引用本文： 丁媛, 包萬員, 王瑰, 施曉婷, 劉寧, 朱濱. 體外膜氧合救治靜脈二甲苯中毒致重度急性呼吸窘迫綜合征患者一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(1): 52-56. doi: 10.7507/1671-6205.202209058 復制
二甲苯是一種常見的揮發性有機化合物，通常被用作添加劑和溶劑應用于農藥、醫藥、工業等領域。短期接觸高濃度二甲苯，可出現呼吸抑制、昏迷、驚厥、心動過緩、低血壓等多種臨床表現。我院收治了1例靜脈注射二甲苯后出現重度急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者，在體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持下經積極治療，最終治愈出院。我們在PubMed數據庫以“xylene”和“acute poisoning”為檢索詞進行檢索，在中國知網、萬方數據庫中以“二甲苯”和“中毒”為關鍵詞檢索，發現二甲苯以呼吸道和消化道中毒途徑居多，尤其以職業暴露最為常見，少部分患者經皮膚吸收，僅有2篇國外報道描述了二甲苯靜脈注射中毒的案例。此外，ECMO作為嚴重呼吸和循環衰竭救治的有效手段近年來被廣泛應用，2021年體外生命支持組織關于ECMO管理指南[1]和2020年我國ECMO臨床應用專家共識[2]均將藥物中毒引起的可逆性循環與呼吸功能障礙納入ECMO的適應證。本報道結合相關文獻，對靜脈二甲苯中毒患者的臨床癥狀、體征與預后分析，同時總結ECMO救治此類重度中毒患者的經驗。
1 臨床資料
患者男，30歲。2020年12月6日上午10時左右患者外周靜脈被誤注射99%二甲苯溶液8 mL，5 min左右患者出現呼吸困難伴間歇抽搐，隨后意識喪失。當地醫院立即氣管插管接呼吸機輔助通氣。呼吸機參數：P-A/C模式，呼氣末正壓12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），壓力控制15 cm H2O，呼吸頻率12 次/min，吸入氧濃度100%。上機1 h后，患者復查血氣氧合指數40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予俯臥位通氣30 min，再次復查血氣提示氧合未見明顯改善。經我院重癥醫學科ECMO團隊評估，并與家屬溝通，鑒于目前經各種積極治療手段患者仍存在嚴重呼吸衰竭，有ECMO上機指征，建議進行高級生命支持，并說明ECMO治療可能出現的風險，最終家屬簽署知情同意書。團隊迅速在超聲引導下建立左股靜脈管，左頸內靜脈管，行靜脈–靜脈ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）輔助治療，起始轉速設為4500 r/min，血流量5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%。12月9日，即ECMO運行第3天，患者維持平均動脈壓在60 mm Hg，指氧飽和度在90%以上，血流動力學狀態以及呼吸功能均相對穩定。由于當地醫院無法對患者進行進一步的護理，取得家屬同意，在當地120急救醫生、2名ECMO醫師、1名護士共同參與下，患者攜ECMO（轉速3500 r/min，血流量4.5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%）和呼吸機（V-A/C，呼吸頻率12次/min，潮氣量350 mL，呼氣末正壓12 cm H2O）轉至我院。轉運過程連續監測ECMO轉速、血流量、氣流量、心率、血壓等情況，轉運過程基本順利，患者收縮壓維持在120～140 mm Hg，血氧飽和度可維持在95%～100%，未出現管道脫落、設備運作異常等不良事件。
