引用本文： 劉浩, 董釗彤, 楊陽, 曲妮妮. 經鼻高流量氧療對比無創機械通氣對有創機械通氣序貫療效的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(11): 773-781. doi: 10.7507/1671-6205.202106042 復制
經鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC）是近年逐步發展并應用于臨床的新型無創氧合系統，在改善氣體轉運、增加呼氣末肺容積方面起到了重大的作用[1]，其積極的濕化和空氣加熱系統還可提高生理性的黏膜纖毛清除并改善呼吸道分泌物的流動性，使患者能夠耐受更高的氧流量、提高患者的呼吸舒適性[2]。目前，臨床常采用有創–無創序貫通氣的氧療方式來有效地避免經人工氣道所致的下呼吸道感染和呼吸機相關性肺炎。無創機械通氣（non-invasive mechanical ventilation，NIV）是有創呼吸機撤離后常用的通氣方式，可縮短患者的機械通氣時間，改善預后[3]。但NIV會引發咽干、胃腸脹氣及排痰障礙等并發癥，且部分患者不能耐受。相比與NIV，HFNC臨床舒適性較好，但在有創機械通氣序貫治療的效果仍缺乏多中心、大樣本臨床試驗的有力支持[4]。故本研究擬用系統評價的方法，檢索HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）并進行Meta分析，旨在進一步評價HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫的療效及其相關的循證學依據，以期為臨床醫師合理使用HFNC序貫有創機械通氣提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 文獻資料
1.1.1 文獻納入標準
（1）文獻研究類型為RCT，語種包含中文或英文；（2）納入對象：有創機械通氣后序貫HFNC和NIV的患者。年齡及性別均不限，試驗組采用HFNC序貫方案；對照組采用NIV序貫方案；（3）每組病例數≥10例；（4）結局指標至少包括其中之一：再插管率、肺部感染率、重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）住院時間、ICU住院死亡率、24 h氧合指數。
1.1.2 排除標準
（1）同一數據資料的重復研究；（2）數據資料不全或無法提取的文獻；（3）會議論文及文摘。
1.2 方法
結合主題詞和自由詞，中文檢索數據庫：中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫、維普期刊數據庫。中文檢索式為（“經鼻高流量濕化氧療” OR “經鼻高流量氧療” OR“高流量濕化氧療”）AND（“無創機械通氣”OR“無創通氣”）AND（“隨機對照”OR“隨機”）。英文檢索數據庫：Cochrane Library、Embase及PubMed。英文檢索式為(“High-flow oxygen therapy” OR “High-flow nasal cannula” OR “HFNC”) AND (“Non-Positive Pressure Ventilaton” OR “NPPV” OR “Non-Invasive Positive Pressure Ventilaton” OR “NIPPV” OR “Non-invasive ventilation” OR “NIV”) AND (“randomized controlled” OR “RCT”)。搜集有創機械通氣患者拔管后序貫HFNC對比序貫NIV的療效的RCT，檢索時間為各數據庫建庫至2021年5月3日。
1.3 文獻資料提取及評價方法
由2名獨立研究人員根據標題、摘要及發表年份等關鍵信息剔除重復、非RCT及研究內容不吻合的文獻，進一步閱讀全文剔除結局指標不合格或未能獲取完整數據等的文獻。在文獻篩選的過程中若出現分歧，則2人通過討論決定或由交由第3人決定是否納入。最終2名研究者交叉校對納入結果以確定可行Meta分析的研究。納入文獻的具體數據包括：（1）基本信息：第一作者、發表時間；（2）觀察對象的基線特征：樣本量、年齡、性別、原發病；（3）偏倚風險評估的要點：隨機方法、分配隱藏、盲法、撤出等。（4）結局指標：再插管率、肺部感染率、ICU住院時間、ICU住院死亡率、24 h氧合指數。
