引用本文： 董晗, 張程, 劉琳, 趙丹, 張湘燕. 一例疑似合并肺癌伴肺內轉移的高毒力肺炎克雷伯菌感染報告及文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(3): 201-206. doi: 10.7507/1671-6205.202208006 復制
高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsilla pneumoniae，hvKP）是肺炎克雷伯菌（Klebsilla pneumoniae，KP）高毒力變種，可使既往體健或年輕人出現嚴重的社區獲得性感染，嚴重威脅患者的身體健康。hvKP的分子特征及毒力作用機制被廣泛研究，但目前為止仍缺乏嚴格定義。hvKP毒力因子主要位于一些毒力質粒和可移動的遺傳原件[1-2]，其毒力與莢膜多糖上調和鐵載體系統的過表達有關[3]。hvKP感染主要表現包括肝膿腫、肺炎、腦膜炎和眼內炎等[4-12]，有時可出現胸膜下空洞型結節樣改變，易于診斷；但肺部出現類似肺癌并肺內轉移樣病灶的病例國內外尚無文獻報道，值得探討，故特此將我們近期收治的1例hvKP感染介紹如下。
1 臨床資料
患者男，52歲，因“發熱1+個月”于2021年10月4日收入我科。該患者于入院前1+個月無明顯誘因出現全身酸痛、發熱，最高體溫40 ℃，伴全身乏力，咳少許痰，于當地醫院完善肺部CT提示：肺炎并雙肺轉移瘤待排，予抗感染（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉）治療后效果不佳，患者仍然持續發熱，伴有全身乏力，為進一步系統診治就診于我科院。既往：血糖升高10+年，未予重視與規律診療，1+個月前外院開始使用胰島素治療，血糖控制不佳。否認吸煙和大量飲酒史。
查體：體溫36.6 ℃，脈搏84次/min，呼吸頻率20次/min，血壓124/64 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指脈氧飽和度95%。神清，一般情況可。全身淺表淋巴結未捫及腫大。胸廓正常，肋間隙正常，雙肺肺叩診呈清音，左下肺肺呼吸音減低，雙肺未聞及未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，墨菲征陰性，無移動性濁音。
輔助檢查：血生化：丙氨酸氨基轉移酶182 U/L，直接膽紅素9.3 μmol/L，總蛋白60.9 g/L，白蛋白32.20 g/L，白球比值1.12，葡萄糖17.92 mmol/L，β-羥丁酸0.47 mmol/L，高敏C反應蛋白199.10 mg/L。血常規：白細胞計數13.52×109/L，紅細胞計數5.45×1012/L，血紅蛋白116.0 g/L，中性粒細胞百分比85.7%，淋巴細胞百分比9.5%，中性粒細胞計數 11.59×109/L，紅細胞比積35.7%，平均紅細胞體積65.5 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量21.3 pg。甲胎蛋白、呼吸系統腫瘤標志物未見異常。大便常規、大便隱血、血細菌培養、痰培養、凝血功能、術前傳染病篩查未見明顯異常。糖化血紅蛋白A1c 14.23%。上腹部CT增強（圖1a）：肝S6-7段占位，肝膿腫？肺部CT增強掃描（圖2a、b）：左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，周圍型肺癌伴轉移？炎性？
圖1
患者腹部增強CT檢查像
a. 治療前腹部增強CT示肝S6-7段占位，肝膿腫？；b. 治療過程中腹部腹部增強CT肝膿腫引流術后，膿腫范圍較前稍增大；c. 出院1個月復查腹部腹部增強CT，肝膿腫范圍較前縮小；d. 出院5個月復查的腹部增強CT，肝膿腫范圍進一步縮小。
圖2
患者肺部CT檢查像