轉至我院后查體：體溫36.4 ℃，心率87次/min，呼吸頻率12 次/min（呼吸機輔助呼吸），血壓157/97 mm Hg［去甲腎上腺素0.05 μg/（min·kg）］，VV-ECMO（轉速3500 r/min，血流量4.5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%）及呼吸機（V-A/C，呼吸頻率12次/min，潮氣量350 mL，呼氣末正壓12 cm H2O）輔助下經皮血氧飽和度95%。鎮痛鎮靜狀態，Richmond躁動–鎮靜評分（Richmond Agitation and Sedation Scale，RASS）–2分，重癥監護疼痛觀察工具（Critical-Care Pain Observation TooL，CPOT）評分0分。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏。右側肘前區間有穿刺痕跡，注射部位皮膚無明顯異常。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音。心律齊，無病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及。留置尿管，引流出淡黃色尿液。生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：動脈血氣分析示pH 7.5，氧分壓70 mm Hg，二氧化碳分壓30.3 mm Hg，碳酸氫鹽22 mmol/L，乳酸2 mmol/L，吸入氧濃度100%。血常規示白細胞計數15.58×109/L，中性粒細胞百分比89.9%。肝腎功能示尿素9 mmol/L，肌酐109 μmol/L，谷草轉氨酶18.8 U/L，谷丙轉氨酶22 U/L，總蛋白75.8 g/L，白蛋白43.4 g/L，總膽紅素17 μmol/L，直接膽紅素5.8 μmol/L，余指標未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速。胸部X線檢查示雙肺彌漫滲出影。心臟超聲：射血分數57%，左心室肌增厚。
患者入院診斷為“二甲苯中毒、ARDS、呼吸衰竭、休克（分布性、低血容量性）、高血壓”。患者在入院后予呼吸機輔助呼吸、抗感染、營養心肌、血管活性藥物維持血壓、補充白蛋白、凝血功能監測、維持水電解質平衡等對癥治療，同時繼續ECMO支持治療。對ECMO管理包括肝素持續靜脈泵入，維持活化凝血時間（activated clotting time，ACT）180～200 s，每8 h監測床旁ACT、凝血功能、血氣。根據凝血功能和ACT結果調整肝素泵入劑量，同時根據病情靜脈輸注冰凍血漿、冷沉淀、血小板等改善凝血功能，入院72 h內患者共輸注4 U紅細胞和800 mL血漿。根據患者血流動力學變化和血氣分析等實驗室檢查調整ECMO參數設置。VV-ECMO治療期間，給予肺保護性通氣策略，經積極治療，12月17日成功撤離ECMO并于當日下午開始連續3天16 h/d的俯臥位通氣，肺不張狀況有效改善（圖1）。12月21日行床邊氣管切開，術后逐漸降低呼吸機條件，同時加強康復訓練。12月23日開始撤離呼吸機予氣切面罩吸氧，2021年1月4日拔除氣管切開套管。最終患者恢復良好，康復出院。
圖1
經俯臥位通氣治療前后患者胸部CT檢查像比較
a. 俯臥位前胸部CT；b. 俯臥位3 d后復查胸部CT。治療后肺不張有效改善。
2 討論
二甲苯是一種無色、易揮發的芳香烴類化合物，進入人體后優先被灌注良好的親脂性組織攝取，在肝臟內被氧化為水溶性的甲基馬尿酸，并通過尿液排出體外。二甲苯對血液、循環、消化及中樞神經系統都能產生不同程度的損害，急性中毒病死率高，半數致死量200～5000 mg/kg[3]，目前尚無特效治療解毒藥物，以對癥支持治療為主。2021年有文獻報道對苯中毒國內外研究發文量進行統計，研究發現國內外關于二甲苯中毒的報道和研究數量不斷增長，發表內容涉及機制、系統損害等各個方面[4]。
