引用本文： 林爽, 馬駿麒. 補充維生素C對膿毒癥和膿毒癥休克患者病死率影響的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(3): 182-188. doi: 10.7507/1671-6205.202203019 復制
膿毒癥是感染引起的宿主反應失調，而導致的致命性器官功能障礙的一種臨床綜合征[1]，具有高病死率和發病率的特點[2]，造成巨大的經濟和疾病負擔，已成為21世紀全球性的公共衛生問題[3-4]。Rudd等[5]研究表明2017年全球共有4 890萬例膿毒癥患者，其中1 100萬例死亡，病死率高達22%。膿毒癥會導致機體產生大量自由基使抗氧化能力降低，引起微循環功能障礙[6]。維生素C通過增加基底膜中Ⅳ型膠原蛋白合成和沉積、刺激內皮細胞增殖、抑制細胞凋亡和清除自由基來保持內皮屏障的完整性來減輕細胞凋亡，減少炎癥介質生成來調節免疫功能[7]。同時，維生素C在兒茶酚胺和血管加壓素合成途徑中扮演重要角色，從而促進兒茶酚胺和血管加壓素的生成，改善膿毒癥微循環障礙[8]。Jamshidi等[9]研究發現給予維生素C治療可降低膿毒癥患者的住院病死率，也有學者認為維生素C治療并不能降低患者的病死率[10]。近年來諸多學者嘗試應用維生素C治療膿毒癥休克患者，但維生素C作為補充治療的效果尚存在爭議。本研究旨在通過Meta分析探討維生素C補充治療對膿毒癥患者病死率的影響，明確維生素C在膿毒癥中的作用，以期為臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：年齡≥18周歲的膿毒癥或膿毒癥休克患者的相關研究；（2）干預措施：試驗組采用維生素C補充治療或維生素C聯合療法；（3）對照措施：安慰劑或常規治療；（4）觀察指標為病死率［重癥醫學科（intensive care unit，ICU）病死率、住院病死率、28天病死率、30天病死率或90天病死率）］；（5）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。排除標準：（1）無法獲取試驗數據或重復發表的文獻；（2）回顧性研究、歷史對照研究；（3）非中英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
應用計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed數據庫、Cochrane圖書館數據庫、Web of Science和Embase數據庫，檢索時限均為建庫至2022年1月20日。同時輔以手工檢索及追溯納入研究的參考文獻。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為（維生素C OR抗壞血酸）AND（膿毒癥 OR膿毒癥休克 OR 感染性休克）；英文檢索詞為（Vitamin C OR Ascorbic Acid OR Hybrin OR Magnorbin） AND（Sepsis OR Bloodstream Infection OR Septic Shock）。
1.3 文獻資料提取及質量評價
由2名研究人員獨立根據納入與排除標準對文獻進行篩選，首先閱讀標題與摘要，初步納入的文獻進行全文閱讀復篩。提取資料內容包括：題目、第一作者、研究地區、研究類型、研究對象基本特征、樣本量、干預措施和結局指標。由2名研究者根據 Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的文獻質量評價標準[11]，對納入文獻進行獨立評價。評價指標包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚，每項指標包括“低偏倚風險”、“不清楚”、“高偏倚風險”評價。
1.4 統計學方法
采用STATA 16.0軟件對納入文獻數據進行Meta分析。對二分類變量采用 Mantel-Haenszel法獲取比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidential interval，CI）。納入研究間的臨床異質性采用χ2檢驗，當I2<50%時，表示研究資料具有同質性，采用固定效應模型分析；當I2≥50%時，表示研究資料具有異質性，采用隨機效應模型分析。存在異質性時，采用逐篇剔除進行敏感性分析，探討異質性可能的來源。繪制漏斗圖分析文獻發表偏倚，檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步獲得文獻1316篇，根據納入與排除標準，最終納入15篇RCT研究[9-10, 12-24]，均為英文文獻，篩選流程見圖1。共納入2077例膿毒癥或膿毒癥休克患者，其中試驗組1041例，對照組1036例。納入文獻基本特征見表1。
圖1
文獻納入流程圖
表1
納入文獻基本資料
2.2 納入文獻質量評價結果
文獻質量評價結果見表2。納入的15項研究中，有12項研究[9-10, 12, 14，16-19, 21-24]描述隨機方法，其余研究只描述為隨機；有6項研究[10, 13, 16, 19, 21, 23]提及分配隱藏，1項研究[15]提及未隱藏，其余未提及；有8項研究結果評價采用盲法[10, 13-17, 19, 21, 23]，其余未提及；所有研究結局數據均完整且無選擇性報告。15項研究中高質量（A級）研究有7項，中等質量（B級）研究有8項。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