1.4 原始文獻質量評價
采用Jadad評分量表[5]對納入的文獻進行質量評價，依據表中隨機分配方法、分配方案隱藏、采用盲法、撤出與退出4個要點進行賦分，如果最終得分為1～3分之間則認為該文獻質量較低，如果最終得分為4～7分之間則認為該文獻質量較高。
1.5 原始文獻偏倚風險評價
對納入的原始文獻采用Cochrane協作網建議的系統評價手冊進行偏倚風險的獨立評價，5條及以上的屬于低度偏倚風險，3～4條的屬于中度偏倚風險，3條以下的屬于高度偏倚風險[6]。
1.6 統計學方法
采用RevMan5.4統計軟件進行meta分析，首先對所納入的研究進行Q檢驗和I2統計量檢驗以評估是否存在異質性，若P>0.1，且I2≤50%時，無異質性，選用固定效應模型進行meta分析，反之，則選用隨機效應模型，并進一步應用Stata15.1進行meta回歸分析，探索異質性來源。對本研究中的連續性變量使用平均差（mean difference，MD）為效應指標，二分類變量則使用相對危險度（relative risk，RR）表示。用森林圖展示meta分析結果，用漏斗圖展示發表偏倚情況，均以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
依據中文及英文的檢索關鍵詞應用計算機對各數據庫進行檢索，檢索日期截止至2021年5月3日，共計檢索出1250篇中英文文獻。對初檢文獻進行434篇重復文獻的剔除，通過瀏覽標題和摘要等對102篇類型非RCT及666篇研究內容不吻合、干預措施或對照措施不一致的文獻剔除，對剩余的48篇文獻進行全文閱讀，排除29篇結局指標不一致或未能獲取全文的文獻，最終納入19篇文獻。篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖（PRISMA聲明格式）
2.2 原始文獻研究質量評價結果
應用改良Jadad量表對最終納入的19篇文獻[7-25]進行文獻研究質量評價，得到評分為4分的原始文獻共計13篇[7, 9, 11-14, 17-18, 20, 22-25]，文獻質量較高；得到評分為3分的原始文獻共計6篇[8, 10, 15-16, 19, 21]，文獻質量較低。質量評價具體的結果見表1。
表1
納入文獻研究的質量評價結果
2.3 原始文獻研究偏倚風險評估
采用Cochrane的風險偏倚評估工具對納入文獻進行偏倚風險評測：19篇文獻中有1篇文獻[25]中提及隨機化分配隱藏的恰當方法、1篇文獻[22]中提及到單盲，上述兩篇判定為低風險（low risk），質量較高，其余17篇文獻均未提及隨機化分配隱藏及盲法，屬于中度偏倚風險，具體結果見圖2。
圖2
納入文獻偏倚風險評估圖
a. 文獻方法學質量評估示意圖。綠色“＋”表示low risk；紅色“-”表示高風險（high risk）；黃色“？”表示風險不明（unclear risk）。b. 方法學質量評估各項占比圖。
2.4 納入文獻的基本特征
進行meta分析的19篇文獻[7-25]，發表年限為2016—2020年，總病例數為2404例。納入文獻的一般特征見表2。
表2
納入文獻研究的基本特征
2.5 再插管率的Meta分析
2.5.1 異質性檢驗
首先對結局指標有再插管率的12篇文獻[8-11, 14, 16-19, 22, 24, 25]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.26>0.1且I2=19%<50%，提示異質性較低，故選擇固定效應進行meta分析。
2.5.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.65，95%CI 0.50～0.86，統計學顯著性檢驗Z=3.10，P=0.002<0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在再插管率方面低于NIV，詳細結果見圖3。
圖3
再插管率森林圖
2.5.3 漏斗圖分析
以再插管率的12個研究指標繪制漏斗圖，可看出再插管率大部分的數據點勻稱散在于漏斗圖對稱軸的兩側，且大多位于漏斗圖的中上部，僅1個數據點散落在外，提示發表偏倚較小。見圖4a。
圖4
