痰、呼吸困難中的一種癥狀。排除標準：（1）4周內應用抗生素治療；（2）4周內應用糖皮質激素治療；（3）存在其他呼吸道疾病；（4）存在支氣管鏡檢查的禁忌癥；（5）支氣管擴張繼發于肺間質纖維化。支擴的診斷標準：（1）支氣管內腔直徑大于伴發肺動脈內腔直徑；（2）外周支氣管無逐漸變細的特點；（3）在距肺緣1 cm內的肺野中可見周圍支氣管[7]。對照組納入標準：（1）年齡18～70歲；（2）胸部單一小結節（病變直徑≤10 mm）。對照組排除標準：（1）4周內應用抗生素治療；（2）4周內應用糖皮質激素治療；（3）存在其他呼吸道疾病；（4）行支氣管鏡刷片或活檢檢查病理結果為惡性腫瘤的患者。
1.2.2 觀察指標及檢查方法
1.2.2.1 一般資料
收集患者性別、年齡、身高、體重、吸煙史等資料。
1.2.2.2 血常規、血清Wnt5a與C反應蛋白檢測
收集受試者血液，分離血清后分裝–80 ℃冰箱保存。送檢驗科行血常規和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測。按照酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒說明操作，檢測血清中Wnt5a濃度。
1.2.2.3 支氣管黏膜中Wnt5a、其受體Ror2及下游炎性因子表達
收集受試者及對照組支氣管黏膜標本。受試者行支氣管鏡檢查前常規禁食、禁水8 h。操作者在操作前使用2%利多卡因對患者鼻咽部進行噴霧麻醉，心電血壓及脈搏血氧飽和度的監測，然后將支氣管鏡經鼻腔進入咽喉部，通過會厭及聲門，為避免上呼吸道分泌物的污染對結果產生影響，在此過程中禁止進行負壓吸引，動作輕柔、準確、快速，進入下呼吸道支氣管擴張的病變部位，在支氣管鏡成功楔入經胸部HRCT證實的病變支氣管后，鉗取支氣管黏膜活檢。對照組通過上述方法進鏡，到達胸部HRCT證實的肺結節病變對側正常支氣管后，鉗取支氣管黏膜活檢。每位受試者留取3～5塊黏膜標本；在不放任何固定液的情況下立即干燥放入液氮罐轉運至–80 ℃冰箱保存。對支氣管黏膜Wnt5a、受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2，Ror2）、IL-1β、IL-6的表達進行反轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測。
1.2.2.4 肺功能
采用肺功能儀（Master Screen Spirometer，Jeager Corp，德國）對受試者進行常規通氣功能檢查。主要記錄第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及其占預計值百分比（%pred），以及FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）。
1.2.2.5 支氣管擴張嚴重指數評分
對患者進行支氣管擴張嚴重指數（Bronchiectasis Severe Index，BSI）評分。BSI是第一個對支擴患者住院和死亡率的臨床預測工具，作為支擴嚴重程度分級系統，能準確鑒別患者并發癥、急性加重和生活質量的影響[8]。根據患者年齡、體質指數、FEV1、過去2年是否住院、過去1年急性加重的頻率、MRC呼吸困難評分、細菌培養結果、影像學的嚴重程度8個方面進行綜合評分，總分0～25分，其中0～4分，住院和死亡率低風險；5～8分，住院和死亡率中風險；≥9分，住院和死亡率高風險。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。用Kolmogorov-Smirnov方法測試連續變量的分布，正態分布用均數±標準差（±s）表示，非正態分布用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。對于正態分布，采用獨立t檢驗或多因素方差分析，對于非正態分布采用非參數檢驗。分類數據以例（百分比）［例（%）］表示，并用χ2檢驗進行分析。進行兩組數據的相關性分析時，若數據呈正態分布時按Pearson法進行直線相關性分析，若數據呈非正態分布時按 Spearman法進行直線相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 對照組與支擴組基本資料
本研究共收集了32例門診支擴的患者，排除15例。其中，7例就診前4周內接受過抗生素治療的患者，1例患者就診前4周內行全身糖皮質激素治療，1例患者無支擴相關癥狀，2例患者因不能耐受行支氣管鏡檢查，3例患者拒絕行支氣管鏡檢查，1例患者未簽署本項研究的知情同意書。最終納入17例支擴患者并完成臨床試驗。
同時納入18例因肺部結節行支氣管鏡檢查者作為對照組。支擴組患者與對照組患者相比較，FEV1%pred和FEV1/FVC的差異均有統計學意義（t=58.361，P<0.001；t=32.516，P<0.001），其余基本參數比較差異均無統計學意義，結果見表1。
表1
支擴組與對照組患者基本參數特征［例（%）/（）］
2.2 支擴組患者與對照組血清Wnt5a濃度對比分析