a、b. 治療前胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節；c、d. 治療出院后1個月復查胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，均明顯縮小或消失；e、f. 出院5個月復查胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，均進一步縮小或消失。
入院診斷：（1）肺癌伴肺內轉移？肺部感染？；（2）肝膿腫；3、2型糖尿病。
鑒于患者發熱時間長、感染指標高，予美羅培南（1.0 g 2次/d）抗感染治療。針對血糖及肝功能異常，予降糖、保肝治療。10月8日復查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶351 U/L，總蛋白49.3 g/L，總膽紅素39.6 μmol/L，直接膽紅素29.4 μmol/L；高敏C反應蛋白239.56 mg/L；血常規：白細胞計數19.44×109/L，紅細胞計數4.38×1012/L，血紅蛋白94.0 g/L，中性粒細胞計數15.86×109/L，中性粒細胞百分比81.6%，淋巴細胞百分比10.6%，單核細胞計數1.44×109/L。血細菌培養：陰性。患者感染指標較前升高，反復發熱內科治療效果差，予肝膿腫置管引流，每日沖管后可有少量膿液引出。留取患者痰液及肝膿液進行培養，均提示KP，結合患者癥狀及體征，故考慮為hvKP感染，藥敏結果提示：阿米卡星敏感，氨曲南敏感，多西環素敏感，頭孢吡肟敏感，亞胺培南敏感，左旋氧氟沙星敏感，美洛培南敏感，米諾環素敏感，復方新諾明敏感，替加環素敏感，妥布霉素敏感，哌拉西林/他唑巴坦敏感，頭孢哌酮/舒巴坦敏感。繼續予美羅培南抗感染治療。患者予上述治療后仍反復發熱，最高體溫達39.6 ℃，完善胸腔積液及腹部彩色多普勒超聲成像：右肝可疑低回聲區（范圍約11.0 cm×9.2 cm），腹水（深約2.1 cm），膽、胰、脾、腎正常聲像圖。左側胸腔積液1.3 cm，右側胸腔積液3.0 cm。遂于10月12日調整抗生素為美羅培南（1.0 g 2次/d）聯合頭孢他啶（3.0 g 2次/d）抗感染治療。10月15日上腹部增強CT：肝膿腫引流術后，膿腫范圍較前稍增大，新增肝S6下緣膿腫可能（圖1b）。肺部CT示：左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，部分較前縮小。患者發熱較前有所好轉，但新增右肺中下葉炎癥，部分肺實變，雙側胸腔積液增多。考慮肝膿腫的致病菌多為革蘭陰性菌及厭氧菌，結合藥敏試驗，再次調整抗生素為左氧氟沙星（0.5 g 1次/d）聯合頭孢他啶（3.0 g 2次/d），同時予胸腔閉式引流胸腔積液。10月16日患者體溫較前稍下降。復查血常規：白細胞計數12.56×109/L，血小板計數396.0×109/L，血紅蛋白73.0 g/L，紅細胞比積21.7%，平均紅細胞體積63.8 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量21.5 pg，中性粒細胞百分比82.4%。大便隱血陰性。血紅蛋白較前明顯下降，為小細胞低色素性貧血，請血液科會診建議完善鐵蛋白、未飽和鐵、總鐵結合力、葉酸、維生素B12、血紅蛋白電泳等血液系統檢查，但患者及家屬拒絕。10月21日患者出現右眼部干澀，右眼結膜出血。請眼科會診：右眼結膜出血，考慮為眼內炎；雙眼代謝性白內障，雙眼糖尿病視網膜病。11月11日行支氣管肺泡灌洗及刷檢。11月15日，灌洗液二代測序（next-generation sequencing，NGS）回示：KP；結核分枝桿菌PCR：陰性。（右中葉外側段涂片及液基細胞學檢查）未查見惡性細胞。