引用本文： 林榮梅, 柴燕玲. 進展性肺纖維化診治進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(1): 66-70. doi: 10.7507/1671-6205.202208039 復制
進展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosing，PPF）是一類表現為肺纖維化進行性加重、肺功能下降導致患者早期死亡的疾病的統稱。PPF和特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）具有相似的病理生理機制和臨床表現，當疾病進展到纖維化終末期時，肺組織因纖維化而喪失結構和功能，患者呼吸困難逐漸加重，最終發展為呼吸衰竭而死亡。PPF發病率高，且預后差，但臨床醫生對該疾病的認識仍不足。本文將對PPF的診治進展做一綜述。
1 PF-ILD及PPF的提出、定義及分類
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一類主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。ILD包括200多種急性和慢性肺部疾病，盡管病因各不相同，但具有相似的生理、病理及影像學表現，以活動性呼吸困難為主要臨床表現。在纖維化間質性肺疾病的譜系中，部分患者盡管接受了治療，仍不可避免肺纖維化進展，Wells等[1]將其命名為 “進展性纖維化表型”，具有此表型的疾病統稱為進展性纖維化性間質性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）。第三屆國際ILD峰會專家組提出了PF-ILD的試行診斷標準—已經排除其他原因且接受過治療的患者[2]，在治療后24個月內滿足以下任一標準即可診斷為PF-ILD：a. 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比下降≥10%；b. FVC占預計值百分比下降≥5%且一氧化碳彌散量（diffusion capacity of lung carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比下降≥15%；c. FVC占預計值百分比下降≥5%且高分辨率CT上肺纖維化加重；d. FVC占預計值百分比下降≥5%且呼吸癥狀加重；e. 呼吸癥狀加重和高分辨率CT上肺纖維化加重。IPF是最典型的PF-ILD，以進行性呼吸困難和不可逆的肺功能喪失為主要特點，中位生存期為3～5年[3]。除IPF外，結締組織病相關性間質性肺疾病（interstitial lung disease associated with connective tissue diseases，CTD-ILD）、慢性過敏性肺炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP）、特發性非特異性間質性肺炎（idiopathic non-specific interstitial pneumonia，iNSIP）、結節病等ILD都可發展為進展性纖維化表型。
然而，由于目前沒有已知的基因型與表型相關，2022年最新發布的成人IPF和PPF臨床實踐指南否決了“表型”一詞，不再采用“PF-ILD”這一術語及其定義，而是采用了“PPF”這一新的術語，同時特別強調了PPF中不包括IPF[4]；另外，由于目前尚缺乏足夠的公開發表的數據用于描述PPF患者的生理測量指標，鑒于PPF和IPF的疾病特征和預后比較接近，專家組將用于評估IPF患者的生理測量指標外推至PPF，正式提出了PPF的定義，即已知或未知病因的、胸部CT上有明確的肺纖維化（IPF除外）的患者，在過去1年內出現至少以下2項表現：（1）咳嗽、氣短等呼吸系統癥狀惡化；（2）肺功能下降（滿足至少一項）：a. 1年內FVC占預計值百分比下降≥5%；b. 1年內DLCO占預計值百分比下降（校正血紅蛋白后）≥10%；3. 疾病進展的影像學證據（滿足至少一項）：a. 牽拉性支氣管擴張和（或）細支氣管擴張范圍增大或嚴重程度加劇；b. 新發磨玻璃影伴牽拉性細支氣管擴張；c. 新發細小網格影；d. 網格影的范圍擴大或程度加劇；e. 新發或增多的蜂窩影；f. 肺容積進一步縮小。