臨床資料　患者男，53歲，因“胸悶氣緊20⁺ d，反復暈厥7 d”于2021年6月9日入院。20⁺ d前，患者無明顯誘因出現胸悶、氣緊，伴反酸、惡心。7 d前于睡眠中胸悶憋醒后，起床出現暈厥，后于工作時再次發作，發作時意識喪失，呼之不應，持續約數十秒后自行清醒，醒后自覺頭暈、乏力、胸悶、氣緊、全身大汗。當地醫院行胸部CT示左側胸腔大量積液伴鄰近肺組織膨脹不全，未行相關診治，以“左側胸腔積液”收入我院呼吸與危重癥醫學科。既往體健，無家族史，患者吸煙約40⁺年，平均40支/d，未戒煙，飲酒40年，未戒酒。

入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏109次/min，呼吸22次/min，血壓127/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，全身皮膚未見皮疹，無皮下出血，全身淺表淋巴結未捫及腫大。雙肺呼吸音不對稱，左肺呼吸音低，左肺叩診濁音，左側胸背部一胸腔引流管引流出血性液體，引流管通暢，未見滲血滲液。心腹無異常，四肢無水腫，肌張力正常。

實驗室檢查和輔助檢查：血常規示白細胞計數11.45×10⁹/L（參考值3.5×10⁹～9.5×10⁹/L），中性分葉核粒細胞計數8.27×10⁹/L（參考值1.8×10⁹/L～6.3×10⁹/L）。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）72.90 U/mL（參考值<24 U/mL），余未見明顯異常。降鈣素原0.20 ng/mL（參考值<0.046 ng/mL）。胸腔積液檢查提示為滲出液，單核細胞百分比70%，間皮細胞百分比23%；胸腔積液CA125 415.00 U/mL（參考值<25 U/mL），細胞角蛋白19片段65.10 ng/mL（參考值<3 ng/mL），烯醇化酶35.20 ng/mL（參考值<20.4 ng/mL）；胸腔積液查脫落細胞病理結果示查見少量腫瘤細胞。入院當日行胸部增強CT掃描示（圖1a、f）：左側胸腔大量積液，左肺大部分肺組織受壓實變不張，左側胸膜明顯增厚，CT血管造影示左肺動靜脈被包繞變窄，縱隔、心膈角區淋巴結增多、增大。頭部CT、腹部CT和全身骨顯像未查見轉移病灶。纖維支氣管鏡檢查：左上葉上舌支亞段支氣管外壓狹窄；左上下葉開口的嵴變鈍、增寬。左側胸膜活檢病理診斷：查見少量異型細胞，傾向大細胞神經內分泌癌（large-cell neuroendocrine lung carcinoma，LCNEC）（圖2）。免疫組織化學檢測結果：廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，PCK）部分陽性，突觸小泡蛋白（synaptophysin，Syn）陽性，細胞角蛋白（cytokeratin，CK）中CK20少量陽性，CK7陰性，鈣網膜蛋白（calretinin，CR）個別細胞陽性，轉化相關蛋白63（transformation related protein 63，P63）個別細胞陽性，嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陰性，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）陰性，前列腺特異性同源框基因（NK3 homeobox 1，NKX3.1）陰性，甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陰性，肌間線蛋白（desmin）陰性，腎母細胞瘤蛋白1（Wilms tumor 1 protein，WT-1）陰性，間變性淋巴瘤激酶（Ventana平臺）［anaplastic lymphoma kinase（Ventana），ALK-V］陰性，c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase，ROS-1）陰性。最終診斷：左肺LCNEC伴縱隔及心膈角淋巴結、胸膜轉移（T4N2M1a，ⅣA期）。

圖1 胸部CT圖像

a、f. 治療前（2021年6月9日）左肺占位；b、g. 帕博利珠單抗聯合EC方案化療治療1周期后（2021年8月18日），左肺病灶情況較前縮小；c、h. 帕博利珠單抗聯合EC方案治療3周期后（2021年10月8日）左肺病灶進一步縮小；d、i. 二線治療進展，左肺病灶稍增大（2022年3月24日）；e、j. 三線治療進展，左肺病灶增大（2022年8月5日）。