患者經過長時間抗感染后肺泡灌洗液NGS仍檢出肺炎克雷伯桿菌，拷貝數較高，不除外耐藥菌感染可能，故予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星抗感染治療。經治療后，體溫逐步下降，眼內炎好轉，復查胸部CT肺結節、感染灶較前縮小，腹部CT肝膿腫較前縮小，復查血常規：血紅蛋白107.0 g/L，中性粒細胞計數3.29×109/L，中性粒細胞百分比55.4%。患者經抗感染治療后肺部感染、結節均縮小，故不考慮肺癌伴肺內轉移，于11月17日出院，囑外院按當前抗感染方案繼續治療。出院1個月復查胸部CT（圖2c、d）；出院5個月后復查胸部CT（圖2e、f）、腹部CT（圖1d）。肺部及肝臟病灶均明顯縮小。
2 文獻復習
截止至2023年1月，在近5年的文獻報道中，通過PUBMED檢索關鍵詞“hypervirulent Klebsiella pneumonia”共檢索出報道病例24例，其中有胸部CT檢查結果的病例共14例[13-26]；通過萬方和知網檢索關鍵詞“高毒力肺炎克雷伯菌”，共檢索出報道病例27例，其中有胸部CT檢查結果的病例共7例[27-33]（表1）。在上述21例患者中，男性患者14例，50歲及以上患者13例，且多伴有糖尿病、惡性腫瘤、近1個月手術史等基礎疾病12例。確診方式均為血及各類分泌物培養出KP，且合并全身多處感染灶，如眼內炎、腦膜炎和全身各處膿腫等。治療上，國內外均偏向聯合多種抗生素（三代頭孢、碳青霉烯及喹諾酮等）進行抗感染治療；出現眼內炎時采取玻璃體內局部使用抗生素，甚至眼內容物的剝離；出現各部位的膿腫時，多行穿刺引流、留取病原學依據后局部抗生素治療。21例患者中死亡5例，經長程抗生素積極治療的患者多療效佳。
表1
國內外hvKP感染病例的特點
肺部影像學方面，hvKP患者多表現為胸膜下結節、實變伴空洞，毛玻璃影、斑片狀浸潤影等，當hvKP感染合并膿毒性肺栓塞時，肺部CT可表現為胸膜下小結節，伴或不伴有空洞及反暈征。但本例患者左下肺有較大的病灶伴雙肺小結節，且后者離胸膜的位置相對較遠伴有毛刺征，因此非常類似肺癌合并肺轉移，以致外院及本院影像科均考慮惡性病變可能，建議進一步活檢。該影像表現目前國內外暫無相關文獻報道，極易延誤正確的診療措施，造成不可挽回的后果，因此值得高度重視；但本例患者因高熱入院，合并糖尿病危險因素，入院查白細胞及高敏C反應蛋白明顯升高，經過我科積極抗感染治療后，病灶較前縮小，故不考慮惡性腫瘤可能，避免了胸腔鏡、肺活檢等有創檢查，減少了患者痛苦及經濟負擔。
3 討論
hvKP出現于二十世紀八十年代中期，病死率高達3%～42%。相較于普通的KP，hvKP具有一些更加獨特的特征：含有豐富的莢膜多糖，可在血平板上可形成高黏菌落，拉絲試驗的長度>5 mm；該菌的高黏性及強大的攝鐵系統使其能夠抵御中性粒細胞的吞噬，感染免疫力低下甚至一些無基礎疾病的健康人；該菌從定植或感染部位侵入血流，更易形成肝膿腫并導致肺膿腫、腦膜炎、眼內炎以及壞死性筋膜炎等轉移性并發癥[6-7]。
本例患者為中年男性，既往明確診斷糖尿病且血糖控制不佳，本次因高熱入院，痰培養、肝膿腫膿液培養、肺泡灌洗液NGS測序均提示KP感染，拉絲實驗長度>5 mm（陽性），腹部增強CT可見肝膿腫，眼內科會診后考慮合并眼內炎，雖然目前對hvKP暫無鑒定金標準，但參照相關文獻報道，出現肺膿腫、腦膜炎、眼內炎以及壞死性筋膜炎等1種或多種并發癥時即可稱為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征（invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKPLAS）[8]，故該患者hvKP感染診斷明確。
