引用本文： 王紅梅, 吳波, 范立, 周敏, 楊航, 衛棟, 張才新, 熊點, 岳冰清, 周海琴, 陳靜瑜. 肺移植治療終末期肺動脈高壓的預后分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 572-576. doi: 10.7507/1671-6205.202208067 復制
肺動脈高壓是一類以肺小動脈增生、重構為特點，最終導致右心衰竭的疾病，危害性強，致死率高。在20世紀80年代，肺動脈高壓的平均生存時間僅僅2.8年，五年生存率僅僅27%[1-2]。隨著前列腺素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物的應用，尤其是前列腺素類似物的使用，肺動脈高壓患者的生活質量和生存期均較以往有了顯著的提高[3]。但當內科治療無效時，肺移植或心肺聯合移植仍是治療終末期肺動脈高壓的一種重要手段[4-5]。然而，由于肺移植手術的高風險和不確定性，肺移植治療終末期肺動脈高壓的時機和指征仍存在爭議。目前國內關于肺移植治療肺動脈高壓的研究仍較少見，且缺乏長期預后情況及生活質量相關的評價。本研究擬通過回顧性分析近年來在無錫市人民醫院就診的肺動脈高壓患者的臨床資料，探究肺移植手術對終末期肺動脈高壓患者的預后和生活質量的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
為2007年1月—2019年6月在無錫市人民醫院因肺動脈高壓入院，經過肺移植術前評估后，達到肺移植手術標準的終末期肺動脈高壓的患者臨床資料。
1.1.2 納入標準和排除標準
手術組納入患者均符合肺動脈高壓診斷，并經評估符合肺血管性疾病的肺移植手術指征。非手術組納入患者符合肺動脈高壓診斷，但患者拒絕行肺移植手術。排除因其他終末期肺病入院而合并肺動脈高壓者，排除接受心肺聯合移植者，排除失訪者。本研究中圍手術期定義為術后30 d以內。
1.1.3 倫理學問題
本研究涉及的患者信息和手術資料均取得患者或家屬的知情同意。本研究涉及的肺移植術均通過無錫人民醫院器官移植倫理委員會討論，肺移植供體獲取和手術操作流程均符合中國肺移植的標準和規范。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
肺動脈高壓診斷均符合2006年或2015年歐洲心臟病學學會肺動脈高壓診治指南[6-7]。所有的患者均經至少2家以上三甲醫院診療，并行充分內科靶向藥物及抗心衰治療無效，由他院推薦入院。肺移植手術指征參照國際心肺移植學會2006或2015版指南[8-9]。
1.2.2 隨訪及分組方法
對肺移植患者進行隨訪，隨訪終止的條件為患者在隨訪期間死亡、二次肺移植或隨訪時間截止，隨訪截止時間為2019年6月，中位隨訪時間54個月。根據是否進行肺移植手術分為手術組和非手術組。
1.2.3 觀察指標
包括患者的基本信息、癥狀和體征、功能檢查資料、治療和隨訪信息、手術資料等。癥狀包括有無心包積液、腹水、咯血或暈厥。生化或功能檢查資料包括心功能分級、6分鐘步行距離、氧合指數、尿酸、直接膽紅素、氨基端B型利鈉肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、彩色多普勒超聲估算肺動脈壓力、體循環收縮壓，治療和隨訪信息包括SF-36生活質量評分、生存時間等。
1.3 統計學方法
采用IBM SPSS Statistics 20統計軟件。連續變量中正態分布者用均值±標準差（
±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；分類變量用例數（百分比）來描述，組間比較采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，并用Log-rank檢驗來比較兩組之間生存時間的差異。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的一般資料
共有54例患者最終納入本研究，其中手術組36例，非手術組18例。手術組女性患者明顯多于非手術組，兩組的年齡、病程、病種、癥狀（心包積液、咯血、暈厥、腹水）、生化（氧合指數、尿酸、直接膽紅素、NT-proBNP）、6分鐘步行距離<165米、體循環收縮壓間比較無差異（P>0.05）。非手術組的估算肺動脈收縮壓低于手術組（P=0.035）。結果見表1。