在該指南[4]中，專家組對ILD（IPF除外）中出現PPF的可能性進行了預估，但未能明確其確切比例。在特發性間質性肺炎中，非特異性間質性肺炎、特發性胸膜肺彈力纖維增生癥、脫屑性間質性肺炎、急性纖維素性和機化性肺炎、隱源性機化性肺炎、特發性淋巴性間質性肺炎、急性間質性肺炎、未分類的特發性間質性肺炎中均有PPF出現；同時，專家組承認特發性間質性肺炎的分類中不包括原因不明的嗜酸性粒細胞性肺炎，但這類疾病也有一定比例的PPF出現。在自身免疫性ILD中，幾乎所有類型的結締組織病相關ILD都可能出現PPF。在職業和環境暴露相關的ILD中，CHP、藥物相關間質性肺炎、輻射相關間質性肺炎、違禁藥物相關間質性肺炎、感染相關間質性肺炎以及石棉肺、矽肺、煤工塵肺、鈹中毒等職業暴露性間質性肺炎中有不同比例的PPF出現。在伴有囊腔和（或）空腔填充的ILD中，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴增生性間質性肺炎、肺泡蛋白沉積癥都可能出現PPF。此外，結節病中也有PPF出現。
PPF發病率高，預后差。Wijsenbeek等[5]發起的一項在線調查顯示，在非IPF的間質性肺病患者中，18%～32%的患者可出現PPF，這些患者的生存期僅為61～80個月。另一項研究也指出ILD發展為PPF后其中位生存期僅有3年，3年病死率高達20%[6]。由此可見，有效的治療措施對于此類患者來說是十分必要和迫切的，同時這也是困擾臨床醫生的一大難題。
2 PPF的藥物治療
2.1 糖皮質激素和（或）免疫抑制劑治療
藥物治療是PPF的主要治療方式。由于ILD存在明顯異質性，在制定治療方案時需要更加個體化。對于炎癥驅動的PPF，通常建議先嘗試加強抗炎治療，即使用糖皮質激素、加強原有的免疫抑制方案或者糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療[7]。此外，Wijsenbeek等[5]發現糖皮質激素被推薦作為50%～75% PPF患者的一線首選治療藥物，并且對不同疾病的二線治療方案進行了闡述：對于iNSIP、CHP、結節病等纖維化性非自身免疫性間質性肺疾病，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤是常用的二線治療藥物；對于類風濕關節炎相關間質性肺炎、系統性硬化癥相關間質性肺炎（systemic sclerosis-ILD，SSc-ILD）等纖維化性自身免疫性間質性肺疾病，硫唑嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤是常用的二線治療藥物。但該研究發現臨床醫生選擇的三線治療方案存在顯著異質性，無法得出較為統一的指導方案[5]。一項涉及404名呼吸科醫生的調查則表明，在缺乏肺活檢證據的情況下，醫生評估患者為PPF可能性≥70%時，可以開出抗纖維化處方作為二線或三線治療方案[8]。
2.2 抗纖維化治療
PPF和IPF具有相似的病理生理機制和臨床表現，這為抗纖維化藥物治療PPF提供了理論依據。一旦纖維化對肺的損傷達到自我維持階段，就需要針對性地進行抗纖維化治療[9]。尼達尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）已被證明可以降低IPF患者FVC的下降速度，是國際監管機構正式批準用于治療IPF的抗纖維化藥物。近年來，多項臨床試驗致力于探究吡非尼酮和尼達尼布治療PPF的療效和安全性，這些研究成果將助力治療PPF取得進展。
吡非尼酮是一種具有抗炎、抗氧化和抗增殖的作用的口服抗纖維化藥物[4]。目前吡非尼酮尚未被批準用于PPF的治療，但很多試驗致力于探索其治療PPF的可行性和安全性。LOTUSS研究評估了吡非尼酮治療SSc-ILD的安全性和耐受性[10]，結果16周內FVC占預計值百分比和DLCO基本不變，患者可耐受惡心、胃食道反流、頭痛等常見不良反應。RELIEF研究納入CHP、CTD-ILD、iNSIP和石棉肺所致肺纖維化的患者共127例，隨機分為吡非尼酮組（n=64）和安慰劑組（n=63），主要終點是48周內FVC占預計值百分比較基線值的絕對變化[11]。可惜該研究由于招募緩慢導致無效中期分析而被提前終止。