Meta分析中各指標的漏斗圖
a. 再插管率漏斗圖；b. 肺部感染率漏斗圖；c. ICU住院時間漏斗圖；d. ICU住院死亡率漏斗圖；e. 24 h氧合指數漏斗圖。
2.6 肺部感染率的Meta分析
2.6.1 異質性檢驗
對結局指標包含肺部感染率的2篇文獻[11, 19]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.26>0.1且I2=20%<50%，提示異質性較小，故選擇固定效應進行meta分析。
2.6.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.40，95%CI 0.21～0.79，統計學顯著性檢驗Z=2.67，P=0.008<0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在并發肺部感染方面低于NIV，詳細結果見圖5。
圖5
肺部感染率森林圖
2.6.3 漏斗圖分析
以肺部感染率的2個研究指標繪制漏斗圖，可看出肺部感染率的2個數據點勻稱分布在漏斗圖對稱軸的兩側，且均在漏斗圖下部，提示發表偏倚較小。見圖4b。
2.7 ICU住院時間的Meta分析
2.7.1 異質性檢驗
對結局指標包括ICU住院時間的13篇文獻[7-19]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P<0.00001且I2=97%>50%，提示存在較高異質性，故先選擇隨機效應模型進行meta分析，隨后再進行敏感性分析，meta回歸來探索異質性來源。
2.7.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：MD=–5.77，95%CI –7.64～–3.90，統計學顯著性檢驗得到Z=6.05，P<0.00001，提示對有創機械通氣序貫的患者，HFNC在ICU住院時間方面優于NIV，詳細結果見圖6。
圖6
ICU住院時間森林圖
2.7.3 漏斗圖分析
以ICU住院時間的13個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中大部分數據點分布于漏斗圖上方，余2個數據點數分別位于漏斗圖對稱軸左側中部和下部，存在明顯的不對稱性，提示ICU住院時間的研究指標可能存在發表偏倚，考慮與各個研究之間存在異質性有關。見圖4c。
2.7.4 敏感性分析
通過Stata15.1對ICU住院時間進行敏感性分析，如圖7，逐一進行刪除文獻，前后結果變化不大，需進一步進行meta回歸分析尋找異質性來源。
圖7
ICU住院時間敏感性分析
2.7.5 Meta回歸分析
為了進一步探索影響ICU住院時間的異質性來源，分別從疾病類型、平均年齡，樣本量等方面進行Meta回歸分析，結果如表3所示，疾病類型、平均年齡和樣本量對異質性影響無統計學意義（P>0.05）。
表3
影響ICU住院時間的異質性因素Meta回歸分析結果
2.8 ICU住院死亡率的Meta分析
2.8.1 異質性檢驗
對結局指標包含ICU住院死亡率的3篇文獻[12, 14, 23]進行組間異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.44>0.1且I2=0%<50%，提示異質性較小，故選擇固定效應進行meta分析。
2.8.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.70，95%CI 0.45～1.08，統計學顯著性檢驗Z=1.61，P=0.11>0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC對比NIV在ICU住院死亡率方面無統計學意義，詳細結果見圖8。
圖8
ICU住院死亡率森林圖
2.8.3 漏斗圖分析
以ICU住院死亡率的3個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中2個數據點分布于漏斗圖對稱軸右側上方，余1個數據點位于漏斗圖對稱軸左側中部，存在明顯的不對稱性，提示ICU住院死亡率研究指標可能存在發表偏倚，考慮納入結局指標為ICU住院死亡率的文獻數量較少有關。見圖4d。
2.9 24 h氧合指數的Meta分析
2.9.1 異質性檢驗