將支擴組與對照組受試者血清Wnt5a濃度對比分析，結果顯示支擴組患者血清Wnt5a濃度為（0.71±0.10）ng/mL，而對照組血清Wnt5a濃度為（0.37±0.05）ng/mL，差異有統計學意義（t=2.536，P<0.05）。
2.3 支擴組血清Wnt5a濃度與CRP、血白細胞計數、血中性粒細胞百分比、BSI之間的相關性分析
將支擴患者血清Wnt5a濃度與CRP、血白細胞計數、血中性粒細胞百分比、BSI之間進行相關性分析，結果顯示Wnt5a濃度與CRP濃度呈正相關（r=0.806，P<0.05），結果見表2。
表2
支擴組血清Wnt5a濃度各臨床參數相關性分析
2.4 支擴組與對照組支氣管黏膜的Wnt5a及其Ror2受體相對表達量對比
將支擴組與對照組支氣管黏膜的Wnt5a及其Ror2受體相對表達量進行對比，結果顯示支擴組支氣管黏膜Wnt5a的mRNA相對表達量為2.60±0.24，對照組的mRNA相對表達量為1.01±0.11，支擴組較對照組顯著升高（t=76.301，P<0.001），支擴組支氣管黏膜Ror2的mRNA相對表達量為6.60±0.74，對照組的mRNA相對表達量為0.95±0.31，兩組Wnt5a及其Ror2受體mRNA相對表達量存在顯著差異，支擴組較對照組顯著升高，差異有統計學意義（t=57.262，P<0.001）。
2.5 支擴組與對照組支氣管黏膜的炎癥因子的mRNA相對表達量對比
將支擴組與對照組支氣管黏膜IL-1β、IL-6的mRNA相對表達量進行對比分析，結果顯示支擴組支氣管黏膜IL-1β的mRNA相對表達量為346.4±128.4，對照組的mRNA相對表達量為0.72±0.12，支擴組較對照組顯著升高（t=170.350，P<0.001），差異有統計學意義。支擴組支氣管黏膜IL-6的mRNA相對表達量為5.10±1.96，對照組的mRNA相對表達量為1.05±1.45，支擴組較對照組顯著升高，差異有統計學意義（t=98.506，P<0.001）。
3 討論
本研究收集四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診經HRCT確診的支擴患者，受試者4周內均未應用抗生素、糖皮質激素治療，且不存在其他呼吸道疾病，對照組肺部結節病理結果需除外惡性腫瘤。由于很難獲取正常健康人的支氣管黏膜組織，研究設計時最終選擇因肺部結節行支氣管鏡刷片或活檢檢查病理結果除外惡性腫瘤的患者作為對照組，在患者進行支氣管鏡檢查時采集健側正常支氣管黏膜標本作為對照，盡量保證兩組具有可比性。本研究中發現支擴患者血清及支氣管黏膜中Wnt5a均顯著高于對照組患者，提示Wnt5a可能參與了支擴的發病過程。
本研究對支擴患者血清Wnt5a的水平與炎癥因子CRP進行了相關性分析，顯示二者呈正相關，相關系數高達0.806。之前有研究結果也顯示Wnt5a及其信號通路在炎癥疾病中發揮著重要作用[3]，另有研究表明膿毒癥患者體內Wnt5a蛋白水平明顯升高，且膿毒癥患者血清中Wnt5a濃度與病情嚴重程度呈正相關性，其降低或升高與病情改善或惡化也呈正相關[4-6]，其與本研究結果高度一致，結合血清Wnt5a的水平與炎癥因子CRP高度相關，提示支擴患者的氣道可能存在著持續性的炎性損傷，血清Wnt5a濃度的水平可能成為反映支擴患者炎癥程度的一種新的生物標志物。
本研究結果提示Wnt5a受體Ror2在支擴患者支氣管黏膜中的表達量較對照組顯著升高。既往有研究證實Ror2是與Wnt5a蛋白結合的受體之一，它是一種含有酪氨酸激酶的單次跨膜受體蛋白，僅有一個酪氨酸激酶結構域[9]，可作為Wnt5a的受體或共受體參與調節非經典Wnt信號途徑[10-12]，說明Wnt5a可能通過Wnt5a/Ror2信號通路調控支擴的發病過程。
有研究表明Wnt5a在其他炎性疾病中的下游炎癥因子包括巨噬細胞分泌的IL-1β、IL-6等[13]，本研究對支氣管黏膜Wnt5a的下游炎癥因子IL-1β、IL-6進行了mRNA相對表達的檢測，結果提示支擴組中IL-1β、IL-6炎癥因子的相對表達量較對照組組顯著升高，結合Wnt5a及其受體Ror2均在支擴患者支氣管黏膜中的高表達，進一步證實了Wnt5a參與支擴發病過程的可能機制為其通過Wnt5a/Ror2信號通路活化，誘導巨噬細胞分泌炎癥因子IL-1β、IL-6參與氣道炎癥反應，也提示Wnt5a通路可能是炎性疾病治療干預的潛在性的候選靶點。
雖然我們發現Wnt5a基因參與了支擴發病過程，但本研究也存在一定的不足之處：第一，本試驗只通過血清ELISA和支氣管黏膜RT-PCR證實了Wnt5a在支擴患者血清和支氣管黏膜中的高表達，但因為每位患者支氣管黏膜活檢的標本量較小，Wnt5a蛋白在支擴患者支氣管黏膜中的表達水平未能通過蛋白印跡法、免疫組織化學等方法檢測來進一步驗證；第二，因為沒有成熟的支擴動物模型，未能在動物模型上驗證我們的發現；第三，本試驗只研究了Wnt5a基因在支擴患者血清及支氣管黏膜中的表達及其與炎癥反應的關系，至于Wnt5a基因表達水平的高低是否影響支氣管–肺的發育，如影響支氣管壁軟骨和膠原的構成，尚需要通過基因敲除技術在動物模型中進一步探明。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