在吡非尼酮治療進展性纖維化型不能分類的ILD研究中，253例患者被隨機分配到吡非尼酮組（n=127）和安慰劑組（n=126），進行24周隨訪[12]。結果吡非尼酮組每日家庭肺活量測定儀測定的FVC變化（主要終點）中位數為–87.7（–338.1，148.6）mL，安慰劑組則為–157.1（–370.9，70.1）mL，吡非尼酮組患者的FVC（次要終點）平均下降低于安慰劑組患者［–17.8 mL比–113.0 mL；差值95.3 mL，95%置信區間（confidential interval，CI）35.9～154.6，P=0.002］。最常見的不良反應是胃腸道反應、皮疹、疲勞，且患者可以耐受。預設統計模型不能應用于主要終點數據分析是該研究的一大遺憾，但對次要終點的分析表明，進展性纖維化型不能分類的ILD患者可以在吡非尼酮治療中獲益，且安全性和耐受性良好。在一項評估吡非尼酮聯合免疫抑制藥物治療CHP療效的研究發現，治療1年后CHP患者FVC改善情況與吡非尼酮無關（主要終點）[13]。試驗組患者DLCO改善不明顯（P=0.06），但圣喬治呼吸問卷評分有顯著改善（P=0.02）。同時發現對照組與試驗組患者胸部CT改變無組間差異。由于尚缺乏大宗、可靠的臨床試驗數據，進一步開展臨床試驗來評價吡非尼酮在PPF患者中的有效性和安全性具有重要意義。
尼達尼布是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷纖維化形成的通路，其作用靶點包括血小板源性生長因子受體α和β（PDGFRα/β）、血管內皮生長因子受體1～3（VEGFR1～3）、集落刺激因子1受體（CSF-1R）、成纖維細胞生長因子受體1～3（FGFR1～3）等[14]。多種肺纖維化動物模型證實了尼達尼布兼具抗纖維化、抗炎及抗血管重塑的作用，在一定程度上可以延緩肺纖維化的病程，改善患者的預后，而且其抗纖維化活性與肺纖維化的病因無關，這為尼達尼布治療PPF提供了理論基礎[15]。INBUILD研究納入了663例PPF患者，包括173例CHP、170例CTD-ILD、125例iNSIP、114例無法分類的特發性間質性肺疾病、81例其他ILD，主要終點是在52周內評估FVC的年下降率[16]。最終發現52周內尼達尼布組和安慰劑組FVC年下降率分別為–80.8 mL/年和–187.8 mL/年（P<0.001）。另外，基于INBUID的亞組分析發現，無論PF-ILD的潛在診斷是什么，尼達尼布都可以降低PF-ILD患者的FVC下降速度[17]。SENSCIS研究納入了過去7年內首發癥狀不是雷諾現象的、在高分辨率CT上肺纖維化范圍≥10%的SSc-ILD 患者，旨在評估尼達尼布在此類患者中的有效性和安全性，其主要終點與INBUILD研究一致[18]。結果表明尼達尼布可以降低SSc-ILD患者的FVC年下降率（–52.4 mL比–93.3 mL，差值41.0 mL，95%CI 2.9～79.0，P=0.04）。此外，該研究還報道了尼達尼布最常見的不良反應是腹瀉。基于SENSCIS和INBUILD研究結果，尼達尼布是目前唯一被美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療PPF的藥物[19-20]，如今我國藥品監督管理局也已經接受相應適應證的上市申請。指南則推薦將尼達尼布用于經標準治療失敗的PPF患者（有條件推薦，低質量證據），同時推薦進一步開展臨床試驗來評價尼達尼布治療特定疾病相關的PPF的有效性和安全性[4]。
除IPF及SSc-ILD之外，目前還沒有吡非尼酮和尼達尼布在其他PPF的隨機對照試驗研究；另外，普遍缺乏證據支持抗纖維化藥物在其他形式的PPF患者中延緩疾病進展的作用，當前有幾項試驗正在進行中，包括吡非尼酮治療類風濕關節炎相關間質性肺炎（NCT02808871）、吡非尼酮聯合霉酚酸酯治療 SSc-ILD（NCT03221257）、吡非尼酮治療CHP（NCT02958917）的療效及安全性評估試驗；另外，評估尼達尼布長期治療SSc-ILD（NCT03313180）和PF-ILD（NCT03820726）的安全性的開放標簽的擴展研究也正在進行。
2.3 新藥治療及聯合治療
