引用本文： 趙琪, 鄒如意, 田亞瓊, 演欣, 高玉娟, 劉寅, 曹敏, 代靜泓, 蔡后榮. 糖皮質激素和他克莫司治療抗合成酶綜合征相關間質性肺疾病的療效及安全性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(3): 176-181. doi: 10.7507/1671-6205.202210010 復制
特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組病因未明，以橫紋肌彌漫性的非化膿性炎癥為特征的全身自身免疫性疾病[1]，多肌炎/皮肌炎（polymyositis，PM；dermatomyositis，DM，PM/DM）是IIM常見的臨床亞型，而以抗氨酰tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）抗體為特征的抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是PM/DM常見的臨床類型之一。ARS抗體為肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibodies，MSA）的一種，包括抗組氨酰（antihistidyl-tRNA synthetase，JO-1）抗體、抗蘇氨酰（antithreonyl-tRNA synthetase，PL-7）抗體、抗丙氨酰（antialanyl-tRNA synthetase，PL-12）抗體、抗甘氨酰（antiglycyl-tRNA synthetase，EJ）抗體、抗異白氨酰（antiisoleucyl-tRNA synthetase，OJ）抗體、抗天冬氨酰（antiasparagyl-tRNA synthetase，KS）抗體、抗酪氨酰（antityrosyl-tRNA synthetase，Ha）抗體、抗苯丙氨酰（antiphenylalanyl-tRNA synthetase，Zo）抗體等，最常見為抗JO-1抗體，占到20%[2]。ASS臨床上表現為肌炎、關節炎、間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），技工手、雷諾現象、發熱等癥狀。其中ASS相關的ILD（ASS-ILD）是最常見的肌肉外受累的器官，70%以上的ASS患者發生ILD，是影響ASS患者的重要預后因素[3]。
目前ASS-ILD治療建議是從對IIM患者的研究中外推而來，缺乏高質量的臨床試驗數據，尚無最佳的治療方案[4]。糖皮質激素（glucocorticoids，GC）是ASS-ILD的經驗性首選治療藥物，通常需要與免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素和他克莫司等聯合。GC加鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI），如他克莫司（tacrolimus，TAC）或環孢素，是對GC抵抗ASS-ILD的經驗性治療方案[5-6]。但目前國內評估GC聯合他克莫司與單用GC治療ASS-ILD的療效研究較少，因此我們對南京鼓樓醫院的ASS-ILD患者給予TAC+GC治療與單用GC治療的患者臨床資料進行回顧性分析，評估其療效及相關不良反應。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入2014年—2018年在南京鼓樓醫院呼吸科住院、接受GC單藥治療及GC聯合TAC治療的39例ASS-ILD患者的臨床資料。所有患者入院后進行血清自身抗體檢測及對部分患者保留的血清，使用免疫印跡法進行肌炎抗體譜檢測，其中抗ARS抗體包括抗JO-1、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗EJ和抗OJ抗體（采用德國歐蒙公司提供試劑盒）。ASS患者診斷依據Connors標準[7]：血清學存在陽性的ARS抗體，以及至少一項以下臨床表現：關節炎，ILD，雷諾現象，肌炎，技工手，排除其他原因的發熱等。并經風濕免疫科專科醫生會診，符合相關疾病的診斷及分類標準。ILD診斷依據患者的高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）、肺功能、臨床表現、體征等。排除標準包括：（1）隨訪2年以下病例；（2）包涵體肌炎、惡性腫瘤相關或重疊病例；（3）在確診前12周內接受過系統的除GC及TAC以外的免疫抑制劑治療病例；（4）臨床上不能排除藥物性肺炎、職業性肺疾病、過敏性肺炎、放射性肺炎等病例，有嚴重藥物超敏反應史病例等。按ILD起病方式分為急性和慢性二類，其中，急性為發病時間在1～3個月內，慢性為發病時間在3個月以上[8-9]。