對結局指標包含24 h氧合指數的5篇文獻[7, 17, 19-21]進行組間異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.06<0.1且I2=56%>50%，提示存在較強異質性。對該組數據行敏感性的分析以找出權重較高的研究數據，逐個剔除該組文獻并觀察余下4個計數資料的I2和P值后，發現剔除李志偉等[20]的研究時異質性明顯降低，故排除該篇文獻后行異質性檢驗，結果顯示剩余4篇文獻不存在異質性（I2=32%<50%，且Q檢驗的P=0.22>0.1），最終繼續選擇固定效應模型計算其合并統計量進行meta分析。
2.9.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：MD=13.16，95%CI 8.77～17.55，統計學顯著性檢驗Z=5.87，P<0.00001，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在改善24 h氧合指數方面優于NIV，詳細結果見圖9。
圖9
24 h氧合指數森林圖
2.9.3 漏斗圖分析
剔除李志偉 2017后，以24 h氧合指數的剩余4個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中各數據點基本分布于漏斗圖中部，較為對稱，提示發表偏倚較小。見圖4e。
3 討論
本研究通過Meta分析方法對HFNC對比NIV在有創機械通氣序貫治療的療效性進行分析。所有研究均為RCT，但進行原始文獻偏倚風險評估后發現，部分文獻可能因隨機方法不具體、盲法方案缺失或交代不具體及其他不清楚的偏倚來源而受到不同程度的偏倚影響。Meta分析結果顯示，有創機械通氣序貫HFNC在改善再插管率、肺部感染率、ICU住院時間方面及24 h氧合指數方面均優于有創機械通氣序貫NIV，而ICU住院死亡率則無差異。該結果與顧彩虹等[11]的臨床研究結果一致，表現出針對機械通氣序貫治療患者應用 HFNC 的優越性。截止本次檢索時間，國內已發表的關于HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫療效的meta分析有4篇[26-29]，此4篇文獻最近的檢索時間截止為2019年，本研究檢索時間截止至2021年5月3日，補充了近期發表的RCT研究，擴大了樣本量，因此結果更加穩定可靠。
呼吸衰竭是各種基礎疾病導致嚴重呼吸功能障礙而出現一系列生理病理均紊亂的一種嚴重臨床綜合征，是ICU患者發病和死亡主要原因之一[30]。有創機械通氣是許多呼吸衰竭患者的救命措施，通常可改善急性低氧或高碳酸血癥呼吸衰竭合并呼吸性酸中毒時的肺氣體交換[31-32]。呼吸衰竭經有創機械通氣治療病情平穩者，脫機拔管后早期行其他輔助呼吸方式序貫治療對患者預后起到的重要作用，臨床已取得共識[33]。NIV是當前該類患者首選的序貫呼吸支持方式，但其胃腸脹氣、誤吸、上氣道阻塞、恐懼等并發癥多見[34]。HFNC是一種通過大口徑鼻插管輸送高流量混合加濕的空氣和氧氣的新型氧療方式，能夠為呼吸衰竭患者提供吸入氧濃度從0.21到接近1.0的加熱和加濕的醫療氣體，并可以通過舒適、松散的鼻叉輸送高達60 L/min的氧流量以緩解缺氧的情況[35]，可為ICU中出現急性呼吸衰竭的成年患者提供呼吸支持[36]。相較于其他呼吸支持方法，它具有良好的加濕效果、減少解剖死腔、呼氣末正壓及恒定的吸入氧濃度等眾多優點[37]。因此基于以上功能優勢，它有助于改善呼吸困難，從而改善氧合，降低患者的氣管插管率。由于HFNC主要是經鼻給氧，避免了胃腸脹氣、誤吸風險，所以對比NIV可以降低患者肺部感染率。在ICU住院時間方面存在較高異質性，進一步做敏感性分析和Meta回歸分析，均未尋找出影響因素，查閱之前發表的兩篇文獻[27, 38]，發現HFNC對比NIV在ICU住院時間方面同樣存在較高異質性，均未尋找出影響因素。因此推測重癥患者的ICU住院時間不僅與病情相關，還可能受家庭條件、當地報銷政策、醫生個體化治療差異等因素影響，加之納入的文獻質量偏低，因此HFNC是否能夠減少 ICU 住院時間仍需待進一步探討。