15項研究[9-10, 12-24]全部報道了病死率，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=33.6%，P=0.099），采用固定效應模型進行合并，結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療可降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.81，95%CI 0.67～0.98，P=0.027）。結果見圖2。
圖2
維生素C補充治療對膿毒癥患者各研究最長時間段病死率影響的Meta分析
2.3.2 亞組分析
（1）不同治療療程：6項研究[10, 12-14, 17, 22]中治療時間在4 d以上，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.591），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療療程4 d以上可顯著降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.67，95%CI 0.49～0.90，P=0.008）。9項研究[9, 15-16, 18-21, 23-24]中治療時間在4 d及以下，異質性檢驗結果顯示無明顯異質性（I2=44.8%，P=0.070），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療療程4 d及以下不能降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.92，95%CI 0.72～1.17，P=0.494）。結果見圖3。
圖3
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同治療療程病死率影響的Meta分析
（2）不同治療方案：10項研究[9-10, 13-16, 19, 22-24]采用聯合治療（維生素C、硫胺素、氫化可的松），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.519），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C聯合治療方案不能降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.94，95%CI 0.76～1.18，P=0.599）。5項研究[12, 17-18, 20-21]采用單獨治療（僅維生素C），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=28.5%，P=0.232），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C單獨治療方案可顯著降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.50，95%CI 0.34～0.74，P=0.001）。結果見圖4。
圖4
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同治療方案病死率影響的Meta分析
（3）不同時期病死率：12項研究[9-10, 12-13, 15-20, 22, 24]報道了短期病死率（ICU病死率、28天病死率、30天病死率），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=43.7%，P=0.052），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療能有效降低膿毒癥患者的短期病死率（OR=0.77，95%CI 0.63～0.96，P=0.017）。3項研究[14, 21, 23]報道了長期病死率（90天病死率），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.661），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療不能降低膿毒癥患者的長期病死率（OR=0.97，95%CI 0.62～1.52，P=0.909）。結果見圖5。
圖5
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同時期病死率影響的Meta分析
（4）不同對照措施：4項研究[10, 14, 20, 24]采用常規治療作為對照措施，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.827），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與常規治療相比，維生素C補充治療不能有效降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.76，95%CI 0.52～1.11，P=0.157）。11項研究[9, 12-13, 15-19, 21-23]采用安慰劑作為對照措施，異質性檢驗結果顯示有異質性（I2=50.0%，P=0.029），存在一定異質性，采用隨機效應模型進行合并。結果顯示與安慰劑相比，維生素C補充治療不能降低膿毒癥患者的長期病死率（OR=0.82，95%CI 0.66～1.03，P=0.084）。結果見圖6。
圖6
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同對照措施病死率影響的Meta分析
2.3.3 發表偏倚
漏斗圖顯示，納入文獻分布基本對稱，尚不能認為存在發表偏倚。結果見圖7。
圖7