本研究得到南京鼓樓醫院倫理委員會批準（批號：2020-050-01），由于為回顧性研究，符合免除對患者書面知情同意的要求。
1.2 方法
收集住院及門診隨訪患者的資料，包括年齡，性別，起病時間，臨床表現及體征，HRCT，肺功能，血液標本及實驗室檢查結果：紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），肌酸激酶（creatine kinase，CK），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），C反應蛋白（C-reactive protein，CRP），動脈血氣分析等。所有接受GC治療患者，初始口服劑量［0.5～1.0 mg/（kg·d）］，每4周減少10%～20%劑量，直至達到ASS-ILD能穩定在0.1～0.2 mg/kg-1·d-1）的劑量；TAC 的初始口服劑量為0.06～0.1 mg/（kg·d），依據血藥濃度調整劑量，維持空腹血藥谷濃度在5～10 ng/mL。
本項回顧性研究評價療效的主要終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS為從開始治療之日起到ASS-ILD患者死亡，或第一次疾病復發或進展，最后一次就診的為止的時間。次要終點是總生存期（overall survival，OS）和治療安全性。OS為從開始治療之日起到死亡或最近一次就診為止的時間。所有患者持續隨訪超過2年或直至死亡，截止時間2020年12月31日。
疾病進展（progressive disease，PD）定義為ASS-ILD的惡化/復發。復發的定義是當患者通過初始治療達到改善標準，隨訪過程中病情出現惡化。ASS-ILD的改善、惡化和穩定的定義參考特發性纖維化的美國胸科協會共識部分修改，ASS-ILD的改善包括以下兩項或兩項以上標準：（1）呼吸困難，咳嗽等癥狀，和ASS相關的肺外癥狀（包括肌肉無力/肌痛和皮疹等）的改善；（2）與ILD相關的胸部HRCT肺部病變的減少；和（或）（3）用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的增加≥10%，肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）的增加≥15%。ASS-ILD的惡化包括以下兩項或兩項以上標準：（1）呼吸困難等癥狀惡化；（2）與ILD相關的胸部HRCT與實質異常增加；（3）FVC的下降≥10%，DLCO的下降≥15%；和（或）（4）與ASS相關的肺外表現的惡化。當患者不符合ASS-ILD改善或惡化標準時，定為ASS-ILD穩定狀態[10-11]。如果有分歧，與風濕病專科醫師之間的多學科會診討論最終確定。
1.3 統計學方法
采用SAS統計軟件。正態分布的計數資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間差異比較采用t檢驗，單因素方差分析以及Fisher精確檢驗。偏態分布的數據使用中位數（四分位數）表示。分類變量應用百分數表示。為了減少偏差和潛在混雜因素對治療效果評價影響，根據各組患者變量數據計算傾向值，使用年齡、性別、FVC、CK、起病時間等參數，用Logistic回歸模型計算傾向性評分，進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），采用評分相近的患者進行1∶1匹配。使用Kaplan-Meier方法評估總體生存率和PFS，并使用對log-rank檢驗評估組間差異。COX風險分析用于確定與PFS相關的變量；所有在單變量分析中被確定為顯著的變量都包括在多變量分析中。所有分析中，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床基線特征