表1
手術組和非手術組患者基本資料［例（%）/（
）］
2.2 手術組和非手術組患者的預后情況
Kaplan-Meier生存曲線顯示，手術組受者術后生存率明顯高于同期非手術組患者的生存率（P=0.0087）（圖1）。SF-36生活質量評分結果顯示，手術組和非手術組患者的基礎身體健康（physical component summary，PCS）評分和精神健康（mental component summary，MCS）評分比較無統計差別（P=0.761、P=0.699），手術組受者術后2年的PCS和MCS評分均較同期非手術組明顯升高（P<0.05）。另外，手術組受者術后2年的PCS和MCS評分均較手術前基線有明顯提高（P<0.01），而非手術組2年后的PCS和MCS評分較基線變化不大。結果見表2。
圖1
手術組和非手術組Kaplan-Meier生存曲線分析
表2
手術組和非手術組患者PCS與MCS評估［分，（
）］
2.3 影響肺動脈高壓患者圍手術期預后的因素
在36例接受肺移植的肺動脈高壓患者中，12例患者在圍手術期死亡，24例患者存活。對圍手術期患者的癥狀、生化、功能等指標進行比較，發現與生存組患者比較，圍手術期死亡的患者術前心功能差（Ⅳ級占比41.7%，P=0.016）、NT-proBNP高（P=0.002）、尿酸高（P=0.042）、體循環收縮壓低（P=0.027），而咯血癥狀相對偏少（P=0.023）。結果見表3。
表3
圍手術期死亡組和圍手術期生存組患者術前基本資料［例（%）/（
）］
3 討論
肺動脈高壓患者生存期短，預后較差。對于終末期肺動脈高壓的患者，肺移植手術可能是唯一有效的治療方式，能夠延緩患者的生命，改善患者的生活質量。在本研究中，我們回顧性分析了肺動脈高壓患者接受肺移植手術治療和保守治療的預后情況，結果發現肺移植手術組患者的術后生存率明顯高于同期非手術組患者。說明肺移植手術可以延長終末期肺動脈高壓患者的生存期，提高遠期生存率。
由于肺動脈高壓患者術前常合并右心功能不全，左心室容量較低，術后由于肺動脈壓力突然下降，大量血液回流至左心室，可導致急性左心衰和血流動力學不穩定[10]。因此，肺動脈高壓患者的圍手術期風險較高，術后生存率也較其他移植受者差[11]。De Perrot等[12]對肺動脈高壓患者的一項單中心回顧性分析顯示特發性肺動脈高壓患者肺移植術后10年的生存率約為42%，低于其他疾病引起的肺動脈高壓受者。在本研究中，肺移植手術組的患者4年的生存率為48.64%。
通過進一步分析，我們發現手術組的死亡患者主要集中在圍手術期，圍手術期生存率僅66.7%，較其他肺移植手術受者的圍手術期生存率（93%）明顯偏低[13]。有研究發現心功能Ⅲ級以上、右心房平均壓升高、體循環收縮壓降低或心率升高、6分鐘步行距離縮短、腦鈉肽升高、功能不全、一氧化碳擴散能力降低或心包積液是肺動脈高壓患者死亡的高危因素[14]。本研究在針對圍手術期的相關因素分析中發現，與存活組的患者相比，死亡組患者術前的體循環血壓低、心功能差、NT-proBNP高、尿酸高，與前期研究結果類似。因此，在內科藥物治療過程中，如果患者出現上述指標的異常時，建議需及時進行肺移植術前評估，以增加手術成功機會。
目前還沒有關于肺動脈高壓患者肺移植術后的SF-36生活質量評分的研究。本研究對2年以上的生存病例進行SF-36生活質量評分發現，隨訪后24個月后，手術組患者的生存質量明顯提高，亦高于同期非手術組。提示肺移植手術可改善肺動脈高壓患者的生活質量。
盡管有部分學者認為，雙肺移植相較于心肺聯合移植仍是治療終末期肺動脈高壓的優選方式[15]。但是否選擇雙肺移植還是心肺聯合移植仍有爭論[11, 16-17]。因為本中心以開展雙肺移植為主，而心肺聯合移植數目較少，并未對術式進行進一步比較。由于大部分患者入院時，已出現嚴重的心肺功能衰竭，無法耐受進一步右心導管檢查及肺功能檢查，所以未能將肺血管阻力、右心房平均壓、一氧化碳擴散能力等納入評估項目，降低了部分評估結論的客觀有效性。未來還需多中心、大規模的長期隨訪研究。