目前對于PPF的治療仍有很多不確定性和局限性，免疫治療、抗纖維化治療及聯合治療都是值得研究和探索的領域。很多研究構建了動物模型或體外模型來研發高通量藥物或驗證藥物效果[21]；雖然抗纖維化藥物可以減緩肺功能下降，但不并能阻止疾病進展，因此有學者提出了從“纖維代謝”的角度來開發新的抗纖維化策略[22]。隨著研究不斷深入，PRM-151、帕米夫魯單抗（PamrevLumab）、半乳糖苷酶結合凝集素抑制劑（Galectin）、妥珠單抗（Tocilizumab）等藥物被研發出來，并且在IPF、SSc-ILD的患者中已經開展了相關研究，這或許能夠為治療PPF提供更多的參考。PRM-151是一種人五肽2蛋白（human pentraxin 2 protein），Raghu等[23]的研究表明使用PRM-151的IPF患者FVC下降速度顯著減慢。PamrevLumab是一種抗結締組織生長因子的重組單抗，已被證明在纖維化過程中起著中心介質的作用，PRAISE研究證實了該藥物可以顯著減緩IPF的進展，與安慰劑組相比，在治療48周時疾病進展的患者比例較低（10.0%比31.4%，P=0.013）；并且患者對PamrevLumab耐受性良好，在不良事件方面與安慰劑沒有顯著差異[24]。半乳糖苷酶結合凝集素-1、3、9（Galectin-1、3、9）具有促纖維化作用，有研究指出其與IPF發生及加重的發病機制有關，并且認為Galectin是IPF抗纖維化治療的一個潛在靶點[25]。Hirani等[26]研究發現Galectin-3的吸入性抑制劑TD139顯著抑制了肺泡灌洗液中巨噬細胞Galectin-3的表達，并降低了IPF進展的其他潛在生物標志物的血清水平，且沒有明顯不良反應。Tocilizumab是一種抗IL-6試劑，常用于類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎以及其他免疫介導性疾病，有研究表明其可以預防早期SSc-ILD的進展，有效減緩FVC下降速度[27]。
隨著再生醫學技術的發展，干細胞治療在肺部疾病中的安全性和有效性也得到了測試。間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSCs）具有多能性，具有調節免疫、抑制炎癥和促進上皮組織修復的能力，這在一定程度上凸顯了MSCs治療ILD的前景[28]，但仍需要臨床研究來進一步證實。另外，有學者在聯合治療方面也進行了深入研究。在基線使用免疫調節劑的情況下，尼達尼布可以與糖皮質激素[29]或霉酚酸酯[30]聯合使用，不影響尼達尼布對PPF的療效。還有研究發現了尼達尼布與新型抗纖維化藥物TD139聯合治療IPF的可能性[31]。
3 PF-ILD的非藥物治療
3.1 姑息治療
在PPF及IPF患者的病程中，心理社會支持、肺康復、氧療、臨終關懷等姑息治療治療措施是不可忽視的重要環節，并且應當在疾病早期盡早開始[32]。一項國際調查研究強烈推薦對靜息低氧血癥［即動脈血氧分壓<55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧飽和度<89%，或動脈血氧分壓<60 mm Hg合并肺心病或紅細胞增多癥］的患者進行氧療[33]。有文獻指出便攜式氧氣治療[34]和肺康復治療[35]可以有效緩解呼吸困難，增加運動耐受能力；而夜間氧療[35]則可以預防肺動脈高壓，改善患者預后。此外，在姑息治療的同時要監測疾病變化，一旦病情進展，需要盡快采取其他治療措施。
3.2 肺移植
肺移植是唯一可以延長晚期ILD患者預期壽命的干預措施。IPF患者的移植后中位生存期為5.2年，1992年—2017年間進行肺移植的其他ILD患者的中位生存期為6.7年[36]；肺移植可明顯改善內科治療無效ILD患者的預后，移植組患者的1年生存率遠高于未移植組（77.4%比32.7%，P<0.05）[37]。并且，肺移植后疾病復發是很罕見的，一項納入了1934例肺移植患者的研究表明只有1%的移植患者出現了疾病復發[38]。然而，目前肺移植仍存在各種挑戰，如供體器官短缺、免疫排斥和術后并發癥等[39]。
4 總結和展望
目前醫學界對IPF及PPF的病因、發病機制、臨床表現等方面的了解不斷加深，但仍存在許多欠缺，如缺乏疾病早期診斷方案、缺乏可靠的預測指標和生物標志物、缺乏足夠可靠的治療方案等。當然，這也為后續的研究提供了方向，諸如：（1）通過對比高分辨率CT表現和肺功能變化是否同步，或是結合高分辨率CT表現和肺功能變化來構建疾病模型，以進一步發掘預測疾病早期進展的最佳手段；（2）監測PPF患者的血清學、免疫學以及肺泡灌洗液的相關指標，以期從臨床實踐中發現價格低廉且可靠的生物標志物來預測疾病進展或評估預后；（3）進一步探索PPF的發病機制，從“纖維代謝”的角度來研發新的抗纖維化藥物或進一步優化PPF患者的治療時機及方案等，這些研究都將有利于將精準醫療貫徹到PPF的診治中。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