39例ASS-ILD患者中，TAC+GC聯合治療21例（TAC+GC組），GC單藥治療18例（GC組）。TAC+GC組：男8例，女13例，年齡24～76歲，平均年齡（50.5±11.4）歲，病程0.4～12個月，平均值（3.0±2.9）個月；GC組：男4例，女14例，年齡43～72歲，平均年齡（60.7±10.5）歲，病程0.9～12個月，平均值（5.1±4.1）個月。ASS-ILD診斷時，TAC+GC組與GC組，兩組患者的肌炎類型、ARS抗體類型、ILD急慢性起病、臨床表現及體征、HRCT、肺功能、實驗室資料和吸煙史等基線特征見表1。接受GC治療患者的中位劑量為0.75 mg/（kg·d），沒有患者因為出現治療相關不良反應導致治療終止等情況。
表1
ASS-ILD患者匹配前后的基線特征［（
）/例（%）］
匹配前兩組患者的年齡、急慢性ILD起病、CK水平等，在基線水平上比較，差異有統計學意義。傾向性評分匹配后兩組均11例患者，其中，TAC+GC組男3例，女8例，年齡37～76歲，平均年齡（53.5±11.5）歲，病程0.7～12個月，平均值（3.5±3.4）個月；GC組男2例，女9例，年齡43～71歲，平均年齡（56.5±10.8）歲，病程1～12個月，平均值（6.0±4.2）個月。匹配后兩組患者的基線特征比較差異無統計學意義。
2.2 ASS-ILD患者TAC+GC與GC治療PFS比較
納入研究39例ASS-ILD患者1年和2年無進展生存率分別為74.3%和48.7%。TAC+GC組與GC組在不同時間點的無進展生存率分別為：6個月100.0%比72.2%；12個月90.5%（19/21）比44.4%（8/18）；18個月76.2%比33.3%；24個月61.9%（13/21）比33.3%（6/18）［P=0.0163，風險比率（hazard ratio，HR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）0.347（0.135～0.845）］。TAC+GC組和GC組中位PFS分別為18.7個月和10.9個月（P<0.05）。傾向性評分匹配后分析示TAC+GC組與GC組不同時間點的無進展生存率分別為：6個月100.0%比72.7%；12個月90.9%比36.4%；18個月，72.7%比18.2%；24個月54.5%比18.2%［P=0.0157，HR及其95%CI為0.275（0.083～0.813）］。結果見圖1。
圖1
2年內無進展生存的Kaplan-Meier曲線
a. 匹配前TAC+GC組的2年無進展生存率明顯高于GC組，
2.3 PFS相關因素回歸分析
ASS-ILD患者2年內PFS的影響因素，COX分析結果提示：在單因素分析中不同治療方案［（TAC+GC）比GC］與PFS相關（HR 0.347，P=0.0215），差異有統計學意義。多因素分析顯示，兩種治療方案對比［（TAC+GC）比GC，HR 0.114，P=0.0204］以及CK（HR 1.002，P=0.0019）是PFS的獨立預測因素。盡管從發病到治療時間，每增長一天傾向于與較差的PFS有關，但差異無統計學意義（HR 1.013，P=0.0626）。傾向性評分匹配后，對兩組的2年內PFS進行COX回歸模型的單因素和多因素分析發現，在單因素分析中，治療方案［（TAC+GC）比GC］與PFS相關，差異有統計學意義［HR及其95%CI 0.275（0.090～0.837），P=0.0231］；多因素分析顯示，治療方案［（TAC+GC）比GC，HR及其95%CI 0.207（0.055～0.778），P=0.0197］，是PFS獨立的預測因素（表2）。
表2
2年內PFS的單因素和多因素COX回歸模型分析
2.4 有效性和安全性評估
納入研究ASS-ILD患者至截止時間，5年生存率為89.1%；TAC+GC組與GC組患者5年生存率分別為93.3%和83.3%，差異無統計學意義。在隨訪期內，共死亡4例（10.3%）；TAC+GC組因感染死亡1例（4.8%）；GC組3例（16.7%），其中2例因疾病復發或進展死亡；其他1例為合并肺部感染死亡，兩組間死亡率差異無統計學意義。
ASS-ILD患者在2年觀察期內，TAC+GC組1年內復發率為9.5%，GC組復發率為44.4%，GC組復發率顯著高于TAC+GC組（P=0.025）。治療至2年時，GC組復發率為66.7%，高于TAC+GC組的38.1%，但差異無統計學意義（P=0.111）。
在所有研究的患者中，TAC+GC組有1例患者出現左上肢丹毒、敗血癥，給予抗感染治療后好轉，該病例在此4個月后確診合并結核性腦膜炎，給予四聯抗結核治療后好轉。GC組有2例患者合并肺栓塞，給予抗凝治療后好轉。所有藥物相關不良反應在兩組之間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）（表3）。