綜上所述，本次系統評價納入國內外文獻，為機械通氣脫機患者序貫HFNC提供了循證依據。本研究的局限性在于：（1）觀察對象不同基礎疾病的影響；（2）結局指標為肺部感染率、ICU住院死亡率和24 h氧合指數的文獻納入較少；（3）部分文獻隨機方法、分配隱藏、盲法等因素不清楚致文獻質量不高。因此，未來仍然需要進行多中心、大樣本、高質量的RCT來驗證HFNC在機械通氣序貫治療的臨床療效，進而為臨床提供可靠的循證依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
經鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC）是近年逐步發展并應用于臨床的新型無創氧合系統，在改善氣體轉運、增加呼氣末肺容積方面起到了重大的作用[1]，其積極的濕化和空氣加熱系統還可提高生理性的黏膜纖毛清除并改善呼吸道分泌物的流動性，使患者能夠耐受更高的氧流量、提高患者的呼吸舒適性[2]。目前，臨床常采用有創–無創序貫通氣的氧療方式來有效地避免經人工氣道所致的下呼吸道感染和呼吸機相關性肺炎。無創機械通氣（non-invasive mechanical ventilation，NIV）是有創呼吸機撤離后常用的通氣方式，可縮短患者的機械通氣時間，改善預后[3]。但NIV會引發咽干、胃腸脹氣及排痰障礙等并發癥，且部分患者不能耐受。相比與NIV，HFNC臨床舒適性較好，但在有創機械通氣序貫治療的效果仍缺乏多中心、大樣本臨床試驗的有力支持[4]。故本研究擬用系統評價的方法，檢索HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）并進行Meta分析，旨在進一步評價HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫的療效及其相關的循證學依據，以期為臨床醫師合理使用HFNC序貫有創機械通氣提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 文獻資料
1.1.1 文獻納入標準
（1）文獻研究類型為RCT，語種包含中文或英文；（2）納入對象：有創機械通氣后序貫HFNC和NIV的患者。年齡及性別均不限，試驗組采用HFNC序貫方案；對照組采用NIV序貫方案；（3）每組病例數≥10例；（4）結局指標至少包括其中之一：再插管率、肺部感染率、重癥加強治療病房（intensive care unit，ICU）住院時間、ICU住院死亡率、24 h氧合指數。
1.1.2 排除標準
（1）同一數據資料的重復研究；（2）數據資料不全或無法提取的文獻；（3）會議論文及文摘。
1.2 方法
結合主題詞和自由詞，中文檢索數據庫：中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫、維普期刊數據庫。中文檢索式為（“經鼻高流量濕化氧療” OR “經鼻高流量氧療” OR“高流量濕化氧療”）AND（“無創機械通氣”OR“無創通氣”）AND（“隨機對照”OR“隨機”）。英文檢索數據庫：Cochrane Library、Embase及PubMed。英文檢索式為(“High-flow oxygen therapy” OR “High-flow nasal cannula” OR “HFNC”) AND (“Non-Positive Pressure Ventilaton” OR “NPPV” OR “Non-Invasive Positive Pressure Ventilaton” OR “NIPPV” OR “Non-invasive ventilation” OR “NIV”) AND (“randomized controlled” OR “RCT”)。搜集有創機械通氣患者拔管后序貫HFNC對比序貫NIV的療效的RCT，檢索時間為各數據庫建庫至2021年5月3日。
1.3 文獻資料提取及評價方法
由2名獨立研究人員根據標題、摘要及發表年份等關鍵信息剔除重復、非RCT及研究內容不吻合的文獻，進一步閱讀全文剔除結局指標不合格或未能獲取完整數據等的文獻。在文獻篩選的過程中若出現分歧，則2人通過討論決定或由交由第3人決定是否納入。最終2名研究者交叉校對納入結果以確定可行Meta分析的研究。納入文獻的具體數據包括：（1）基本信息：第一作者、發表時間；（2）觀察對象的基線特征：樣本量、年齡、性別、原發病；（3）偏倚風險評估的要點：隨機方法、分配隱藏、盲法、撤出等。（4）結局指標：再插管率、肺部感染率、ICU住院時間、ICU住院死亡率、24 h氧合指數。