圖選項

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圖2 左側胸膜活檢病理檢查像（×400）

a. 細胞核漿比高，細胞核大且高度異型，核仁明顯（蘇木精–伊紅）；b. 顯示細胞內顆粒樣胞漿表達，免疫組織化學檢測示Syn染色陽性。

圖選項

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治療：7月2日行第1周期EC方案（依托泊苷第1～3天150 mg+卡鉑500 mg）化療，之后患者及家屬要求化療聯合免疫治療，7月29日行第1周期帕博利珠單抗200 mg聯合第2周期EC方案治療。8月18日胸部CT胸部療效評估病灶縮小（圖1b、g）。8月20日、9月11日、10月10日分別行帕博利珠單抗聯合第3～5周期EC方案治療。10月8日CT胸部療效評估：部分緩解（partial response，PR）（圖1c、h）。11月5日—12月24日行第6～8周期帕博利珠單抗200 mg維持治療，11月29日胸部CT和骨掃描：腰4椎體左份骨代謝增高灶，考慮腫瘤骨轉移。療效評價：疾病進展（progressive disease，PD）。予腰椎放射治療，2022年1月7日已完成9次腰椎放療，1月21日行第1周期白蛋白紫杉醇400 mg+卡鉑500 mg方案化療聯合第9周期帕博利珠單抗治療，進入二線治療，2月23日再次行上述方案治療。3月24日復查胸部CT提示左肺靶病灶較前增大（圖1d、i），3月30日行第1周期伊立替康110 mg聯合第11周期帕博利珠單抗200 mg，進入三線治療，4月27日—6月30行上述三線治療方案，8月5日CT提示左肺上葉尖后段不規則軟組織腫塊影，左側胸膜增厚、左側胸腔少量積液，左肺門及縱隔淋巴結增多、部分增大（圖1e、j），疾病進展。后期電話隨訪，患者于8月27日去世。其無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5個月，總生存期（overall survival，OS）為14個月。

討論　LCNEC是肺癌中的一種罕見類型，約占肺癌總發病率的3%^[1]，在臨床常被誤診為低分化非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）、非典型類癌腫瘤或小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）^[2]。LCNEC惡性程度高，確診時有60%～80%的患者已發生局部淋巴結的轉移^[3]。晚期LCNEC預后差，Ⅳ期LCNEC患者5年生存率低于8%^[4]。目前對于晚期LCNEC的治療方案仍然存在爭議，缺少針對性的推薦最優方案。由于LCNEC在臨床特征與SCLC更相似^[5]，晚期LCNEC傳統的治療方案與SCLC的方案類似，采用以鉑類為主的化療^[6]。GFPC 0302研究^[7]顯示順鉑聯合依托泊苷治療晚期LCNEC的中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為5.2個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為7.7個月。Derks等^[8]回顧207例Ⅳ期LCNEC患者，比較了3種不同化療方案的療效，顯示NSCLC-t化療組（鉑類聯合吉西他濱、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱治療）的mOS為8.5個月，SCLC-t化療組（依托泊苷聯合鉑類）mOS為6.7個月，NSCLC-pt化療組（培美曲塞）的mOS為5.9個月。因此，鉑類聯合依托泊苷，或者鉑類聯合紫杉醇類化療方案常被用于晚期LCNEC的治療。但無論是文獻數據還是我們的臨床實踐都發現，單純化療治療晚期LCNEC患者的PFS、OS時間短，亟待新的治療方法。