表3
TAC+GC與GC治療ASS-ILD患者的安全性比較［例（%）］
3 討論
本研究對象分別是使用GC單藥與TAC+GC作為的初始治療方案ASS-ILD患者，結果證實，TAC+GC組的2年無進展生存率優于GC單藥組，COX回歸模型的單因素和多因素分析提示CK水平以及初始治療的方案選擇是2年PFS的獨立預測因素。對兩組患者的年齡、急慢性ILD起病、CK等在基線水平上偏倚進行PSM分析，提示TAC+GC組2年無進展生存率54.5%，高于GC單藥組的18.2%；單因素和多因素分析提示初始治療的方案選擇是2年PFS的獨立預測因素。此外，TAC+GC作為的初始治療方案可改善ASS-ILD患者2年PFS，優于GC單藥治療方案，但不良事件發生率無顯著性增加。
盡管缺乏對PM/DM-ILD的隨機對照試驗，但GC加或不加免疫抑制劑是主要的治療方法。免疫抑制劑的選擇通常取決于治療醫生的個人偏好或經驗。目前關于免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨喋呤、霉酚酸酯、環孢素、TAC等）對PM/DM-ILD療效的證據很大程度上是基于回顧性病例系列、專家意見或非對照研究[3-11]。在對其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨喋呤等抵抗時選擇使用TAC。以往多數的研究對象包含有多種除ARS抗體外的其他肌炎特異性自身抗體[12-13]。有研究顯示TAC用于對其他免疫抑制劑抵抗的ASS-ILD患者有較好療效[14]。我們的研究對象均為ASS-ILD患者，在初始治療時分別接受了TAC+GC聯合治療或GC單藥治療。
本研究為回顧性研究，患者當時治療方案決策醫生依據患者病情判斷。兩組患者在發病年齡，急慢性起病方式、病情等存在差異，通過PSM分析仍然顯示TAC+GC組ASS-ILD患者的2年無進展生存率明顯高于GC組。在一項日本的多中心、單臂前瞻性TAC+GC聯合治療臨床試驗中，25例PM/DM-ILD患者12個月生存率為88.0%；12個月無進展生存率為76.4%[15]。在另外一項前瞻性隨機臨床試驗中，亞組分析顯示TAC+GC與環孢素+GC治療ASS-ILD患者52周時的無進展生存率為93%[4]。我們的研究顯示，TAC+GC組ASS-ILD患者1年的無進展生存率為90.5%，與文獻報道類似[11]。提示TAC+GC聯合治療可能比GC單藥治療有助于更長期控制ASS-ILD穩定。
ASS-ILD患者免疫抑制治療后合并的感染尤其是嚴重感染，是影響患者的一個預后因素，呼吸系統感染并發癥可能會進一步加速ASS-ILD患者的呼吸衰竭進程，增加死亡率。Kurita等[16]研究中，TAC組患者合并有巨細胞病毒及帶狀皰疹病毒感染；Takada等[15]認為帶狀皰疹、巨細胞病毒肺炎以及肺孢子菌肺炎與TAC有關。我們的研究中，有1例TAC+GC組患者出現左上肢丹毒、敗血癥和結核性腦膜炎，其余患者在隨訪中未出現上述感染病原體。且兩組患者的感染發病率未見明顯區別，其他不良反應方面包括肥胖、骨質疏松、肝腎功能損害、血糖升高、貧血等兩組也未見明顯差異。
文獻報道，與其他MSA的PM/DM-ILD相比，ASS-ILD患者表現出更好的預后，但復發更頻繁，36.3%～56%的患者可出現復發[17]。本研究中ASS-ILD患者在治療隨訪過程中，2年內總體復發率為46.2%（18/39），GC組高于TAC+GC組。有研究報道ASS-ILD患者在第二次誘導治療后再次復發，雖然大多數接受了積極誘導治療和持續的鈣調神經磷酸酶抑制劑，但當GC減少時，仍會反復發作，出現進展性肺纖維化，復發是ASS-ILD患者治療難點之一[18]，需要創新的治療策略。