進展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosing，PPF）是一類表現為肺纖維化進行性加重、肺功能下降導致患者早期死亡的疾病的統稱。PPF和特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）具有相似的病理生理機制和臨床表現，當疾病進展到纖維化終末期時，肺組織因纖維化而喪失結構和功能，患者呼吸困難逐漸加重，最終發展為呼吸衰竭而死亡。PPF發病率高，且預后差，但臨床醫生對該疾病的認識仍不足。本文將對PPF的診治進展做一綜述。
1 PF-ILD及PPF的提出、定義及分類
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一類主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病。ILD包括200多種急性和慢性肺部疾病，盡管病因各不相同，但具有相似的生理、病理及影像學表現，以活動性呼吸困難為主要臨床表現。在纖維化間質性肺疾病的譜系中，部分患者盡管接受了治療，仍不可避免肺纖維化進展，Wells等[1]將其命名為 “進展性纖維化表型”，具有此表型的疾病統稱為進展性纖維化性間質性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）。第三屆國際ILD峰會專家組提出了PF-ILD的試行診斷標準—已經排除其他原因且接受過治療的患者[2]，在治療后24個月內滿足以下任一標準即可診斷為PF-ILD：a. 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比下降≥10%；b. FVC占預計值百分比下降≥5%且一氧化碳彌散量（diffusion capacity of lung carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比下降≥15%；c. FVC占預計值百分比下降≥5%且高分辨率CT上肺纖維化加重；d. FVC占預計值百分比下降≥5%且呼吸癥狀加重；e. 呼吸癥狀加重和高分辨率CT上肺纖維化加重。IPF是最典型的PF-ILD，以進行性呼吸困難和不可逆的肺功能喪失為主要特點，中位生存期為3～5年[3]。除IPF外，結締組織病相關性間質性肺疾病（interstitial lung disease associated with connective tissue diseases，CTD-ILD）、慢性過敏性肺炎（chronic hypersensitivity pneumonitis，CHP）、特發性非特異性間質性肺炎（idiopathic non-specific interstitial pneumonia，iNSIP）、結節病等ILD都可發展為進展性纖維化表型。
然而，由于目前沒有已知的基因型與表型相關，2022年最新發布的成人IPF和PPF臨床實踐指南否決了“表型”一詞，不再采用“PF-ILD”這一術語及其定義，而是采用了“PPF”這一新的術語，同時特別強調了PPF中不包括IPF[4]；另外，由于目前尚缺乏足夠的公開發表的數據用于描述PPF患者的生理測量指標，鑒于PPF和IPF的疾病特征和預后比較接近，專家組將用于評估IPF患者的生理測量指標外推至PPF，正式提出了PPF的定義，即已知或未知病因的、胸部CT上有明確的肺纖維化（IPF除外）的患者，在過去1年內出現至少以下2項表現：（1）咳嗽、氣短等呼吸系統癥狀惡化；（2）肺功能下降（滿足至少一項）：a. 1年內FVC占預計值百分比下降≥5%；b. 1年內DLCO占預計值百分比下降（校正血紅蛋白后）≥10%；3. 疾病進展的影像學證據（滿足至少一項）：a. 牽拉性支氣管擴張和（或）細支氣管擴張范圍增大或嚴重程度加劇；b. 新發磨玻璃影伴牽拉性細支氣管擴張；c. 新發細小網格影；d. 網格影的范圍擴大或程度加劇；e. 新發或增多的蜂窩影；f. 肺容積進一步縮小。在該指南[4]中，專家組對ILD（IPF除外）中出現PPF的可能性進行了預估，但未能明確其確切比例。