1.4 原始文獻質量評價
采用Jadad評分量表[5]對納入的文獻進行質量評價，依據表中隨機分配方法、分配方案隱藏、采用盲法、撤出與退出4個要點進行賦分，如果最終得分為1～3分之間則認為該文獻質量較低，如果最終得分為4～7分之間則認為該文獻質量較高。
1.5 原始文獻偏倚風險評價
對納入的原始文獻采用Cochrane協作網建議的系統評價手冊進行偏倚風險的獨立評價，5條及以上的屬于低度偏倚風險，3～4條的屬于中度偏倚風險，3條以下的屬于高度偏倚風險[6]。
1.6 統計學方法
采用RevMan5.4統計軟件進行meta分析，首先對所納入的研究進行Q檢驗和I2統計量檢驗以評估是否存在異質性，若P>0.1，且I2≤50%時，無異質性，選用固定效應模型進行meta分析，反之，則選用隨機效應模型，并進一步應用Stata15.1進行meta回歸分析，探索異質性來源。對本研究中的連續性變量使用平均差（mean difference，MD）為效應指標，二分類變量則使用相對危險度（relative risk，RR）表示。用森林圖展示meta分析結果，用漏斗圖展示發表偏倚情況，均以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
依據中文及英文的檢索關鍵詞應用計算機對各數據庫進行檢索，檢索日期截止至2021年5月3日，共計檢索出1250篇中英文文獻。對初檢文獻進行434篇重復文獻的剔除，通過瀏覽標題和摘要等對102篇類型非RCT及666篇研究內容不吻合、干預措施或對照措施不一致的文獻剔除，對剩余的48篇文獻進行全文閱讀，排除29篇結局指標不一致或未能獲取全文的文獻，最終納入19篇文獻。篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖（PRISMA聲明格式）
2.2 原始文獻研究質量評價結果
應用改良Jadad量表對最終納入的19篇文獻[7-25]進行文獻研究質量評價，得到評分為4分的原始文獻共計13篇[7, 9, 11-14, 17-18, 20, 22-25]，文獻質量較高；得到評分為3分的原始文獻共計6篇[8, 10, 15-16, 19, 21]，文獻質量較低。質量評價具體的結果見表1。
表1
納入文獻研究的質量評價結果
2.3 原始文獻研究偏倚風險評估
采用Cochrane的風險偏倚評估工具對納入文獻進行偏倚風險評測：19篇文獻中有1篇文獻[25]中提及隨機化分配隱藏的恰當方法、1篇文獻[22]中提及到單盲，上述兩篇判定為低風險（low risk），質量較高，其余17篇文獻均未提及隨機化分配隱藏及盲法，屬于中度偏倚風險，具體結果見圖2。
圖2
納入文獻偏倚風險評估圖
a. 文獻方法學質量評估示意圖。綠色“＋”表示low risk；紅色“-”表示高風險（high risk）；黃色“？”表示風險不明（unclear risk）。b. 方法學質量評估各項占比圖。
2.4 納入文獻的基本特征
進行meta分析的19篇文獻[7-25]，發表年限為2016—2020年，總病例數為2404例。納入文獻的一般特征見表2。
表2
納入文獻研究的基本特征
2.5 再插管率的Meta分析
2.5.1 異質性檢驗
首先對結局指標有再插管率的12篇文獻[8-11, 14, 16-19, 22, 24, 25]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.26>0.1且I2=19%<50%，提示異質性較低，故選擇固定效應進行meta分析。
2.5.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.65，95%CI 0.50～0.86，統計學顯著性檢驗Z=3.10，P=0.002<0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在再插管率方面低于NIV，詳細結果見圖3。
圖3
再插管率森林圖
2.5.3 漏斗圖分析
以再插管率的12個研究指標繪制漏斗圖，可看出再插管率大部分的數據點勻稱散在于漏斗圖對稱軸的兩側，且大多位于漏斗圖的中上部，僅1個數據點散落在外，提示發表偏倚較小。見圖4a。