本研究存在一定的局限性，僅為單中心的回顧性分析，收集病例時間跨度較大，由于IIM本身為少見病，而ASS-ILD患者只是其中亞型之一。與既往發表相應藥物治療效果評價研究類似，存在樣本量偏小不足。但回顧性研究及結果可為ASS-ILD患者的臨床治療選擇提供一定的參考依據。近年來有學者認為，不同抗ARS抗體有特定類型，臨床特征，治療反應和預后可能會有所不同[19]。雖然我們分析了每種類型的抗ARS抗體與PFS的關聯，沒有觀察到統計學顯著性，因此沒有展示相關數據，但考慮這種差異可能與樣本量小有一定關系。此外，對ASS-ILD不同影像如OP、NSIP，以及不同ARS抗體不同影像如OP、NSIP對GC與TAC+GC治療效果評價，需要更大樣本前瞻性臨床研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組病因未明，以橫紋肌彌漫性的非化膿性炎癥為特征的全身自身免疫性疾病[1]，多肌炎/皮肌炎（polymyositis，PM；dermatomyositis，DM，PM/DM）是IIM常見的臨床亞型，而以抗氨酰tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）抗體為特征的抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是PM/DM常見的臨床類型之一。ARS抗體為肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibodies，MSA）的一種，包括抗組氨酰（antihistidyl-tRNA synthetase，JO-1）抗體、抗蘇氨酰（antithreonyl-tRNA synthetase，PL-7）抗體、抗丙氨酰（antialanyl-tRNA synthetase，PL-12）抗體、抗甘氨酰（antiglycyl-tRNA synthetase，EJ）抗體、抗異白氨酰（antiisoleucyl-tRNA synthetase，OJ）抗體、抗天冬氨酰（antiasparagyl-tRNA synthetase，KS）抗體、抗酪氨酰（antityrosyl-tRNA synthetase，Ha）抗體、抗苯丙氨酰（antiphenylalanyl-tRNA synthetase，Zo）抗體等，最常見為抗JO-1抗體，占到20%[2]。ASS臨床上表現為肌炎、關節炎、間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），技工手、雷諾現象、發熱等癥狀。其中ASS相關的ILD（ASS-ILD）是最常見的肌肉外受累的器官，70%以上的ASS患者發生ILD，是影響ASS患者的重要預后因素[3]。
目前ASS-ILD治療建議是從對IIM患者的研究中外推而來，缺乏高質量的臨床試驗數據，尚無最佳的治療方案[4]。糖皮質激素（glucocorticoids，GC）是ASS-ILD的經驗性首選治療藥物，通常需要與免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素和他克莫司等聯合。GC加鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI），如他克莫司（tacrolimus，TAC）或環孢素，是對GC抵抗ASS-ILD的經驗性治療方案[5-6]。但目前國內評估GC聯合他克莫司與單用GC治療ASS-ILD的療效研究較少，因此我們對南京鼓樓醫院的ASS-ILD患者給予TAC+GC治療與單用GC治療的患者臨床資料進行回顧性分析，評估其療效及相關不良反應。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入2014年—2018年在南京鼓樓醫院呼吸科住院、接受GC單藥治療及GC聯合TAC治療的39例ASS-ILD患者的臨床資料。所有患者入院后進行血清自身抗體檢測及對部分患者保留的血清，使用免疫印跡法進行肌炎抗體譜檢測，其中抗ARS抗體包括抗JO-1、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗EJ和抗OJ抗體（采用德國歐蒙公司提供試劑盒）。ASS患者診斷依據Connors標準[7]：血清學存在陽性的ARS抗體，以及至少一項以下臨床表現：關節炎，ILD，雷諾現象，肌炎，技工手，排除其他原因的發熱等。并經風濕免疫科專科醫生會診，符合相關疾病的診斷及分類標準。ILD診斷依據患者的高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）、肺功能、臨床表現、體征等。排除標準包括：（1）隨訪2年以下病例；（2）包涵體肌炎、惡性腫瘤相關或重疊病例；（3）在確診前12周內接受過系統的除GC及TAC以外的免疫抑制劑治療病例；（4）臨床上不能排除藥物性肺炎、職業性肺疾病、過敏性肺炎、放射性肺炎等病例，有嚴重藥物超敏反應史病例等。按ILD起病方式分為急性和慢性二類，其中，急性為發病時間在1～3個月內，慢性為發病時間在3個月以上[8-9]。