在特發性間質性肺炎中，非特異性間質性肺炎、特發性胸膜肺彈力纖維增生癥、脫屑性間質性肺炎、急性纖維素性和機化性肺炎、隱源性機化性肺炎、特發性淋巴性間質性肺炎、急性間質性肺炎、未分類的特發性間質性肺炎中均有PPF出現；同時，專家組承認特發性間質性肺炎的分類中不包括原因不明的嗜酸性粒細胞性肺炎，但這類疾病也有一定比例的PPF出現。在自身免疫性ILD中，幾乎所有類型的結締組織病相關ILD都可能出現PPF。在職業和環境暴露相關的ILD中，CHP、藥物相關間質性肺炎、輻射相關間質性肺炎、違禁藥物相關間質性肺炎、感染相關間質性肺炎以及石棉肺、矽肺、煤工塵肺、鈹中毒等職業暴露性間質性肺炎中有不同比例的PPF出現。在伴有囊腔和（或）空腔填充的ILD中，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴增生性間質性肺炎、肺泡蛋白沉積癥都可能出現PPF。此外，結節病中也有PPF出現。
PPF發病率高，預后差。Wijsenbeek等[5]發起的一項在線調查顯示，在非IPF的間質性肺病患者中，18%～32%的患者可出現PPF，這些患者的生存期僅為61～80個月。另一項研究也指出ILD發展為PPF后其中位生存期僅有3年，3年病死率高達20%[6]。由此可見，有效的治療措施對于此類患者來說是十分必要和迫切的，同時這也是困擾臨床醫生的一大難題。
2 PPF的藥物治療
2.1 糖皮質激素和（或）免疫抑制劑治療
藥物治療是PPF的主要治療方式。由于ILD存在明顯異質性，在制定治療方案時需要更加個體化。對于炎癥驅動的PPF，通常建議先嘗試加強抗炎治療，即使用糖皮質激素、加強原有的免疫抑制方案或者糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療[7]。此外，Wijsenbeek等[5]發現糖皮質激素被推薦作為50%～75% PPF患者的一線首選治療藥物，并且對不同疾病的二線治療方案進行了闡述：對于iNSIP、CHP、結節病等纖維化性非自身免疫性間質性肺疾病，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤是常用的二線治療藥物；對于類風濕關節炎相關間質性肺炎、系統性硬化癥相關間質性肺炎（systemic sclerosis-ILD，SSc-ILD）等纖維化性自身免疫性間質性肺疾病，硫唑嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤是常用的二線治療藥物。但該研究發現臨床醫生選擇的三線治療方案存在顯著異質性，無法得出較為統一的指導方案[5]。一項涉及404名呼吸科醫生的調查則表明，在缺乏肺活檢證據的情況下，醫生評估患者為PPF可能性≥70%時，可以開出抗纖維化處方作為二線或三線治療方案[8]。
2.2 抗纖維化治療
PPF和IPF具有相似的病理生理機制和臨床表現，這為抗纖維化藥物治療PPF提供了理論依據。一旦纖維化對肺的損傷達到自我維持階段，就需要針對性地進行抗纖維化治療[9]。尼達尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）已被證明可以降低IPF患者FVC的下降速度，是國際監管機構正式批準用于治療IPF的抗纖維化藥物。近年來，多項臨床試驗致力于探究吡非尼酮和尼達尼布治療PPF的療效和安全性，這些研究成果將助力治療PPF取得進展。
吡非尼酮是一種具有抗炎、抗氧化和抗增殖的作用的口服抗纖維化藥物[4]。目前吡非尼酮尚未被批準用于PPF的治療，但很多試驗致力于探索其治療PPF的可行性和安全性。LOTUSS研究評估了吡非尼酮治療SSc-ILD的安全性和耐受性[10]，結果16周內FVC占預計值百分比和DLCO基本不變，患者可耐受惡心、胃食道反流、頭痛等常見不良反應。RELIEF研究納入CHP、CTD-ILD、iNSIP和石棉肺所致肺纖維化的患者共127例，隨機分為吡非尼酮組（n=64）和安慰劑組（n=63），主要終點是48周內FVC占預計值百分比較基線值的絕對變化[11]。可惜該研究由于招募緩慢導致無效中期分析而被提前終止。