結合既往文獻報道，hvKP感染患者肺部影像學多表現為胸膜下結節、實變伴空洞，毛玻璃影、斑片狀浸潤影等，但本例患者入院時肺部CT提示：左下肺有較大的病灶伴雙肺小結節，且后者離胸膜的位置相對較遠，伴有明顯毛刺征，影像學表現非常符合周圍型肺癌合并肺內多發轉移，以致外院及本院影像科均考慮惡性病變可能，建議進一步穿刺活檢。但經美羅培南抗感染治療，配合降糖、肝膿腫引流后復查肺部CT見病變較前稍有吸收，故暫未行經皮肺穿刺。后參照藥敏實驗將抗生素調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星治療，患者逐漸熱退，眼內炎好轉，出院繼續本方案治療5個月，肺部占位及雙肺多發小結節均明顯縮小，故上述肺部影像考慮hvKP感染可能性大。若上述影像表現僅考慮惡性腫瘤，會對患者造成極大的精神、經濟負擔，延誤正確的診療措施，形成不可挽回的后果，因此值得高度關注。
查閱國內外相關文獻后發現[9]：肝膿腫中的膿毒性栓子侵犯肝靜脈造成感染性靜脈炎，再經由下腔靜脈、右心，最終進入肺循環，造成膿毒性肺栓塞。hvKP感染合并膿毒性肺栓塞時，肺部CT可有類似胸膜下小結節表現，伴或不伴有空洞、反暈征。由于此類患者多合并KP引起的壞死性肺炎，在病程中多同時表現出多種肺部征象，因此本例患者的肺部影像由hvKP感染合并膿毒性肺栓塞引發可能性較大。
關于治療，在亞洲國家，頭孢類抗菌藥物是治療肺炎克雷伯菌肝膿腫的最主要選擇[10]；在初始經驗性治療階段，對于高齡、糖尿病基礎、收住重癥監護室、留置導管患者，具有產超廣譜β- 內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）菌感染高危因素，一旦疑診細菌性肝膿腫，可首選碳青霉烯類藥物抗感染治療 [11]。當藥敏試驗結果回報后，應根據藥敏結果調整抗菌藥物進行目標治療。關于頭孢菌素類抗菌藥物的選擇，在敏感的情況下，與一代頭孢菌素相比，使用第二、三代頭孢菌素治療的患者中轉移性感染的發生率更低；對于嚴重感染患者，仍傾向于選擇第三代頭孢菌素[12]。本例患者有糖尿病病史，入院時經驗性使用美羅培南抗感染，但效果欠佳；之后參照藥敏給予左氧氟沙星、頭孢他啶抗感染抗感染治療，肺泡灌洗液NGS檢測仍檢出肺炎克雷伯桿菌且序列數仍高，故調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星抗感染治療，癥狀明顯好轉。出院后繼續予同一方案鞏固治療，1個月后復查胸腹部CT發現：肺部、肝臟病變均較前進一步吸收，無復發。因此建議臨床上遇到類似病例，應盡早行肝膿腫引流，同時積極行相關培養獲得病原學證據，酌情延長治療時間，盡快從經驗性治療轉向目標性治療。在制定用藥方案時，不僅要關注hvKP常見的侵襲部位，更要結合抗生素藥效學/藥代動力學特點，選擇組織濃度較高的藥物，在保證肝腎功能安全的前提下，給予充分的給藥劑量和充足的療程。
綜上所述，hvKP合并膿毒性肺栓塞可引起肺較大結節并雙肺散在小結節樣病灶，且結節可遠離胸膜，極易誤診為肺癌伴雙肺轉移，故需進一步提高對hvKP感染的認識，及時穿刺引流，早期選用敏感、足量的抗菌藥物，減少不必要的有創檢查以減輕患者的痛苦和經濟負擔。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsilla pneumoniae，hvKP）是肺炎克雷伯菌（Klebsilla pneumoniae，KP）高毒力變種，可使既往體健或年輕人出現嚴重的社區獲得性感染，嚴重威脅患者的身體健康。hvKP的分子特征及毒力作用機制被廣泛研究，但目前為止仍缺乏嚴格定義。hvKP毒力因子主要位于一些毒力質粒和可移動的遺傳原件[1-2]，其毒力與莢膜多糖上調和鐵載體系統的過表達有關[3]。hvKP感染主要表現包括肝膿腫、肺炎、腦膜炎和眼內炎等[4-12]，有時可出現胸膜下空洞型結節樣改變，易于診斷；但肺部出現類似肺癌并肺內轉移樣病灶的病例國內外尚無文獻報道，值得探討，故特此將我們近期收治的1例hvKP感染介紹如下。
1 臨床資料