二甲苯靜脈途徑中毒較為罕見，近年來隨著藥物或毒物中毒種類不斷變化，尤其是靜脈毒品成癮人數的增加，藥物靜脈中毒報道逐漸增多[5]。二甲苯暴露方式不同，各器官組織內含量也不同，因此患者中毒癥狀也有所差異。有文獻資料表明，經口服后，二甲苯在肝臟中積累，以嘔吐等消化系統癥狀為主；而經吸入后，二甲苯在大腦中積累，臨床表現以頭暈、昏迷、抽搐等神經系統癥狀為主[6]。靜脈中毒除了藥物或毒物本身可能對局部皮膚和血管產生毒性作用，其藥效學和藥物動力學也與其他中毒途徑不一致。據一項觀察研究顯示，可卡因中毒時其作用開始時間隨可卡因的使用途徑、使用形式以及是否與其他藥物同時使用而不同，吸入起效最快約3～5 s，其次是靜脈注射10～60 s[7]。另外，有研究給小鼠注射同樣劑量不同顆粒大小的銀離子溶劑，發現小鼠各組織分布和毒性影響完全不同，被注射10 nm直徑的小鼠發生肝細胞壞死，膽囊出血，而被注射40 nm和100 nm的小鼠肝臟病變較輕甚至可忽略不計[8]。借此，我們也猜測藥物或毒物的溶質大小會對代謝過程造成影響，從而導致臨床癥狀和預后等方面的差異，當然這需要更多的研究證實。重癥醫師也需要格外關注靜脈途徑中毒患者的獨特性，以便于更好地診斷和處理這種新型中毒方式。
根據前期的檢索結果，共檢索到3篇國外報道描述了苯類化合物靜脈注射的病例[9-11]，其中二甲苯靜脈注射2篇，國內未檢索到相關病例。結合本文1例，共4例，患者具體臨床資料見表1。4例靜脈注射中毒患者均在注射后幾分鐘內出現意識障礙、呼吸抑制，3例患者出現重度ARDS。我們認為二甲苯經血液途徑進入人體，可能首先累及神經系統和呼吸系統，可能是由于靜脈注射避免了在肝臟第一階段代謝，并導致血清濃度迅速增高，與口服等其他中毒途徑相比，精神癥狀和呼吸衰竭發生速度更快。同時，4例患者中3例患者肝功能和腎功能暫時性的升高，但短期內快速恢復正常。患者白細胞計數、血紅蛋白水平等變化并不一致，可能是輸血、糖皮質激素使用等多方面因素造成的。
表1
4例靜脈苯類化合物中毒患者的臨床特征、治療及預后
二甲苯易透過血腦屏障，目前二甲苯對神經系統作用機制尚不明確。研究顯示急性中毒患者以中樞神經系統抑制表現為主，神經反應與暴露量有關，表現為嗜睡、昏迷、驚厥、神經萎縮、脊髓萎縮等不同癥狀[12]。另外，有研究提出二甲苯急性中毒引起的精神癥狀往往是可逆的，因此臨床以支持治療為主，但亦有報道指出患者出現了后遺精神癥狀[13]。本例患者臨床表現以四肢抽搐、昏迷為主，治療主要以鎮靜、抗癲癇為主。患者醒后神志清醒，后期隨訪過程中患者也未出現明顯神經系統異常。
二甲苯進入血液后引起重度ARDS，我們推測可能存在以下幾方面原因：首先，研究顯示二甲苯本身可以增加幼齡小鼠和成年大鼠支氣管相關淋巴組織和肺組織中凋亡細胞的數量[14]，同時二甲苯等同源物可以促進氧化應激反應，導致腫瘤壞死因子α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β等炎癥因子表達增加[15]，這些損傷細胞以及炎癥因子產生可直接損害肺組織；其次，作為一種不溶于水的物質，二甲苯進入肺內微血管迅速引起微血管栓塞，導致間質性和肺泡性肺水腫[16]；此外，作為一種有機溶劑，二甲苯本身直接與肺表面活性物質相互接觸，導致氣液界面表面特性改變，進而影響肺換氣功能[17]。
從病理生理的角度來說，ECMO開始成為危重中毒患者的治療策略是因為標準的對癥療法或解毒劑對這些患者沒有幫助，而中毒很大程度是一種自限性疾病，ECMO作為“康復的橋梁”，可暫時性替代肺功能，早期改善氧合，降低呼吸機參數，減少肺損傷，等待器官功能恢復。中毒患者，尤其是中、重度中毒患者，多個系統或器官都會受到累及，尤以呼吸、循環系統為主。此時，所有的醫療措施基本都是為了給患者基本生命支持，等待毒物代謝、器官恢復，循環及呼吸功能才有可能重新恢復。ECMO作為一種高級的短期輔助和生命支持手段，對于急性循環和（或）呼吸衰竭患者的救治已較為成熟。然而，當前醫學毒理學領域僅將ECMO治療作為一條被推薦的建議，并沒有認定為是金標準的治療選擇，不同ECMO治療中心對這類患者選擇的治療指南也有所不同[7]。此外，目前來說，急性中毒患者應用ECMO的案例并不多，并且針對中毒引起難治性呼吸衰竭患者的ECMO隨機試驗也較少，大多數研究的證據來自觀察隊列研究和病例報告，導致統計數據存在一定的偏倚。值得注意的是，一項大規模研究統計了美國55個毒物中心2000年—2018年ECMO使用情況，研究發現ECMO在中毒患者的應用增加，但存活率并沒有隨著時間的推移而改變。