在吡非尼酮治療進展性纖維化型不能分類的ILD研究中，253例患者被隨機分配到吡非尼酮組（n=127）和安慰劑組（n=126），進行24周隨訪[12]。結果吡非尼酮組每日家庭肺活量測定儀測定的FVC變化（主要終點）中位數為–87.7（–338.1，148.6）mL，安慰劑組則為–157.1（–370.9，70.1）mL，吡非尼酮組患者的FVC（次要終點）平均下降低于安慰劑組患者［–17.8 mL比–113.0 mL；差值95.3 mL，95%置信區間（confidential interval，CI）35.9～154.6，P=0.002］。最常見的不良反應是胃腸道反應、皮疹、疲勞，且患者可以耐受。預設統計模型不能應用于主要終點數據分析是該研究的一大遺憾，但對次要終點的分析表明，進展性纖維化型不能分類的ILD患者可以在吡非尼酮治療中獲益，且安全性和耐受性良好。在一項評估吡非尼酮聯合免疫抑制藥物治療CHP療效的研究發現，治療1年后CHP患者FVC改善情況與吡非尼酮無關（主要終點）[13]。試驗組患者DLCO改善不明顯（P=0.06），但圣喬治呼吸問卷評分有顯著改善（P=0.02）。同時發現對照組與試驗組患者胸部CT改變無組間差異。由于尚缺乏大宗、可靠的臨床試驗數據，進一步開展臨床試驗來評價吡非尼酮在PPF患者中的有效性和安全性具有重要意義。
尼達尼布是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷纖維化形成的通路，其作用靶點包括血小板源性生長因子受體α和β（PDGFRα/β）、血管內皮生長因子受體1～3（VEGFR1～3）、集落刺激因子1受體（CSF-1R）、成纖維細胞生長因子受體1～3（FGFR1～3）等[14]。多種肺纖維化動物模型證實了尼達尼布兼具抗纖維化、抗炎及抗血管重塑的作用，在一定程度上可以延緩肺纖維化的病程，改善患者的預后，而且其抗纖維化活性與肺纖維化的病因無關，這為尼達尼布治療PPF提供了理論基礎[15]。INBUILD研究納入了663例PPF患者，包括173例CHP、170例CTD-ILD、125例iNSIP、114例無法分類的特發性間質性肺疾病、81例其他ILD，主要終點是在52周內評估FVC的年下降率[16]。最終發現52周內尼達尼布組和安慰劑組FVC年下降率分別為–80.8 mL/年和–187.8 mL/年（P<0.001）。另外，基于INBUID的亞組分析發現，無論PF-ILD的潛在診斷是什么，尼達尼布都可以降低PF-ILD患者的FVC下降速度[17]。SENSCIS研究納入了過去7年內首發癥狀不是雷諾現象的、在高分辨率CT上肺纖維化范圍≥10%的SSc-ILD 患者，旨在評估尼達尼布在此類患者中的有效性和安全性，其主要終點與INBUILD研究一致[18]。結果表明尼達尼布可以降低SSc-ILD患者的FVC年下降率（–52.4 mL比–93.3 mL，差值41.0 mL，95%CI 2.9～79.0，P=0.04）。此外，該研究還報道了尼達尼布最常見的不良反應是腹瀉。基于SENSCIS和INBUILD研究結果，尼達尼布是目前唯一被美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療PPF的藥物[19-20]，如今我國藥品監督管理局也已經接受相應適應證的上市申請。指南則推薦將尼達尼布用于經標準治療失敗的PPF患者（有條件推薦，低質量證據），同時推薦進一步開展臨床試驗來評價尼達尼布治療特定疾病相關的PPF的有效性和安全性[4]。
除IPF及SSc-ILD之外，目前還沒有吡非尼酮和尼達尼布在其他PPF的隨機對照試驗研究；另外，普遍缺乏證據支持抗纖維化藥物在其他形式的PPF患者中延緩疾病進展的作用，當前有幾項試驗正在進行中，包括吡非尼酮治療類風濕關節炎相關間質性肺炎（NCT02808871）、吡非尼酮聯合霉酚酸酯治療 SSc-ILD（NCT03221257）、吡非尼酮治療CHP（NCT02958917）的療效及安全性評估試驗；另外，評估尼達尼布長期治療SSc-ILD（NCT03313180）和PF-ILD（NCT03820726）的安全性的開放標簽的擴展研究也正在進行。
2.3 新藥治療及聯合治療