患者男，52歲，因“發熱1+個月”于2021年10月4日收入我科。該患者于入院前1+個月無明顯誘因出現全身酸痛、發熱，最高體溫40 ℃，伴全身乏力，咳少許痰，于當地醫院完善肺部CT提示：肺炎并雙肺轉移瘤待排，予抗感染（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉）治療后效果不佳，患者仍然持續發熱，伴有全身乏力，為進一步系統診治就診于我科院。既往：血糖升高10+年，未予重視與規律診療，1+個月前外院開始使用胰島素治療，血糖控制不佳。否認吸煙和大量飲酒史。
查體：體溫36.6 ℃，脈搏84次/min，呼吸頻率20次/min，血壓124/64 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指脈氧飽和度95%。神清，一般情況可。全身淺表淋巴結未捫及腫大。胸廓正常，肋間隙正常，雙肺肺叩診呈清音，左下肺肺呼吸音減低，雙肺未聞及未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，墨菲征陰性，無移動性濁音。
輔助檢查：血生化：丙氨酸氨基轉移酶182 U/L，直接膽紅素9.3 μmol/L，總蛋白60.9 g/L，白蛋白32.20 g/L，白球比值1.12，葡萄糖17.92 mmol/L，β-羥丁酸0.47 mmol/L，高敏C反應蛋白199.10 mg/L。血常規：白細胞計數13.52×109/L，紅細胞計數5.45×1012/L，血紅蛋白116.0 g/L，中性粒細胞百分比85.7%，淋巴細胞百分比9.5%，中性粒細胞計數 11.59×109/L，紅細胞比積35.7%，平均紅細胞體積65.5 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量21.3 pg。甲胎蛋白、呼吸系統腫瘤標志物未見異常。大便常規、大便隱血、血細菌培養、痰培養、凝血功能、術前傳染病篩查未見明顯異常。糖化血紅蛋白A1c 14.23%。上腹部CT增強（圖1a）：肝S6-7段占位，肝膿腫？肺部CT增強掃描（圖2a、b）：左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，周圍型肺癌伴轉移？炎性？
圖1
患者腹部增強CT檢查像
a. 治療前腹部增強CT示肝S6-7段占位，肝膿腫？；b. 治療過程中腹部腹部增強CT肝膿腫引流術后，膿腫范圍較前稍增大；c. 出院1個月復查腹部腹部增強CT，肝膿腫范圍較前縮小；d. 出院5個月復查的腹部增強CT，肝膿腫范圍進一步縮小。
圖2
患者肺部CT檢查像
a、b. 治療前胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節；c、d. 治療出院后1個月復查胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，均明顯縮小或消失；e、f. 出院5個月復查胸部CT，見左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，均進一步縮小或消失。
入院診斷：（1）肺癌伴肺內轉移？肺部感染？；（2）肝膿腫；3、2型糖尿病。
鑒于患者發熱時間長、感染指標高，予美羅培南（1.0 g 2次/d）抗感染治療。針對血糖及肝功能異常，予降糖、保肝治療。10月8日復查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶351 U/L，總蛋白49.3 g/L，總膽紅素39.6 μmol/L，直接膽紅素29.4 μmol/L；高敏C反應蛋白239.56 mg/L；血常規：白細胞計數19.44×109/L，紅細胞計數4.38×1012/L，血紅蛋白94.0 g/L，中性粒細胞計數15.86×109/L，中性粒細胞百分比81.6%，淋巴細胞百分比10.6%，單核細胞計數1.44×109/L。