綜上所述，盡管圍手術期死亡率較高，但肺移植手術仍為治療終末期肺動脈高壓的有效手段。能夠提高終末期肺動脈高壓患者的遠期生存率和生活質量。早期有效的識別危險因素、及早進行肺移植術前評估，有助于提高圍手術期生存率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺動脈高壓是一類以肺小動脈增生、重構為特點，最終導致右心衰竭的疾病，危害性強，致死率高。在20世紀80年代，肺動脈高壓的平均生存時間僅僅2.8年，五年生存率僅僅27%[1-2]。隨著前列腺素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物的應用，尤其是前列腺素類似物的使用，肺動脈高壓患者的生活質量和生存期均較以往有了顯著的提高[3]。但當內科治療無效時，肺移植或心肺聯合移植仍是治療終末期肺動脈高壓的一種重要手段[4-5]。然而，由于肺移植手術的高風險和不確定性，肺移植治療終末期肺動脈高壓的時機和指征仍存在爭議。目前國內關于肺移植治療肺動脈高壓的研究仍較少見，且缺乏長期預后情況及生活質量相關的評價。本研究擬通過回顧性分析近年來在無錫市人民醫院就診的肺動脈高壓患者的臨床資料，探究肺移植手術對終末期肺動脈高壓患者的預后和生活質量的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
為2007年1月—2019年6月在無錫市人民醫院因肺動脈高壓入院，經過肺移植術前評估后，達到肺移植手術標準的終末期肺動脈高壓的患者臨床資料。
1.1.2 納入標準和排除標準
手術組納入患者均符合肺動脈高壓診斷，并經評估符合肺血管性疾病的肺移植手術指征。非手術組納入患者符合肺動脈高壓診斷，但患者拒絕行肺移植手術。排除因其他終末期肺病入院而合并肺動脈高壓者，排除接受心肺聯合移植者，排除失訪者。本研究中圍手術期定義為術后30 d以內。
1.1.3 倫理學問題
本研究涉及的患者信息和手術資料均取得患者或家屬的知情同意。本研究涉及的肺移植術均通過無錫人民醫院器官移植倫理委員會討論，肺移植供體獲取和手術操作流程均符合中國肺移植的標準和規范。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
肺動脈高壓診斷均符合2006年或2015年歐洲心臟病學學會肺動脈高壓診治指南[6-7]。所有的患者均經至少2家以上三甲醫院診療，并行充分內科靶向藥物及抗心衰治療無效，由他院推薦入院。肺移植手術指征參照國際心肺移植學會2006或2015版指南[8-9]。
1.2.2 隨訪及分組方法
對肺移植患者進行隨訪，隨訪終止的條件為患者在隨訪期間死亡、二次肺移植或隨訪時間截止，隨訪截止時間為2019年6月，中位隨訪時間54個月。根據是否進行肺移植手術分為手術組和非手術組。
1.2.3 觀察指標
包括患者的基本信息、癥狀和體征、功能檢查資料、治療和隨訪信息、手術資料等。癥狀包括有無心包積液、腹水、咯血或暈厥。生化或功能檢查資料包括心功能分級、6分鐘步行距離、氧合指數、尿酸、直接膽紅素、氨基端B型利鈉肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、彩色多普勒超聲估算肺動脈壓力、體循環收縮壓，治療和隨訪信息包括SF-36生活質量評分、生存時間等。
1.3 統計學方法
采用IBM SPSS Statistics 20統計軟件。連續變量中正態分布者用均值±標準差（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；分類變量用例數（百分比）來描述，組間比較采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，并用Log-rank檢驗來比較兩組之間生存時間的差異。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的一般資料
共有54例患者最終納入本研究，其中手術組36例，非手術組18例。手術組女性患者明顯多于非手術組，兩組的年齡、病程、病種、癥狀（心包積液、咯血、暈厥、腹水）、生化（氧合指數、尿酸、直接膽紅素、NT-proBNP）、6分鐘步行距離<165米、體循環收縮壓間比較無差異（P>0.05）。非手術組的估算肺動脈收縮壓低于手術組（P=0.035）。結果見表1。
表1
手術組和非手術組患者基本資料［例（%）/（）］