圖4
Meta分析中各指標的漏斗圖
a. 再插管率漏斗圖；b. 肺部感染率漏斗圖；c. ICU住院時間漏斗圖；d. ICU住院死亡率漏斗圖；e. 24 h氧合指數漏斗圖。
2.6 肺部感染率的Meta分析
2.6.1 異質性檢驗
對結局指標包含肺部感染率的2篇文獻[11, 19]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.26>0.1且I2=20%<50%，提示異質性較小，故選擇固定效應進行meta分析。
2.6.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.40，95%CI 0.21～0.79，統計學顯著性檢驗Z=2.67，P=0.008<0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在并發肺部感染方面低于NIV，詳細結果見圖5。
圖5
肺部感染率森林圖
2.6.3 漏斗圖分析
以肺部感染率的2個研究指標繪制漏斗圖，可看出肺部感染率的2個數據點勻稱分布在漏斗圖對稱軸的兩側，且均在漏斗圖下部，提示發表偏倚較小。見圖4b。
2.7 ICU住院時間的Meta分析
2.7.1 異質性檢驗
對結局指標包括ICU住院時間的13篇文獻[7-19]進行組間研究的異質性檢驗，得到Q檢驗的P<0.00001且I2=97%>50%，提示存在較高異質性，故先選擇隨機效應模型進行meta分析，隨后再進行敏感性分析，meta回歸來探索異質性來源。
2.7.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：MD=–5.77，95%CI –7.64～–3.90，統計學顯著性檢驗得到Z=6.05，P<0.00001，提示對有創機械通氣序貫的患者，HFNC在ICU住院時間方面優于NIV，詳細結果見圖6。
圖6
ICU住院時間森林圖
2.7.3 漏斗圖分析
以ICU住院時間的13個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中大部分數據點分布于漏斗圖上方，余2個數據點數分別位于漏斗圖對稱軸左側中部和下部，存在明顯的不對稱性，提示ICU住院時間的研究指標可能存在發表偏倚，考慮與各個研究之間存在異質性有關。見圖4c。
2.7.4 敏感性分析
通過Stata15.1對ICU住院時間進行敏感性分析，如圖7，逐一進行刪除文獻，前后結果變化不大，需進一步進行meta回歸分析尋找異質性來源。
圖7
ICU住院時間敏感性分析
2.7.5 Meta回歸分析
為了進一步探索影響ICU住院時間的異質性來源，分別從疾病類型、平均年齡，樣本量等方面進行Meta回歸分析，結果如表3所示，疾病類型、平均年齡和樣本量對異質性影響無統計學意義（P>0.05）。
表3
影響ICU住院時間的異質性因素Meta回歸分析結果
2.8 ICU住院死亡率的Meta分析
2.8.1 異質性檢驗
對結局指標包含ICU住院死亡率的3篇文獻[12, 14, 23]進行組間異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.44>0.1且I2=0%<50%，提示異質性較小，故選擇固定效應進行meta分析。
2.8.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：RR=0.70，95%CI 0.45～1.08，統計學顯著性檢驗Z=1.61，P=0.11>0.05，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC對比NIV在ICU住院死亡率方面無統計學意義，詳細結果見圖8。
圖8
ICU住院死亡率森林圖
2.8.3 漏斗圖分析
以ICU住院死亡率的3個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中2個數據點分布于漏斗圖對稱軸右側上方，余1個數據點位于漏斗圖對稱軸左側中部，存在明顯的不對稱性，提示ICU住院死亡率研究指標可能存在發表偏倚，考慮納入結局指標為ICU住院死亡率的文獻數量較少有關。見圖4d。
2.9 24 h氧合指數的Meta分析
2.9.1 異質性檢驗