同時，與其他中毒患者相比，代謝和血液系統中毒的患者在ECMO支持下存活率更低[18]。由此看來，中毒患者使用ECMO支持治療前，醫師需綜合考慮患者的癥狀，包括呼吸、循環、血液等各系統損害情況。已有研究將序貫器官衰竭評估評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和其他相關的評分工具應用于中毒患者ECMO使用前的評估[19]。統一的評分不代表毒物的特異性，而是反映患者本身的病理生理狀況，從而可以快速被其他重癥醫師理解。
據統計顯示目前ECMO最常用于鎮靜催眠藥和抗抑郁藥中毒，其次是鈣通道阻滯劑和阿片類藥物[19]。此外，除了嚴重的肺損傷、呼吸衰竭外，中毒暴露還可能導致嚴重休克甚至心臟驟停，而研究發現難治性心臟驟停的中毒患者接受靜脈–動脈ECMO（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）治療后病死率下降尤為明顯。2021年體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）成人心臟病患者VA-ECMO指南將心臟毒性藥物中毒列為VA-ECMO應用新的適應證[20]。
本例患者因為血管內誤入二甲苯而引起嚴重ARDS，患者經機械通氣后氧合仍難以維持，并且患者年紀較輕，既往健康狀況可，不存在凝血功能異常、出血等相對或絕對的禁忌證，考慮以上多種因素，經我院ECMO團隊評估并與家屬商議之后于院外緊急行ECMO治療。與二甲苯中毒常規治療相比，患者呼吸機條件明顯下降，可以實現更多的肺保護性通氣，減少對已經受傷的肺造成進一步的損害。實踐證明，ECMO的實施為本例患者營造了良好的氧合狀態，同時也為患者恢復贏得了時間，成功挽救了患者的生命。
值得一提的是，VV-ECMO主要替代肺臟功能，在建立VV-ECMO后，這些呼吸系統被毒物影響的患者，仍需要從呼吸病理生理角度出發進行治療。ELSO推薦ECMO患者機械通氣采取“低壓力、低頻率、低氧濃度”的肺休息策略[1]，但是小潮氣量并不能使肺完全開放，塌陷的肺泡很難再復張。因此，不少學者提出ECMO輔助下的呼吸衰竭患者應實行肺休息與肺開放聯合策略，采取以機械功為導向的ARDS機械通氣新理念，設置個性化的通氣參數[21]。另外，肺復張對ECMO患者的應用價值也值得進一步探究，一項單中心回顧性研究發現，對于ECMO患者肺的可復張性變異較大，可復性越大，預后越好[22]。一般認為疾病早期、肺外源性、彌漫性病變的肺可復張性較好[23]，二甲苯中毒引起ARDS屬于外源性肺損傷，ARDS發生更多是因為毒物到達肺部誘發肺組織和血管直接損害，炎癥因子表達相對較低，這也可能是患者能夠康復的重要原因。
除了肺復張，近些年有很多研究證實ECMO配合俯臥位通氣是安全且有效的。然而，一方面不同患者對俯臥位的反應不同，同一患者在ICU病程不同階段對俯臥位的反應也存在很大異質性。另一方面，ECMO期間實施俯臥位需要更多的人參與實施，ECMO套管移位，血流量減少等意外都是嚴重的并發癥。因此，在ECMO支持下的患者是否實施俯臥位需要進一步評估，同時選擇合適的俯臥位治療時機也很重要。本例患者選擇在撤離ECMO后開始連續3 d的俯臥位治療，有效改善肺不張狀況，最終成功脫機。無論是肺保護性通氣、肺復張、俯臥位通氣、ECMO等治療措施都是基于ARDS的病理生理，但是ARDS患者人群異質性大，針對不同原因介導的肺損傷，應當個體化治療，最大程度地改善患者氧合，減少呼吸機相關的肺損傷。
本病例治療成功的經驗在于合理評估病情，早期啟動ECMO，同時安全有效的轉運。當然ECMO運行期間的管理和個性化的通氣策略也很重要。治療也存在不足之處，一方面，ECMO輔助期間長時間鎮靜鎮痛，缺少對神經系統恢復狀況的評估，也影響患者早期康復，導致住院時間較長；另一方面，患者的遠期預后仍需進一步的隨訪觀察。