目前對于PPF的治療仍有很多不確定性和局限性，免疫治療、抗纖維化治療及聯合治療都是值得研究和探索的領域。很多研究構建了動物模型或體外模型來研發高通量藥物或驗證藥物效果[21]；雖然抗纖維化藥物可以減緩肺功能下降，但不并能阻止疾病進展，因此有學者提出了從“纖維代謝”的角度來開發新的抗纖維化策略[22]。隨著研究不斷深入，PRM-151、帕米夫魯單抗（PamrevLumab）、半乳糖苷酶結合凝集素抑制劑（Galectin）、妥珠單抗（Tocilizumab）等藥物被研發出來，并且在IPF、SSc-ILD的患者中已經開展了相關研究，這或許能夠為治療PPF提供更多的參考。PRM-151是一種人五肽2蛋白（human pentraxin 2 protein），Raghu等[23]的研究表明使用PRM-151的IPF患者FVC下降速度顯著減慢。PamrevLumab是一種抗結締組織生長因子的重組單抗，已被證明在纖維化過程中起著中心介質的作用，PRAISE研究證實了該藥物可以顯著減緩IPF的進展，與安慰劑組相比，在治療48周時疾病進展的患者比例較低（10.0%比31.4%，P=0.013）；并且患者對PamrevLumab耐受性良好，在不良事件方面與安慰劑沒有顯著差異[24]。半乳糖苷酶結合凝集素-1、3、9（Galectin-1、3、9）具有促纖維化作用，有研究指出其與IPF發生及加重的發病機制有關，并且認為Galectin是IPF抗纖維化治療的一個潛在靶點[25]。Hirani等[26]研究發現Galectin-3的吸入性抑制劑TD139顯著抑制了肺泡灌洗液中巨噬細胞Galectin-3的表達，并降低了IPF進展的其他潛在生物標志物的血清水平，且沒有明顯不良反應。Tocilizumab是一種抗IL-6試劑，常用于類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎以及其他免疫介導性疾病，有研究表明其可以預防早期SSc-ILD的進展，有效減緩FVC下降速度[27]。
隨著再生醫學技術的發展，干細胞治療在肺部疾病中的安全性和有效性也得到了測試。間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSCs）具有多能性，具有調節免疫、抑制炎癥和促進上皮組織修復的能力，這在一定程度上凸顯了MSCs治療ILD的前景[28]，但仍需要臨床研究來進一步證實。另外，有學者在聯合治療方面也進行了深入研究。在基線使用免疫調節劑的情況下，尼達尼布可以與糖皮質激素[29]或霉酚酸酯[30]聯合使用，不影響尼達尼布對PPF的療效。還有研究發現了尼達尼布與新型抗纖維化藥物TD139聯合治療IPF的可能性[31]。
3 PF-ILD的非藥物治療
3.1 姑息治療
在PPF及IPF患者的病程中，心理社會支持、肺康復、氧療、臨終關懷等姑息治療治療措施是不可忽視的重要環節，并且應當在疾病早期盡早開始[32]。一項國際調查研究強烈推薦對靜息低氧血癥［即動脈血氧分壓<55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧飽和度<89%，或動脈血氧分壓<60 mm Hg合并肺心病或紅細胞增多癥］的患者進行氧療[33]。有文獻指出便攜式氧氣治療[34]和肺康復治療[35]可以有效緩解呼吸困難，增加運動耐受能力；而夜間氧療[35]則可以預防肺動脈高壓，改善患者預后。此外，在姑息治療的同時要監測疾病變化，一旦病情進展，需要盡快采取其他治療措施。
3.2 肺移植
肺移植是唯一可以延長晚期ILD患者預期壽命的干預措施。IPF患者的移植后中位生存期為5.2年，1992年—2017年間進行肺移植的其他ILD患者的中位生存期為6.7年[36]；肺移植可明顯改善內科治療無效ILD患者的預后，移植組患者的1年生存率遠高于未移植組（77.4%比32.7%，P<0.05）[37]。并且，肺移植后疾病復發是很罕見的，一項納入了1934例肺移植患者的研究表明只有1%的移植患者出現了疾病復發[38]。然而，目前肺移植仍存在各種挑戰，如供體器官短缺、免疫排斥和術后并發癥等[39]。
4 總結和展望
目前醫學界對IPF及PPF的病因、發病機制、臨床表現等方面的了解不斷加深，但仍存在許多欠缺，如缺乏疾病早期診斷方案、缺乏可靠的預測指標和生物標志物、缺乏足夠可靠的治療方案等。當然，這也為后續的研究提供了方向，諸如：（1）通過對比高分辨率CT表現和肺功能變化是否同步，或是結合高分辨率CT表現和肺功能變化來構建疾病模型，以進一步發掘預測疾病早期進展的最佳手段；（2）監測PPF患者的血清學、免疫學以及肺泡灌洗液的相關指標，以期從臨床實踐中發現價格低廉且可靠的生物標志物來預測疾病進展或評估預后；（3）進一步探索PPF的發病機制，從“纖維代謝”的角度來研發新的抗纖維化藥物或進一步優化PPF患者的治療時機及方案等，這些研究都將有利于將精準醫療貫徹到PPF的診治中。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。