維生素C補充治療對膿毒癥患者各研究最長時間段病死率影響的Meta分析發表偏倚漏斗圖
3 討論
盡管目前臨床上在膿毒癥診斷和治療能力方面取得了重大進展，但膿毒癥的病死率仍然很高，全世界每年有超過600萬人死于膿毒癥[25]。目前還沒有直接針對膿毒癥發病機制的治療方法，因此早發現早治療是延緩病情的重要舉措，同時快速使用抗生素、靜脈輸液和血管升壓藥進行治療。在膿毒癥氧化應激盛行及活性氧增加的狀態下，極易導致細胞損傷和內皮屏障障礙[8]。膿毒癥患者血漿中抗氧化劑的濃度較低，維生素C的缺乏一定程度與較高的病死率相關，因此維生素C可能成為臨床改善膿毒癥微循環的一種輔助療法[26]。Fowler等[12]研究發現使用維生素C有效降低了膿毒癥患者的病死率。本研究旨在探討維生素C對膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率影響進行Meta分析，以期為臨床應用提供有效證據。
本次Meta分析結果顯示，與對照組相比，補充維生素C能夠降低膿毒癥患者的病死率，差異具有統計學意義，與Lv等[17]研究結果一致，早期靜脈高劑量注射維生素C可以改善患者的器官功能障礙，且具有抗氧化和抗炎特性。此外，維生素C在治療療程在4 d以上時可有效降低膿毒癥患者的病死率，在治療療程4 d及以下時有降低膿毒癥患者的病死率的趨勢，差異但無統計學意義。膿毒癥患者急性維生素C缺乏癥是常見的，持續維生素C治療膿毒癥患者，可能使患者從中受益[27]。維生素C單獨治療有效降低了膿毒癥患者的病死率，維生素C聯合治療有降低膿毒癥患者的病死率的趨勢，但差異無統計學意義。Zabet等[18]研究發現，維生素C單獨治療后顯著降低了28天病死率，同時血管升壓劑使用減少。Jamshidi等[9]認為維生素C單獨治療可能只對重癥膿毒癥患者療效顯著。同時，本次研究結果表明維生素C對膿毒癥和膿毒癥休克患者的短期病死率是有積極作用的，而對長期病死率的改善差異無統計學意義。維生素C治療可能改善患者短期療效，遠期療效還需進一步研究。對于采用不同對照措施而言，維生素C補充治療與常規治療相比和于安慰劑相比均未能顯著降低患者病死率，這可能與安慰劑亞組存在異質性有關。
本次研究的局限性：本次納入研究均為英文研究，可能存在一定偏倚，影響結果的泛化能力。其次，納入研究的治療療程和治療方案存在一定的臨床異質性，雖通過亞組分析進行討論，仍可能存在混雜偏倚。部分文獻未提及隨機分組的方法、未詳細描述分配隱藏和未提及使用盲法，一定程度上影響了Meta分析的質量。
綜上所述，現有臨床證據表明，與對照組相比，維生素C補充治療能夠降低膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率。亞組分析結果顯示，治療療程4 d以下和維生素C單獨治療能有效降低膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率，但不能降低患者的長期病死率。該結論對臨床應用具有一定的指導意義，維生素C在膿毒癥患者治療中具有廣泛的前景，未來研究可探討長療程和高劑量對患者病死率的影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
膿毒癥是感染引起的宿主反應失調，而導致的致命性器官功能障礙的一種臨床綜合征[1]，具有高病死率和發病率的特點[2]，造成巨大的經濟和疾病負擔，已成為21世紀全球性的公共衛生問題[3-4]。Rudd等[5]研究表明2017年全球共有4 890萬例膿毒癥患者，其中1 100萬例死亡，病死率高達22%。膿毒癥會導致機體產生大量自由基使抗氧化能力降低，引起微循環功能障礙[6]。維生素C通過增加基底膜中Ⅳ型膠原蛋白合成和沉積、刺激內皮細胞增殖、抑制細胞凋亡和清除自由基來保持內皮屏障的完整性來減輕細胞凋亡，減少炎癥介質生成來調節免疫功能[7]。同時，維生素C在兒茶酚胺和血管加壓素合成途徑中扮演重要角色，從而促進兒茶酚胺和血管加壓素的生成，改善膿毒癥微循環障礙[8]。Jamshidi等[9]研究發現給予維生素C治療可降低膿毒癥患者的住院病死率，也有學者認為維生素C治療并不能降低患者的病死率[10]。近年來諸多學者嘗試應用維生素C治療膿毒癥休克患者，但維生素C作為補充治療的效果尚存在爭議。本研究旨在通過Meta分析探討維生素C補充治療對膿毒癥患者病死率的影響，明確維生素C在膿毒癥中的作用，以期為臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：年齡≥18周歲的膿毒癥或膿毒癥休克患者的相關研究；（2）干預措施：試驗組采用維生素C補充治療或維生素C聯合療法；（3）對照措施：安慰劑或常規治療；（4）觀察指標為病死率［重癥醫學科（intensive care unit，ICU）病死率、住院病死率、28天病死率、30天病死率或90天病死率）］；（5）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。排除標準：（1）無法獲取試驗數據或重復發表的文獻；（2）回顧性研究、歷史對照研究；（3）非中英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
應用計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed數據庫、Cochrane圖書館數據庫、Web of Science和Embase數據庫，檢索時限均為建庫至2022年1月20日。同時輔以手工檢索及追溯納入研究的參考文獻。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為（維生素C OR抗壞血酸）AND（膿毒癥 OR膿毒癥休克 OR 感染性休克）；英文檢索詞為（Vitamin C OR Ascorbic Acid OR Hybrin OR Magnorbin） AND（Sepsis OR Bloodstream Infection OR Septic Shock）。