本研究得到南京鼓樓醫院倫理委員會批準（批號：2020-050-01），由于為回顧性研究，符合免除對患者書面知情同意的要求。
1.2 方法
收集住院及門診隨訪患者的資料，包括年齡，性別，起病時間，臨床表現及體征，HRCT，肺功能，血液標本及實驗室檢查結果：紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），肌酸激酶（creatine kinase，CK），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），C反應蛋白（C-reactive protein，CRP），動脈血氣分析等。所有接受GC治療患者，初始口服劑量［0.5～1.0 mg/（kg·d）］，每4周減少10%～20%劑量，直至達到ASS-ILD能穩定在0.1～0.2 mg/kg-1·d-1）的劑量；TAC 的初始口服劑量為0.06～0.1 mg/（kg·d），依據血藥濃度調整劑量，維持空腹血藥谷濃度在5～10 ng/mL。
本項回顧性研究評價療效的主要終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS為從開始治療之日起到ASS-ILD患者死亡，或第一次疾病復發或進展，最后一次就診的為止的時間。次要終點是總生存期（overall survival，OS）和治療安全性。OS為從開始治療之日起到死亡或最近一次就診為止的時間。所有患者持續隨訪超過2年或直至死亡，截止時間2020年12月31日。
疾病進展（progressive disease，PD）定義為ASS-ILD的惡化/復發。復發的定義是當患者通過初始治療達到改善標準，隨訪過程中病情出現惡化。ASS-ILD的改善、惡化和穩定的定義參考特發性纖維化的美國胸科協會共識部分修改，ASS-ILD的改善包括以下兩項或兩項以上標準：（1）呼吸困難，咳嗽等癥狀，和ASS相關的肺外癥狀（包括肌肉無力/肌痛和皮疹等）的改善；（2）與ILD相關的胸部HRCT肺部病變的減少；和（或）（3）用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的增加≥10%，肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）的增加≥15%。ASS-ILD的惡化包括以下兩項或兩項以上標準：（1）呼吸困難等癥狀惡化；（2）與ILD相關的胸部HRCT與實質異常增加；（3）FVC的下降≥10%，DLCO的下降≥15%；和（或）（4）與ASS相關的肺外表現的惡化。當患者不符合ASS-ILD改善或惡化標準時，定為ASS-ILD穩定狀態[10-11]。如果有分歧，與風濕病專科醫師之間的多學科會診討論最終確定。
1.3 統計學方法
采用SAS統計軟件。正態分布的計數資料采用均數±標準差（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗，單因素方差分析以及Fisher精確檢驗。偏態分布的數據使用中位數（四分位數）表示。分類變量應用百分數表示。為了減少偏差和潛在混雜因素對治療效果評價影響，根據各組患者變量數據計算傾向值，使用年齡、性別、FVC、CK、起病時間等參數，用Logistic回歸模型計算傾向性評分，進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），采用評分相近的患者進行1∶1匹配。使用Kaplan-Meier方法評估總體生存率和PFS，并使用對log-rank檢驗評估組間差異。COX風險分析用于確定與PFS相關的變量；所有在單變量分析中被確定為顯著的變量都包括在多變量分析中。所有分析中，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床基線特征
39例ASS-ILD患者中，TAC+GC聯合治療21例（TAC+GC組），GC單藥治療18例（GC組）。TAC+GC組：男8例，女13例，年齡24～76歲，平均年齡（50.5±11.4）歲，病程0.4～12個月，平均值（3.0±2.9）個月；GC組：男4例，女14例，年齡43～72歲，平均年齡（60.7±10.5）歲，病程0.9～12個月，平均值（5.1±4.1）個月。ASS-ILD診斷時，TAC+GC組與GC組，兩組患者的肌炎類型、ARS抗體類型、ILD急慢性起病、臨床表現及體征、HRCT、肺功能、實驗室資料和吸煙史等基線特征見表1。接受GC治療患者的中位劑量為0.75 mg/（kg·d），沒有患者因為出現治療相關不良反應導致治療終止等情況。