2.2 手術組和非手術組患者的預后情況
Kaplan-Meier生存曲線顯示，手術組受者術后生存率明顯高于同期非手術組患者的生存率（P=0.0087）（圖1）。SF-36生活質量評分結果顯示，手術組和非手術組患者的基礎身體健康（physical component summary，PCS）評分和精神健康（mental component summary，MCS）評分比較無統計差別（P=0.761、P=0.699），手術組受者術后2年的PCS和MCS評分均較同期非手術組明顯升高（P<0.05）。另外，手術組受者術后2年的PCS和MCS評分均較手術前基線有明顯提高（P<0.01），而非手術組2年后的PCS和MCS評分較基線變化不大。結果見表2。
圖1
手術組和非手術組Kaplan-Meier生存曲線分析
表2
手術組和非手術組患者PCS與MCS評估［分，（）］
2.3 影響肺動脈高壓患者圍手術期預后的因素
在36例接受肺移植的肺動脈高壓患者中，12例患者在圍手術期死亡，24例患者存活。對圍手術期患者的癥狀、生化、功能等指標進行比較，發現與生存組患者比較，圍手術期死亡的患者術前心功能差（Ⅳ級占比41.7%，P=0.016）、NT-proBNP高（P=0.002）、尿酸高（P=0.042）、體循環收縮壓低（P=0.027），而咯血癥狀相對偏少（P=0.023）。結果見表3。
表3
圍手術期死亡組和圍手術期生存組患者術前基本資料［例（%）/（）］
3 討論
肺動脈高壓患者生存期短，預后較差。對于終末期肺動脈高壓的患者，肺移植手術可能是唯一有效的治療方式，能夠延緩患者的生命，改善患者的生活質量。在本研究中，我們回顧性分析了肺動脈高壓患者接受肺移植手術治療和保守治療的預后情況，結果發現肺移植手術組患者的術后生存率明顯高于同期非手術組患者。說明肺移植手術可以延長終末期肺動脈高壓患者的生存期，提高遠期生存率。
由于肺動脈高壓患者術前常合并右心功能不全，左心室容量較低，術后由于肺動脈壓力突然下降，大量血液回流至左心室，可導致急性左心衰和血流動力學不穩定[10]。因此，肺動脈高壓患者的圍手術期風險較高，術后生存率也較其他移植受者差[11]。De Perrot等[12]對肺動脈高壓患者的一項單中心回顧性分析顯示特發性肺動脈高壓患者肺移植術后10年的生存率約為42%，低于其他疾病引起的肺動脈高壓受者。在本研究中，肺移植手術組的患者4年的生存率為48.64%。
通過進一步分析，我們發現手術組的死亡患者主要集中在圍手術期，圍手術期生存率僅66.7%，較其他肺移植手術受者的圍手術期生存率（93%）明顯偏低[13]。有研究發現心功能Ⅲ級以上、右心房平均壓升高、體循環收縮壓降低或心率升高、6分鐘步行距離縮短、腦鈉肽升高、功能不全、一氧化碳擴散能力降低或心包積液是肺動脈高壓患者死亡的高危因素[14]。本研究在針對圍手術期的相關因素分析中發現，與存活組的患者相比，死亡組患者術前的體循環血壓低、心功能差、NT-proBNP高、尿酸高，與前期研究結果類似。因此，在內科藥物治療過程中，如果患者出現上述指標的異常時，建議需及時進行肺移植術前評估，以增加手術成功機會。
目前還沒有關于肺動脈高壓患者肺移植術后的SF-36生活質量評分的研究。本研究對2年以上的生存病例進行SF-36生活質量評分發現，隨訪后24個月后，手術組患者的生存質量明顯提高，亦高于同期非手術組。提示肺移植手術可改善肺動脈高壓患者的生活質量。
盡管有部分學者認為，雙肺移植相較于心肺聯合移植仍是治療終末期肺動脈高壓的優選方式[15]。但是否選擇雙肺移植還是心肺聯合移植仍有爭論[11, 16-17]。因為本中心以開展雙肺移植為主，而心肺聯合移植數目較少，并未對術式進行進一步比較。由于大部分患者入院時，已出現嚴重的心肺功能衰竭，無法耐受進一步右心導管檢查及肺功能檢查，所以未能將肺血管阻力、右心房平均壓、一氧化碳擴散能力等納入評估項目，降低了部分評估結論的客觀有效性。未來還需多中心、大規模的長期隨訪研究。
綜上所述，盡管圍手術期死亡率較高，但肺移植手術仍為治療終末期肺動脈高壓的有效手段。能夠提高終末期肺動脈高壓患者的遠期生存率和生活質量。早期有效的識別危險因素、及早進行肺移植術前評估，有助于提高圍手術期生存率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