綜上所述，二甲苯靜脈中毒較為罕見，臨床以意識障礙和呼吸衰竭癥狀為主，同時可能存在肝腎功能異常，除對癥支持治療外，ECMO為這類患者提供了一種救治手段。另外，ECMO支持期間采用肺保護性通氣策略，聯合俯臥位通氣等治療，可以有效改善氧合，患者可獲得良好的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
二甲苯是一種常見的揮發性有機化合物，通常被用作添加劑和溶劑應用于農藥、醫藥、工業等領域。短期接觸高濃度二甲苯，可出現呼吸抑制、昏迷、驚厥、心動過緩、低血壓等多種臨床表現。我院收治了1例靜脈注射二甲苯后出現重度急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者，在體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持下經積極治療，最終治愈出院。我們在PubMed數據庫以“xylene”和“acute poisoning”為檢索詞進行檢索，在中國知網、萬方數據庫中以“二甲苯”和“中毒”為關鍵詞檢索，發現二甲苯以呼吸道和消化道中毒途徑居多，尤其以職業暴露最為常見，少部分患者經皮膚吸收，僅有2篇國外報道描述了二甲苯靜脈注射中毒的案例。此外，ECMO作為嚴重呼吸和循環衰竭救治的有效手段近年來被廣泛應用，2021年體外生命支持組織關于ECMO管理指南[1]和2020年我國ECMO臨床應用專家共識[2]均將藥物中毒引起的可逆性循環與呼吸功能障礙納入ECMO的適應證。本報道結合相關文獻，對靜脈二甲苯中毒患者的臨床癥狀、體征與預后分析，同時總結ECMO救治此類重度中毒患者的經驗。
1 臨床資料
患者男，30歲。2020年12月6日上午10時左右患者外周靜脈被誤注射99%二甲苯溶液8 mL，5 min左右患者出現呼吸困難伴間歇抽搐，隨后意識喪失。當地醫院立即氣管插管接呼吸機輔助通氣。呼吸機參數：P-A/C模式，呼氣末正壓12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），壓力控制15 cm H2O，呼吸頻率12 次/min，吸入氧濃度100%。上機1 h后，患者復查血氣氧合指數40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予俯臥位通氣30 min，再次復查血氣提示氧合未見明顯改善。經我院重癥醫學科ECMO團隊評估，并與家屬溝通，鑒于目前經各種積極治療手段患者仍存在嚴重呼吸衰竭，有ECMO上機指征，建議進行高級生命支持，并說明ECMO治療可能出現的風險，最終家屬簽署知情同意書。團隊迅速在超聲引導下建立左股靜脈管，左頸內靜脈管，行靜脈–靜脈ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）輔助治療，起始轉速設為4500 r/min，血流量5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%。12月9日，即ECMO運行第3天，患者維持平均動脈壓在60 mm Hg，指氧飽和度在90%以上，血流動力學狀態以及呼吸功能均相對穩定。由于當地醫院無法對患者進行進一步的護理，取得家屬同意，在當地120急救醫生、2名ECMO醫師、1名護士共同參與下，患者攜ECMO（轉速3500 r/min，血流量4.5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%）和呼吸機（V-A/C，呼吸頻率12次/min，潮氣量350 mL，呼氣末正壓12 cm H2O）轉至我院。轉運過程連續監測ECMO轉速、血流量、氣流量、心率、血壓等情況，轉運過程基本順利，患者收縮壓維持在120～140 mm Hg，血氧飽和度可維持在95%～100%，未出現管道脫落、設備運作異常等不良事件。