對結局指標包含24 h氧合指數的5篇文獻[7, 17, 19-21]進行組間異質性檢驗，得到Q檢驗的P=0.06<0.1且I2=56%>50%，提示存在較強異質性。對該組數據行敏感性的分析以找出權重較高的研究數據，逐個剔除該組文獻并觀察余下4個計數資料的I2和P值后，發現剔除李志偉等[20]的研究時異質性明顯降低，故排除該篇文獻后行異質性檢驗，結果顯示剩余4篇文獻不存在異質性（I2=32%<50%，且Q檢驗的P=0.22>0.1），最終繼續選擇固定效應模型計算其合并統計量進行meta分析。
2.9.2 Meta分析效應值合并的結果
結果顯示：MD=13.16，95%CI 8.77～17.55，統計學顯著性檢驗Z=5.87，P<0.00001，提示對于有創機械通氣序貫的患者，HFNC在改善24 h氧合指數方面優于NIV，詳細結果見圖9。
圖9
24 h氧合指數森林圖
2.9.3 漏斗圖分析
剔除李志偉 2017后，以24 h氧合指數的剩余4個研究指標繪制漏斗圖，可看出本研究漏斗圖中各數據點基本分布于漏斗圖中部，較為對稱，提示發表偏倚較小。見圖4e。
3 討論
本研究通過Meta分析方法對HFNC對比NIV在有創機械通氣序貫治療的療效性進行分析。所有研究均為RCT，但進行原始文獻偏倚風險評估后發現，部分文獻可能因隨機方法不具體、盲法方案缺失或交代不具體及其他不清楚的偏倚來源而受到不同程度的偏倚影響。Meta分析結果顯示，有創機械通氣序貫HFNC在改善再插管率、肺部感染率、ICU住院時間方面及24 h氧合指數方面均優于有創機械通氣序貫NIV，而ICU住院死亡率則無差異。該結果與顧彩虹等[11]的臨床研究結果一致，表現出針對機械通氣序貫治療患者應用 HFNC 的優越性。截止本次檢索時間，國內已發表的關于HFNC對比NIV對有創機械通氣序貫療效的meta分析有4篇[26-29]，此4篇文獻最近的檢索時間截止為2019年，本研究檢索時間截止至2021年5月3日，補充了近期發表的RCT研究，擴大了樣本量，因此結果更加穩定可靠。
呼吸衰竭是各種基礎疾病導致嚴重呼吸功能障礙而出現一系列生理病理均紊亂的一種嚴重臨床綜合征，是ICU患者發病和死亡主要原因之一[30]。有創機械通氣是許多呼吸衰竭患者的救命措施，通常可改善急性低氧或高碳酸血癥呼吸衰竭合并呼吸性酸中毒時的肺氣體交換[31-32]。呼吸衰竭經有創機械通氣治療病情平穩者，脫機拔管后早期行其他輔助呼吸方式序貫治療對患者預后起到的重要作用，臨床已取得共識[33]。NIV是當前該類患者首選的序貫呼吸支持方式，但其胃腸脹氣、誤吸、上氣道阻塞、恐懼等并發癥多見[34]。HFNC是一種通過大口徑鼻插管輸送高流量混合加濕的空氣和氧氣的新型氧療方式，能夠為呼吸衰竭患者提供吸入氧濃度從0.21到接近1.0的加熱和加濕的醫療氣體，并可以通過舒適、松散的鼻叉輸送高達60 L/min的氧流量以緩解缺氧的情況[35]，可為ICU中出現急性呼吸衰竭的成年患者提供呼吸支持[36]。相較于其他呼吸支持方法，它具有良好的加濕效果、減少解剖死腔、呼氣末正壓及恒定的吸入氧濃度等眾多優點[37]。因此基于以上功能優勢，它有助于改善呼吸困難，從而改善氧合，降低患者的氣管插管率。由于HFNC主要是經鼻給氧，避免了胃腸脹氣、誤吸風險，所以對比NIV可以降低患者肺部感染率。在ICU住院時間方面存在較高異質性，進一步做敏感性分析和Meta回歸分析，均未尋找出影響因素，查閱之前發表的兩篇文獻[27, 38]，發現HFNC對比NIV在ICU住院時間方面同樣存在較高異質性，均未尋找出影響因素。因此推測重癥患者的ICU住院時間不僅與病情相關，還可能受家庭條件、當地報銷政策、醫生個體化治療差異等因素影響，加之納入的文獻質量偏低，因此HFNC是否能夠減少 ICU 住院時間仍需待進一步探討。
綜上所述，本次系統評價納入國內外文獻，為機械通氣脫機患者序貫HFNC提供了循證依據。本研究的局限性在于：（1）觀察對象不同基礎疾病的影響；（2）結局指標為肺部感染率、ICU住院死亡率和24 h氧合指數的文獻納入較少；（3）部分文獻隨機方法、分配隱藏、盲法等因素不清楚致文獻質量不高。因此，未來仍然需要進行多中心、大樣本、高質量的RCT來驗證HFNC在機械通氣序貫治療的臨床療效，進而為臨床提供可靠的循證依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