免疫治療是近年來NSCLC治療中的突破性療法，無論是單獨使用還是與化療聯合使用，都已經成為晚期NSCLC的標準治療方案^[9-10]。目前針對NSCLC的免疫治療研究主要是在肺腺癌或者肺鱗癌中開展^[11-13]。LCNEC發病率低，開展前瞻性臨床研究困難，所以免疫治療在LCNEC中的治療效果和最佳治療方式尚不清楚。本病例為晚期LCNEC患者，接受了化療聯合帕博利珠單抗跨線治療，通過將帕博利珠單抗與一線、二線、三線不同化療方案聯合治療，患者PFS為5個月，OS為14個月。與單純化療相比，OS顯著延長。類似的，在Sherman等^[14]的回顧性研究中21例晚期LCNEC患者接受了免疫抑制劑作為一線或后續治療，結果顯示患者的mPFS和mOS分別為4.2個月和11.8個月，提示免疫抑制劑治療的有效性。在Agar等^[15]的回顧性研究中51例晚期LCNEC患者中，有17例患者接受納武利尤單抗作為二線或以后治療，結果顯示納武利尤單抗開始后的mPFS為3.9個月，mOS為12.1個月。Dudnik等^[16]的回顧性研究分析了125例晚期LCNEC患者的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的療效，研究顯示ICI對延長生存期有積極影響，未接受ICI的患者mOS為6.0個月，接受ICI的患者mOS為12.4個月。由此，結合我們的案例與上述文獻，我們認為免疫治療對于晚期LCNEC具有療效，免疫治療聯合化療治療晚期LCNEC方案值得進一步研究。

此外，我們發現，較之于既往的化療，雖然免疫治療聯合化療延長了我們病例中晚期LCNEC患者的OS，但是并沒有改善患者的PFS。類似的結果也見于Sherman等^[14]、Agar等^[15]和Dudnik等^[16]的研究中。這提示了免疫治療有可能在LCNEC中起效時間慢，但具有長期持續的治療效果。這一現象與免疫治療在其他類型非小細胞肺癌中類似^[17]，可能與免疫治療獨特的拖尾效應有關^[18-20]。因此，在以后的患者臨床治療中要持續使用免疫治療，在Kadota等^[21]的個案報道了1例IIIA期術后復發的LCNEC患者，使用帕博利珠單抗作為二線治療，持續了48個月病情仍然緩解。

總之，在臨床治療中不能只用PFS進展去評價免疫治療在LCNEC中持續發揮的作用，持續的免疫治療對晚期LCNEC患者有延長生存期的作用，免疫治療聯合化療跨線治療晚期LCNEC的方案值得進一步研究，由此希望本案例對免疫治療在晚期LCNEC患者的治療上提供一定參考。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者男，53歲，因“胸悶氣緊20⁺ d，反復暈厥7 d”于2021年6月9日入院。20⁺ d前，患者無明顯誘因出現胸悶、氣緊，伴反酸、惡心。7 d前于睡眠中胸悶憋醒后，起床出現暈厥，后于工作時再次發作，發作時意識喪失，呼之不應，持續約數十秒后自行清醒，醒后自覺頭暈、乏力、胸悶、氣緊、全身大汗。當地醫院行胸部CT示左側胸腔大量積液伴鄰近肺組織膨脹不全，未行相關診治，以“左側胸腔積液”收入我院呼吸與危重癥醫學科。既往體健，無家族史，患者吸煙約40⁺年，平均40支/d，未戒煙，飲酒40年，未戒酒。

入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏109次/min，呼吸22次/min，血壓127/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，全身皮膚未見皮疹，無皮下出血，全身淺表淋巴結未捫及腫大。雙肺呼吸音不對稱，左肺呼吸音低，左肺叩診濁音，左側胸背部一胸腔引流管引流出血性液體，引流管通暢，未見滲血滲液。心腹無異常，四肢無水腫，肌張力正常。