轉至我院后查體：體溫36.4 ℃，心率87次/min，呼吸頻率12 次/min（呼吸機輔助呼吸），血壓157/97 mm Hg［去甲腎上腺素0.05 μg/（min·kg）］，VV-ECMO（轉速3500 r/min，血流量4.5 L/min，氣流量4 L/min，氧濃度100%）及呼吸機（V-A/C，呼吸頻率12次/min，潮氣量350 mL，呼氣末正壓12 cm H2O）輔助下經皮血氧飽和度95%。鎮痛鎮靜狀態，Richmond躁動–鎮靜評分（Richmond Agitation and Sedation Scale，RASS）–2分，重癥監護疼痛觀察工具（Critical-Care Pain Observation TooL，CPOT）評分0分。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏。右側肘前區間有穿刺痕跡，注射部位皮膚無明顯異常。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音。心律齊，無病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及。留置尿管，引流出淡黃色尿液。生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：動脈血氣分析示pH 7.5，氧分壓70 mm Hg，二氧化碳分壓30.3 mm Hg，碳酸氫鹽22 mmol/L，乳酸2 mmol/L，吸入氧濃度100%。血常規示白細胞計數15.58×109/L，中性粒細胞百分比89.9%。肝腎功能示尿素9 mmol/L，肌酐109 μmol/L，谷草轉氨酶18.8 U/L，谷丙轉氨酶22 U/L，總蛋白75.8 g/L，白蛋白43.4 g/L，總膽紅素17 μmol/L，直接膽紅素5.8 μmol/L，余指標未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速。胸部X線檢查示雙肺彌漫滲出影。心臟超聲：射血分數57%，左心室肌增厚。
患者入院診斷為“二甲苯中毒、ARDS、呼吸衰竭、休克（分布性、低血容量性）、高血壓”。患者在入院后予呼吸機輔助呼吸、抗感染、營養心肌、血管活性藥物維持血壓、補充白蛋白、凝血功能監測、維持水電解質平衡等對癥治療，同時繼續ECMO支持治療。對ECMO管理包括肝素持續靜脈泵入，維持活化凝血時間（activated clotting time，ACT）180～200 s，每8 h監測床旁ACT、凝血功能、血氣。根據凝血功能和ACT結果調整肝素泵入劑量，同時根據病情靜脈輸注冰凍血漿、冷沉淀、血小板等改善凝血功能，入院72 h內患者共輸注4 U紅細胞和800 mL血漿。根據患者血流動力學變化和血氣分析等實驗室檢查調整ECMO參數設置。VV-ECMO治療期間，給予肺保護性通氣策略，經積極治療，12月17日成功撤離ECMO并于當日下午開始連續3天16 h/d的俯臥位通氣，肺不張狀況有效改善（圖1）。12月21日行床邊氣管切開，術后逐漸降低呼吸機條件，同時加強康復訓練。12月23日開始撤離呼吸機予氣切面罩吸氧，2021年1月4日拔除氣管切開套管。最終患者恢復良好，康復出院。
圖1
經俯臥位通氣治療前后患者胸部CT檢查像比較
a. 俯臥位前胸部CT；b. 俯臥位3 d后復查胸部CT。治療后肺不張有效改善。
2 討論
二甲苯是一種無色、易揮發的芳香烴類化合物，進入人體后優先被灌注良好的親脂性組織攝取，在肝臟內被氧化為水溶性的甲基馬尿酸，并通過尿液排出體外。二甲苯對血液、循環、消化及中樞神經系統都能產生不同程度的損害，急性中毒病死率高，半數致死量200～5000 mg/kg[3]，目前尚無特效治療解毒藥物，以對癥支持治療為主。2021年有文獻報道對苯中毒國內外研究發文量進行統計，研究發現國內外關于二甲苯中毒的報道和研究數量不斷增長，發表內容涉及機制、系統損害等各個方面[4]。