表1
ASS-ILD患者匹配前后的基線特征［（）/例（%）］
匹配前兩組患者的年齡、急慢性ILD起病、CK水平等，在基線水平上比較，差異有統計學意義。傾向性評分匹配后兩組均11例患者，其中，TAC+GC組男3例，女8例，年齡37～76歲，平均年齡（53.5±11.5）歲，病程0.7～12個月，平均值（3.5±3.4）個月；GC組男2例，女9例，年齡43～71歲，平均年齡（56.5±10.8）歲，病程1～12個月，平均值（6.0±4.2）個月。匹配后兩組患者的基線特征比較差異無統計學意義。
2.2 ASS-ILD患者TAC+GC與GC治療PFS比較
納入研究39例ASS-ILD患者1年和2年無進展生存率分別為74.3%和48.7%。TAC+GC組與GC組在不同時間點的無進展生存率分別為：6個月100.0%比72.2%；12個月90.5%（19/21）比44.4%（8/18）；18個月76.2%比33.3%；24個月61.9%（13/21）比33.3%（6/18）［P=0.0163，風險比率（hazard ratio，HR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）0.347（0.135～0.845）］。TAC+GC組和GC組中位PFS分別為18.7個月和10.9個月（P<0.05）。傾向性評分匹配后分析示TAC+GC組與GC組不同時間點的無進展生存率分別為：6個月100.0%比72.7%；12個月90.9%比36.4%；18個月，72.7%比18.2%；24個月54.5%比18.2%［P=0.0157，HR及其95%CI為0.275（0.083～0.813）］。結果見圖1。
圖1
2年內無進展生存的Kaplan-Meier曲線
a. 匹配前TAC+GC組的2年無進展生存率明顯高于GC組，
2.3 PFS相關因素回歸分析
ASS-ILD患者2年內PFS的影響因素，COX分析結果提示：在單因素分析中不同治療方案［（TAC+GC）比GC］與PFS相關（HR 0.347，P=0.0215），差異有統計學意義。多因素分析顯示，兩種治療方案對比［（TAC+GC）比GC，HR 0.114，P=0.0204］以及CK（HR 1.002，P=0.0019）是PFS的獨立預測因素。盡管從發病到治療時間，每增長一天傾向于與較差的PFS有關，但差異無統計學意義（HR 1.013，P=0.0626）。傾向性評分匹配后，對兩組的2年內PFS進行COX回歸模型的單因素和多因素分析發現，在單因素分析中，治療方案［（TAC+GC）比GC］與PFS相關，差異有統計學意義［HR及其95%CI 0.275（0.090～0.837），P=0.0231］；多因素分析顯示，治療方案［（TAC+GC）比GC，HR及其95%CI 0.207（0.055～0.778），P=0.0197］，是PFS獨立的預測因素（表2）。
表2
2年內PFS的單因素和多因素COX回歸模型分析
2.4 有效性和安全性評估
納入研究ASS-ILD患者至截止時間，5年生存率為89.1%；TAC+GC組與GC組患者5年生存率分別為93.3%和83.3%，差異無統計學意義。在隨訪期內，共死亡4例（10.3%）；TAC+GC組因感染死亡1例（4.8%）；GC組3例（16.7%），其中2例因疾病復發或進展死亡；其他1例為合并肺部感染死亡，兩組間死亡率差異無統計學意義。
ASS-ILD患者在2年觀察期內，TAC+GC組1年內復發率為9.5%，GC組復發率為44.4%，GC組復發率顯著高于TAC+GC組（P=0.025）。治療至2年時，GC組復發率為66.7%，高于TAC+GC組的38.1%，但差異無統計學意義（P=0.111）。
在所有研究的患者中，TAC+GC組有1例患者出現左上肢丹毒、敗血癥，給予抗感染治療后好轉，該病例在此4個月后確診合并結核性腦膜炎，給予四聯抗結核治療后好轉。GC組有2例患者合并肺栓塞，給予抗凝治療后好轉。所有藥物相關不良反應在兩組之間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）（表3）。
表3
TAC+GC與GC治療ASS-ILD患者的安全性比較［例（%）］
3 討論