實驗室檢查和輔助檢查：血常規示白細胞計數11.45×10⁹/L（參考值3.5×10⁹～9.5×10⁹/L），中性分葉核粒細胞計數8.27×10⁹/L（參考值1.8×10⁹/L～6.3×10⁹/L）。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）72.90 U/mL（參考值<24 U/mL），余未見明顯異常。降鈣素原0.20 ng/mL（參考值<0.046 ng/mL）。胸腔積液檢查提示為滲出液，單核細胞百分比70%，間皮細胞百分比23%；胸腔積液CA125 415.00 U/mL（參考值<25 U/mL），細胞角蛋白19片段65.10 ng/mL（參考值<3 ng/mL），烯醇化酶35.20 ng/mL（參考值<20.4 ng/mL）；胸腔積液查脫落細胞病理結果示查見少量腫瘤細胞。入院當日行胸部增強CT掃描示（圖1a、f）：左側胸腔大量積液，左肺大部分肺組織受壓實變不張，左側胸膜明顯增厚，CT血管造影示左肺動靜脈被包繞變窄，縱隔、心膈角區淋巴結增多、增大。頭部CT、腹部CT和全身骨顯像未查見轉移病灶。纖維支氣管鏡檢查：左上葉上舌支亞段支氣管外壓狹窄；左上下葉開口的嵴變鈍、增寬。左側胸膜活檢病理診斷：查見少量異型細胞，傾向大細胞神經內分泌癌（large-cell neuroendocrine lung carcinoma，LCNEC）（圖2）。免疫組織化學檢測結果：廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，PCK）部分陽性，突觸小泡蛋白（synaptophysin，Syn）陽性，細胞角蛋白（cytokeratin，CK）中CK20少量陽性，CK7陰性，鈣網膜蛋白（calretinin，CR）個別細胞陽性，轉化相關蛋白63（transformation related protein 63，P63）個別細胞陽性，嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陰性，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）陰性，前列腺特異性同源框基因（NK3 homeobox 1，NKX3.1）陰性，甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陰性，肌間線蛋白（desmin）陰性，腎母細胞瘤蛋白1（Wilms tumor 1 protein，WT-1）陰性，間變性淋巴瘤激酶（Ventana平臺）［anaplastic lymphoma kinase（Ventana），ALK-V］陰性，c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase，ROS-1）陰性。最終診斷：左肺LCNEC伴縱隔及心膈角淋巴結、胸膜轉移（T4N2M1a，ⅣA期）。

圖1 胸部CT圖像

a、f. 治療前（2021年6月9日）左肺占位；b、g. 帕博利珠單抗聯合EC方案化療治療1周期后（2021年8月18日），左肺病灶情況較前縮小；c、h. 帕博利珠單抗聯合EC方案治療3周期后（2021年10月8日）左肺病灶進一步縮小；d、i. 二線治療進展，左肺病灶稍增大（2022年3月24日）；e、j. 三線治療進展，左肺病灶增大（2022年8月5日）。

圖選項

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圖2 左側胸膜活檢病理檢查像（×400）

a. 細胞核漿比高，細胞核大且高度異型，核仁明顯（蘇木精–伊紅）；b. 顯示細胞內顆粒樣胞漿表達，免疫組織化學檢測示Syn染色陽性。

圖選項

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治療：7月2日行第1周期EC方案（依托泊苷第1～3天150 mg+卡鉑500 mg）化療，之后患者及家屬要求化療聯合免疫治療，7月29日行第1周期帕博利珠單抗200 mg聯合第2周期EC方案治療。8月18日胸部CT胸部療效評估病灶縮小（圖1b、g）。8月20日、9月11日、10月10日分別行帕博利珠單抗聯合第3～5周期EC方案治療。10月8日CT胸部療效評估：部分緩解（partial response，PR）（圖1c、h）。11月5日—12月24日行第6～8周期帕博利珠單抗200 mg維持治療，11月29日胸部CT和骨掃描：腰4椎體左份骨代謝增高灶，考慮腫瘤骨轉移。療效評價：疾病進展（progressive disease，PD）。予腰椎放射治療，2022年1月7日已完成9次腰椎放療，1月21日行第1周期白蛋白紫杉醇400 mg+卡鉑500 mg方案化療聯合第9周期帕博利珠單抗治療，進入二線治療，2月23日再次行上述方案治療。3月24日復查胸部CT提示左肺靶病灶較前增大（圖1d、i），3月30日行第1周期伊立替康110 mg聯合第11周期帕博利珠單抗200 mg，進入三線治療，4月27日—6月30行上述三線治療方案，8月5日CT提示左肺上葉尖后段不規則軟組織腫塊影，左側胸膜增厚、左側胸腔少量積液，左肺門及縱隔淋巴結增多、部分增大（圖1e、j），疾病進展。后期電話隨訪，患者于8月27日去世。其無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5個月，總生存期（overall survival，OS）為14個月。