二甲苯靜脈途徑中毒較為罕見，近年來隨著藥物或毒物中毒種類不斷變化，尤其是靜脈毒品成癮人數的增加，藥物靜脈中毒報道逐漸增多[5]。二甲苯暴露方式不同，各器官組織內含量也不同，因此患者中毒癥狀也有所差異。有文獻資料表明，經口服后，二甲苯在肝臟中積累，以嘔吐等消化系統癥狀為主；而經吸入后，二甲苯在大腦中積累，臨床表現以頭暈、昏迷、抽搐等神經系統癥狀為主[6]。靜脈中毒除了藥物或毒物本身可能對局部皮膚和血管產生毒性作用，其藥效學和藥物動力學也與其他中毒途徑不一致。據一項觀察研究顯示，可卡因中毒時其作用開始時間隨可卡因的使用途徑、使用形式以及是否與其他藥物同時使用而不同，吸入起效最快約3～5 s，其次是靜脈注射10～60 s[7]。另外，有研究給小鼠注射同樣劑量不同顆粒大小的銀離子溶劑，發現小鼠各組織分布和毒性影響完全不同，被注射10 nm直徑的小鼠發生肝細胞壞死，膽囊出血，而被注射40 nm和100 nm的小鼠肝臟病變較輕甚至可忽略不計[8]。借此，我們也猜測藥物或毒物的溶質大小會對代謝過程造成影響，從而導致臨床癥狀和預后等方面的差異，當然這需要更多的研究證實。重癥醫師也需要格外關注靜脈途徑中毒患者的獨特性，以便于更好地診斷和處理這種新型中毒方式。
根據前期的檢索結果，共檢索到3篇國外報道描述了苯類化合物靜脈注射的病例[9-11]，其中二甲苯靜脈注射2篇，國內未檢索到相關病例。結合本文1例，共4例，患者具體臨床資料見表1。4例靜脈注射中毒患者均在注射后幾分鐘內出現意識障礙、呼吸抑制，3例患者出現重度ARDS。我們認為二甲苯經血液途徑進入人體，可能首先累及神經系統和呼吸系統，可能是由于靜脈注射避免了在肝臟第一階段代謝，并導致血清濃度迅速增高，與口服等其他中毒途徑相比，精神癥狀和呼吸衰竭發生速度更快。同時，4例患者中3例患者肝功能和腎功能暫時性的升高，但短期內快速恢復正常。患者白細胞計數、血紅蛋白水平等變化并不一致，可能是輸血、糖皮質激素使用等多方面因素造成的。
表1
4例靜脈苯類化合物中毒患者的臨床特征、治療及預后
二甲苯易透過血腦屏障，目前二甲苯對神經系統作用機制尚不明確。研究顯示急性中毒患者以中樞神經系統抑制表現為主，神經反應與暴露量有關，表現為嗜睡、昏迷、驚厥、神經萎縮、脊髓萎縮等不同癥狀[12]。另外，有研究提出二甲苯急性中毒引起的精神癥狀往往是可逆的，因此臨床以支持治療為主，但亦有報道指出患者出現了后遺精神癥狀[13]。本例患者臨床表現以四肢抽搐、昏迷為主，治療主要以鎮靜、抗癲癇為主。患者醒后神志清醒，后期隨訪過程中患者也未出現明顯神經系統異常。
二甲苯進入血液后引起重度ARDS，我們推測可能存在以下幾方面原因：首先，研究顯示二甲苯本身可以增加幼齡小鼠和成年大鼠支氣管相關淋巴組織和肺組織中凋亡細胞的數量[14]，同時二甲苯等同源物可以促進氧化應激反應，導致腫瘤壞死因子α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β等炎癥因子表達增加[15]，這些損傷細胞以及炎癥因子產生可直接損害肺組織；其次，作為一種不溶于水的物質，二甲苯進入肺內微血管迅速引起微血管栓塞，導致間質性和肺泡性肺水腫[16]；此外，作為一種有機溶劑，二甲苯本身直接與肺表面活性物質相互接觸，導致氣液界面表面特性改變，進而影響肺換氣功能[17]。
從病理生理的角度來說，ECMO開始成為危重中毒患者的治療策略是因為標準的對癥療法或解毒劑對這些患者沒有幫助，而中毒很大程度是一種自限性疾病，ECMO作為“康復的橋梁”，可暫時性替代肺功能，早期改善氧合，降低呼吸機參數，減少肺損傷，等待器官功能恢復。中毒患者，尤其是中、重度中毒患者，多個系統或器官都會受到累及，尤以呼吸、循環系統為主。此時，所有的醫療措施基本都是為了給患者基本生命支持，等待毒物代謝、器官恢復，循環及呼吸功能才有可能重新恢復。ECMO作為一種高級的短期輔助和生命支持手段，對于急性循環和（或）呼吸衰竭患者的救治已較為成熟。然而，當前醫學毒理學領域僅將ECMO治療作為一條被推薦的建議，并沒有認定為是金標準的治療選擇，不同ECMO治療中心對這類患者選擇的治療指南也有所不同[7]。此外，目前來說，急性中毒患者應用ECMO的案例并不多，并且針對中毒引起難治性呼吸衰竭患者的ECMO隨機試驗也較少，大多數研究的證據來自觀察隊列研究和病例報告，導致統計數據存在一定的偏倚。值得注意的是，一項大規模研究統計了美國55個毒物中心2000年—2018年ECMO使用情況，研究發現ECMO在中毒患者的應用增加，但存活率并沒有隨著時間的推移而改變。同時，與其他中毒患者相比，代謝和血液系統中毒的患者在ECMO支持下存活率更低[18]。由此看來，中毒患者使用ECMO支持治療前，醫師需綜合考慮患者的癥狀，包括呼吸、循環、血液等各系統損害情況。已有研究將序貫器官衰竭評估評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和其他相關的評分工具應用于中毒患者ECMO使用前的評估[19]。統一的評分不代表毒物的特異性，而是反映患者本身的病理生理狀況，從而可以快速被其他重癥醫師理解。