1.3 文獻資料提取及質量評價
由2名研究人員獨立根據納入與排除標準對文獻進行篩選，首先閱讀標題與摘要，初步納入的文獻進行全文閱讀復篩。提取資料內容包括：題目、第一作者、研究地區、研究類型、研究對象基本特征、樣本量、干預措施和結局指標。由2名研究者根據 Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的文獻質量評價標準[11]，對納入文獻進行獨立評價。評價指標包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚，每項指標包括“低偏倚風險”、“不清楚”、“高偏倚風險”評價。
1.4 統計學方法
采用STATA 16.0軟件對納入文獻數據進行Meta分析。對二分類變量采用 Mantel-Haenszel法獲取比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidential interval，CI）。納入研究間的臨床異質性采用χ2檢驗，當I2<50%時，表示研究資料具有同質性，采用固定效應模型分析；當I2≥50%時，表示研究資料具有異質性，采用隨機效應模型分析。存在異質性時，采用逐篇剔除進行敏感性分析，探討異質性可能的來源。繪制漏斗圖分析文獻發表偏倚，檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初步獲得文獻1316篇，根據納入與排除標準，最終納入15篇RCT研究[9-10, 12-24]，均為英文文獻，篩選流程見圖1。共納入2077例膿毒癥或膿毒癥休克患者，其中試驗組1041例，對照組1036例。納入文獻基本特征見表1。
圖1
文獻納入流程圖
表1
納入文獻基本資料
2.2 納入文獻質量評價結果
文獻質量評價結果見表2。納入的15項研究中，有12項研究[9-10, 12, 14，16-19, 21-24]描述隨機方法，其余研究只描述為隨機；有6項研究[10, 13, 16, 19, 21, 23]提及分配隱藏，1項研究[15]提及未隱藏，其余未提及；有8項研究結果評價采用盲法[10, 13-17, 19, 21, 23]，其余未提及；所有研究結局數據均完整且無選擇性報告。15項研究中高質量（A級）研究有7項，中等質量（B級）研究有8項。
表2
納入文獻方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
15項研究[9-10, 12-24]全部報道了病死率，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=33.6%，P=0.099），采用固定效應模型進行合并，結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療可降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.81，95%CI 0.67～0.98，P=0.027）。結果見圖2。
圖2
維生素C補充治療對膿毒癥患者各研究最長時間段病死率影響的Meta分析
2.3.2 亞組分析
（1）不同治療療程：6項研究[10, 12-14, 17, 22]中治療時間在4 d以上，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.591），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療療程4 d以上可顯著降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.67，95%CI 0.49～0.90，P=0.008）。9項研究[9, 15-16, 18-21, 23-24]中治療時間在4 d及以下，異質性檢驗結果顯示無明顯異質性（I2=44.8%，P=0.070），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療療程4 d及以下不能降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.92，95%CI 0.72～1.17，P=0.494）。結果見圖3。
圖3
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同治療療程病死率影響的Meta分析
（2）不同治療方案：10項研究[9-10, 13-16, 19, 22-24]采用聯合治療（維生素C、硫胺素、氫化可的松），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.519），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C聯合治療方案不能降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.94，95%CI 0.76～1.18，P=0.599）。5項研究[12, 17-18, 20-21]采用單獨治療（僅維生素C），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=28.5%，P=0.232），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C單獨治療方案可顯著降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.50，95%CI 0.34～0.74，P=0.001）。結果見圖4。