討論　LCNEC是肺癌中的一種罕見類型，約占肺癌總發病率的3%^[1]，在臨床常被誤診為低分化非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）、非典型類癌腫瘤或小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）^[2]。LCNEC惡性程度高，確診時有60%～80%的患者已發生局部淋巴結的轉移^[3]。晚期LCNEC預后差，Ⅳ期LCNEC患者5年生存率低于8%^[4]。目前對于晚期LCNEC的治療方案仍然存在爭議，缺少針對性的推薦最優方案。由于LCNEC在臨床特征與SCLC更相似^[5]，晚期LCNEC傳統的治療方案與SCLC的方案類似，采用以鉑類為主的化療^[6]。GFPC 0302研究^[7]顯示順鉑聯合依托泊苷治療晚期LCNEC的中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為5.2個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為7.7個月。Derks等^[8]回顧207例Ⅳ期LCNEC患者，比較了3種不同化療方案的療效，顯示NSCLC-t化療組（鉑類聯合吉西他濱、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱治療）的mOS為8.5個月，SCLC-t化療組（依托泊苷聯合鉑類）mOS為6.7個月，NSCLC-pt化療組（培美曲塞）的mOS為5.9個月。因此，鉑類聯合依托泊苷，或者鉑類聯合紫杉醇類化療方案常被用于晚期LCNEC的治療。但無論是文獻數據還是我們的臨床實踐都發現，單純化療治療晚期LCNEC患者的PFS、OS時間短，亟待新的治療方法。

免疫治療是近年來NSCLC治療中的突破性療法，無論是單獨使用還是與化療聯合使用，都已經成為晚期NSCLC的標準治療方案^[9-10]。目前針對NSCLC的免疫治療研究主要是在肺腺癌或者肺鱗癌中開展^[11-13]。LCNEC發病率低，開展前瞻性臨床研究困難，所以免疫治療在LCNEC中的治療效果和最佳治療方式尚不清楚。本病例為晚期LCNEC患者，接受了化療聯合帕博利珠單抗跨線治療，通過將帕博利珠單抗與一線、二線、三線不同化療方案聯合治療，患者PFS為5個月，OS為14個月。與單純化療相比，OS顯著延長。類似的，在Sherman等^[14]的回顧性研究中21例晚期LCNEC患者接受了免疫抑制劑作為一線或后續治療，結果顯示患者的mPFS和mOS分別為4.2個月和11.8個月，提示免疫抑制劑治療的有效性。在Agar等^[15]的回顧性研究中51例晚期LCNEC患者中，有17例患者接受納武利尤單抗作為二線或以后治療，結果顯示納武利尤單抗開始后的mPFS為3.9個月，mOS為12.1個月。Dudnik等^[16]的回顧性研究分析了125例晚期LCNEC患者的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的療效，研究顯示ICI對延長生存期有積極影響，未接受ICI的患者mOS為6.0個月，接受ICI的患者mOS為12.4個月。由此，結合我們的案例與上述文獻，我們認為免疫治療對于晚期LCNEC具有療效，免疫治療聯合化療治療晚期LCNEC方案值得進一步研究。

此外，我們發現，較之于既往的化療，雖然免疫治療聯合化療延長了我們病例中晚期LCNEC患者的OS，但是并沒有改善患者的PFS。類似的結果也見于Sherman等^[14]、Agar等^[15]和Dudnik等^[16]的研究中。這提示了免疫治療有可能在LCNEC中起效時間慢，但具有長期持續的治療效果。這一現象與免疫治療在其他類型非小細胞肺癌中類似^[17]，可能與免疫治療獨特的拖尾效應有關^[18-20]。因此，在以后的患者臨床治療中要持續使用免疫治療，在Kadota等^[21]的個案報道了1例IIIA期術后復發的LCNEC患者，使用帕博利珠單抗作為二線治療，持續了48個月病情仍然緩解。

總之，在臨床治療中不能只用PFS進展去評價免疫治療在LCNEC中持續發揮的作用，持續的免疫治療對晚期LCNEC患者有延長生存期的作用，免疫治療聯合化療跨線治療晚期LCNEC的方案值得進一步研究，由此希望本案例對免疫治療在晚期LCNEC患者的治療上提供一定參考。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。