本研究對象分別是使用GC單藥與TAC+GC作為的初始治療方案ASS-ILD患者，結果證實，TAC+GC組的2年無進展生存率優于GC單藥組，COX回歸模型的單因素和多因素分析提示CK水平以及初始治療的方案選擇是2年PFS的獨立預測因素。對兩組患者的年齡、急慢性ILD起病、CK等在基線水平上偏倚進行PSM分析，提示TAC+GC組2年無進展生存率54.5%，高于GC單藥組的18.2%；單因素和多因素分析提示初始治療的方案選擇是2年PFS的獨立預測因素。此外，TAC+GC作為的初始治療方案可改善ASS-ILD患者2年PFS，優于GC單藥治療方案，但不良事件發生率無顯著性增加。
盡管缺乏對PM/DM-ILD的隨機對照試驗，但GC加或不加免疫抑制劑是主要的治療方法。免疫抑制劑的選擇通常取決于治療醫生的個人偏好或經驗。目前關于免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨喋呤、霉酚酸酯、環孢素、TAC等）對PM/DM-ILD療效的證據很大程度上是基于回顧性病例系列、專家意見或非對照研究[3-11]。在對其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨喋呤等抵抗時選擇使用TAC。以往多數的研究對象包含有多種除ARS抗體外的其他肌炎特異性自身抗體[12-13]。有研究顯示TAC用于對其他免疫抑制劑抵抗的ASS-ILD患者有較好療效[14]。我們的研究對象均為ASS-ILD患者，在初始治療時分別接受了TAC+GC聯合治療或GC單藥治療。
本研究為回顧性研究，患者當時治療方案決策醫生依據患者病情判斷。兩組患者在發病年齡，急慢性起病方式、病情等存在差異，通過PSM分析仍然顯示TAC+GC組ASS-ILD患者的2年無進展生存率明顯高于GC組。在一項日本的多中心、單臂前瞻性TAC+GC聯合治療臨床試驗中，25例PM/DM-ILD患者12個月生存率為88.0%；12個月無進展生存率為76.4%[15]。在另外一項前瞻性隨機臨床試驗中，亞組分析顯示TAC+GC與環孢素+GC治療ASS-ILD患者52周時的無進展生存率為93%[4]。我們的研究顯示，TAC+GC組ASS-ILD患者1年的無進展生存率為90.5%，與文獻報道類似[11]。提示TAC+GC聯合治療可能比GC單藥治療有助于更長期控制ASS-ILD穩定。
ASS-ILD患者免疫抑制治療后合并的感染尤其是嚴重感染，是影響患者的一個預后因素，呼吸系統感染并發癥可能會進一步加速ASS-ILD患者的呼吸衰竭進程，增加死亡率。Kurita等[16]研究中，TAC組患者合并有巨細胞病毒及帶狀皰疹病毒感染；Takada等[15]認為帶狀皰疹、巨細胞病毒肺炎以及肺孢子菌肺炎與TAC有關。我們的研究中，有1例TAC+GC組患者出現左上肢丹毒、敗血癥和結核性腦膜炎，其余患者在隨訪中未出現上述感染病原體。且兩組患者的感染發病率未見明顯區別，其他不良反應方面包括肥胖、骨質疏松、肝腎功能損害、血糖升高、貧血等兩組也未見明顯差異。
文獻報道，與其他MSA的PM/DM-ILD相比，ASS-ILD患者表現出更好的預后，但復發更頻繁，36.3%～56%的患者可出現復發[17]。本研究中ASS-ILD患者在治療隨訪過程中，2年內總體復發率為46.2%（18/39），GC組高于TAC+GC組。有研究報道ASS-ILD患者在第二次誘導治療后再次復發，雖然大多數接受了積極誘導治療和持續的鈣調神經磷酸酶抑制劑，但當GC減少時，仍會反復發作，出現進展性肺纖維化，復發是ASS-ILD患者治療難點之一[18]，需要創新的治療策略。
本研究存在一定的局限性，僅為單中心的回顧性分析，收集病例時間跨度較大，由于IIM本身為少見病，而ASS-ILD患者只是其中亞型之一。與既往發表相應藥物治療效果評價研究類似，存在樣本量偏小不足。但回顧性研究及結果可為ASS-ILD患者的臨床治療選擇提供一定的參考依據。近年來有學者認為，不同抗ARS抗體有特定類型，臨床特征，治療反應和預后可能會有所不同[19]。雖然我們分析了每種類型的抗ARS抗體與PFS的關聯，沒有觀察到統計學顯著性，因此沒有展示相關數據，但考慮這種差異可能與樣本量小有一定關系。此外，對ASS-ILD不同影像如OP、NSIP，以及不同ARS抗體不同影像如OP、NSIP對GC與TAC+GC治療效果評價，需要更大樣本前瞻性臨床研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