據統計顯示目前ECMO最常用于鎮靜催眠藥和抗抑郁藥中毒，其次是鈣通道阻滯劑和阿片類藥物[19]。此外，除了嚴重的肺損傷、呼吸衰竭外，中毒暴露還可能導致嚴重休克甚至心臟驟停，而研究發現難治性心臟驟停的中毒患者接受靜脈–動脈ECMO（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）治療后病死率下降尤為明顯。2021年體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）成人心臟病患者VA-ECMO指南將心臟毒性藥物中毒列為VA-ECMO應用新的適應證[20]。
本例患者因為血管內誤入二甲苯而引起嚴重ARDS，患者經機械通氣后氧合仍難以維持，并且患者年紀較輕，既往健康狀況可，不存在凝血功能異常、出血等相對或絕對的禁忌證，考慮以上多種因素，經我院ECMO團隊評估并與家屬商議之后于院外緊急行ECMO治療。與二甲苯中毒常規治療相比，患者呼吸機條件明顯下降，可以實現更多的肺保護性通氣，減少對已經受傷的肺造成進一步的損害。實踐證明，ECMO的實施為本例患者營造了良好的氧合狀態，同時也為患者恢復贏得了時間，成功挽救了患者的生命。
值得一提的是，VV-ECMO主要替代肺臟功能，在建立VV-ECMO后，這些呼吸系統被毒物影響的患者，仍需要從呼吸病理生理角度出發進行治療。ELSO推薦ECMO患者機械通氣采取“低壓力、低頻率、低氧濃度”的肺休息策略[1]，但是小潮氣量并不能使肺完全開放，塌陷的肺泡很難再復張。因此，不少學者提出ECMO輔助下的呼吸衰竭患者應實行肺休息與肺開放聯合策略，采取以機械功為導向的ARDS機械通氣新理念，設置個性化的通氣參數[21]。另外，肺復張對ECMO患者的應用價值也值得進一步探究，一項單中心回顧性研究發現，對于ECMO患者肺的可復張性變異較大，可復性越大，預后越好[22]。一般認為疾病早期、肺外源性、彌漫性病變的肺可復張性較好[23]，二甲苯中毒引起ARDS屬于外源性肺損傷，ARDS發生更多是因為毒物到達肺部誘發肺組織和血管直接損害，炎癥因子表達相對較低，這也可能是患者能夠康復的重要原因。
除了肺復張，近些年有很多研究證實ECMO配合俯臥位通氣是安全且有效的。然而，一方面不同患者對俯臥位的反應不同，同一患者在ICU病程不同階段對俯臥位的反應也存在很大異質性。另一方面，ECMO期間實施俯臥位需要更多的人參與實施，ECMO套管移位，血流量減少等意外都是嚴重的并發癥。因此，在ECMO支持下的患者是否實施俯臥位需要進一步評估，同時選擇合適的俯臥位治療時機也很重要。本例患者選擇在撤離ECMO后開始連續3 d的俯臥位治療，有效改善肺不張狀況，最終成功脫機。無論是肺保護性通氣、肺復張、俯臥位通氣、ECMO等治療措施都是基于ARDS的病理生理，但是ARDS患者人群異質性大，針對不同原因介導的肺損傷，應當個體化治療，最大程度地改善患者氧合，減少呼吸機相關的肺損傷。
本病例治療成功的經驗在于合理評估病情，早期啟動ECMO，同時安全有效的轉運。當然ECMO運行期間的管理和個性化的通氣策略也很重要。治療也存在不足之處，一方面，ECMO輔助期間長時間鎮靜鎮痛，缺少對神經系統恢復狀況的評估，也影響患者早期康復，導致住院時間較長；另一方面，患者的遠期預后仍需進一步的隨訪觀察。
綜上所述，二甲苯靜脈中毒較為罕見，臨床以意識障礙和呼吸衰竭癥狀為主，同時可能存在肝腎功能異常，除對癥支持治療外，ECMO為這類患者提供了一種救治手段。另外，ECMO支持期間采用肺保護性通氣策略，聯合俯臥位通氣等治療，可以有效改善氧合，患者可獲得良好的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