圖4
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同治療方案病死率影響的Meta分析
（3）不同時期病死率：12項研究[9-10, 12-13, 15-20, 22, 24]報道了短期病死率（ICU病死率、28天病死率、30天病死率），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=43.7%，P=0.052），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療能有效降低膿毒癥患者的短期病死率（OR=0.77，95%CI 0.63～0.96，P=0.017）。3項研究[14, 21, 23]報道了長期病死率（90天病死率），異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.661），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與對照組相比，維生素C補充治療不能降低膿毒癥患者的長期病死率（OR=0.97，95%CI 0.62～1.52，P=0.909）。結果見圖5。
圖5
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同時期病死率影響的Meta分析
（4）不同對照措施：4項研究[10, 14, 20, 24]采用常規治療作為對照措施，異質性檢驗結果顯示無異質性（I2=0.0%，P=0.827），采用固定效應模型進行合并。結果顯示與常規治療相比，維生素C補充治療不能有效降低膿毒癥患者的病死率（OR=0.76，95%CI 0.52～1.11，P=0.157）。11項研究[9, 12-13, 15-19, 21-23]采用安慰劑作為對照措施，異質性檢驗結果顯示有異質性（I2=50.0%，P=0.029），存在一定異質性，采用隨機效應模型進行合并。結果顯示與安慰劑相比，維生素C補充治療不能降低膿毒癥患者的長期病死率（OR=0.82，95%CI 0.66～1.03，P=0.084）。結果見圖6。
圖6
維生素C補充治療對膿毒癥患者不同對照措施病死率影響的Meta分析
2.3.3 發表偏倚
漏斗圖顯示，納入文獻分布基本對稱，尚不能認為存在發表偏倚。結果見圖7。
圖7
維生素C補充治療對膿毒癥患者各研究最長時間段病死率影響的Meta分析發表偏倚漏斗圖
3 討論
盡管目前臨床上在膿毒癥診斷和治療能力方面取得了重大進展，但膿毒癥的病死率仍然很高，全世界每年有超過600萬人死于膿毒癥[25]。目前還沒有直接針對膿毒癥發病機制的治療方法，因此早發現早治療是延緩病情的重要舉措，同時快速使用抗生素、靜脈輸液和血管升壓藥進行治療。在膿毒癥氧化應激盛行及活性氧增加的狀態下，極易導致細胞損傷和內皮屏障障礙[8]。膿毒癥患者血漿中抗氧化劑的濃度較低，維生素C的缺乏一定程度與較高的病死率相關，因此維生素C可能成為臨床改善膿毒癥微循環的一種輔助療法[26]。Fowler等[12]研究發現使用維生素C有效降低了膿毒癥患者的病死率。本研究旨在探討維生素C對膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率影響進行Meta分析，以期為臨床應用提供有效證據。
本次Meta分析結果顯示，與對照組相比，補充維生素C能夠降低膿毒癥患者的病死率，差異具有統計學意義，與Lv等[17]研究結果一致，早期靜脈高劑量注射維生素C可以改善患者的器官功能障礙，且具有抗氧化和抗炎特性。此外，維生素C在治療療程在4 d以上時可有效降低膿毒癥患者的病死率，在治療療程4 d及以下時有降低膿毒癥患者的病死率的趨勢，差異但無統計學意義。膿毒癥患者急性維生素C缺乏癥是常見的，持續維生素C治療膿毒癥患者，可能使患者從中受益[27]。維生素C單獨治療有效降低了膿毒癥患者的病死率，維生素C聯合治療有降低膿毒癥患者的病死率的趨勢，但差異無統計學意義。Zabet等[18]研究發現，維生素C單獨治療后顯著降低了28天病死率，同時血管升壓劑使用減少。Jamshidi等[9]認為維生素C單獨治療可能只對重癥膿毒癥患者療效顯著。同時，本次研究結果表明維生素C對膿毒癥和膿毒癥休克患者的短期病死率是有積極作用的，而對長期病死率的改善差異無統計學意義。維生素C治療可能改善患者短期療效，遠期療效還需進一步研究。對于采用不同對照措施而言，維生素C補充治療與常規治療相比和于安慰劑相比均未能顯著降低患者病死率，這可能與安慰劑亞組存在異質性有關。
本次研究的局限性：本次納入研究均為英文研究，可能存在一定偏倚，影響結果的泛化能力。其次，納入研究的治療療程和治療方案存在一定的臨床異質性，雖通過亞組分析進行討論，仍可能存在混雜偏倚。部分文獻未提及隨機分組的方法、未詳細描述分配隱藏和未提及使用盲法，一定程度上影響了Meta分析的質量。
綜上所述，現有臨床證據表明，與對照組相比，維生素C補充治療能夠降低膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率。亞組分析結果顯示，治療療程4 d以下和維生素C單獨治療能有效降低膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率，但不能降低患者的長期病死率。該結論對臨床應用具有一定的指導意義，維生素C在膿毒癥患者治療中具有廣泛的前景，未來研究可探討長療程和高劑量對患者病死率的影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