血細菌培養：陰性。患者感染指標較前升高，反復發熱內科治療效果差，予肝膿腫置管引流，每日沖管后可有少量膿液引出。留取患者痰液及肝膿液進行培養，均提示KP，結合患者癥狀及體征，故考慮為hvKP感染，藥敏結果提示：阿米卡星敏感，氨曲南敏感，多西環素敏感，頭孢吡肟敏感，亞胺培南敏感，左旋氧氟沙星敏感，美洛培南敏感，米諾環素敏感，復方新諾明敏感，替加環素敏感，妥布霉素敏感，哌拉西林/他唑巴坦敏感，頭孢哌酮/舒巴坦敏感。繼續予美羅培南抗感染治療。患者予上述治療后仍反復發熱，最高體溫達39.6 ℃，完善胸腔積液及腹部彩色多普勒超聲成像：右肝可疑低回聲區（范圍約11.0 cm×9.2 cm），腹水（深約2.1 cm），膽、胰、脾、腎正常聲像圖。左側胸腔積液1.3 cm，右側胸腔積液3.0 cm。遂于10月12日調整抗生素為美羅培南（1.0 g 2次/d）聯合頭孢他啶（3.0 g 2次/d）抗感染治療。10月15日上腹部增強CT：肝膿腫引流術后，膿腫范圍較前稍增大，新增肝S6下緣膿腫可能（圖1b）。肺部CT示：左肺下葉外基底段胸膜下占位伴雙肺散在多發結節，部分較前縮小。患者發熱較前有所好轉，但新增右肺中下葉炎癥，部分肺實變，雙側胸腔積液增多。考慮肝膿腫的致病菌多為革蘭陰性菌及厭氧菌，結合藥敏試驗，再次調整抗生素為左氧氟沙星（0.5 g 1次/d）聯合頭孢他啶（3.0 g 2次/d），同時予胸腔閉式引流胸腔積液。10月16日患者體溫較前稍下降。復查血常規：白細胞計數12.56×109/L，血小板計數396.0×109/L，血紅蛋白73.0 g/L，紅細胞比積21.7%，平均紅細胞體積63.8 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量21.5 pg，中性粒細胞百分比82.4%。大便隱血陰性。血紅蛋白較前明顯下降，為小細胞低色素性貧血，請血液科會診建議完善鐵蛋白、未飽和鐵、總鐵結合力、葉酸、維生素B12、血紅蛋白電泳等血液系統檢查，但患者及家屬拒絕。10月21日患者出現右眼部干澀，右眼結膜出血。請眼科會診：右眼結膜出血，考慮為眼內炎；雙眼代謝性白內障，雙眼糖尿病視網膜病。11月11日行支氣管肺泡灌洗及刷檢。11月15日，灌洗液二代測序（next-generation sequencing，NGS）回示：KP；結核分枝桿菌PCR：陰性。（右中葉外側段涂片及液基細胞學檢查）未查見惡性細胞。患者經過長時間抗感染后肺泡灌洗液NGS仍檢出肺炎克雷伯桿菌，拷貝數較高，不除外耐藥菌感染可能，故予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星抗感染治療。經治療后，體溫逐步下降，眼內炎好轉，復查胸部CT肺結節、感染灶較前縮小，腹部CT肝膿腫較前縮小，復查血常規：血紅蛋白107.0 g/L，中性粒細胞計數3.29×109/L，中性粒細胞百分比55.4%。患者經抗感染治療后肺部感染、結節均縮小，故不考慮肺癌伴肺內轉移，于11月17日出院，囑外院按當前抗感染方案繼續治療。出院1個月復查胸部CT（圖2c、d）；出院5個月后復查胸部CT（圖2e、f）、腹部CT（圖1d）。肺部及肝臟病灶均明顯縮小。
2 文獻復習
截止至2023年1月，在近5年的文獻報道中，通過PUBMED檢索關鍵詞“hypervirulent Klebsiella pneumonia”共檢索出報道病例24例，其中有胸部CT檢查結果的病例共14例[13-26]；通過萬方和知網檢索關鍵詞“高毒力肺炎克雷伯菌”，共檢索出報道病例27例，其中有胸部CT檢查結果的病例共7例[27-33]（表1）。在上述21例患者中，男性患者14例，50歲及以上患者13例，且多伴有糖尿病、惡性腫瘤、近1個月手術史等基礎疾病12例。確診方式均為血及各類分泌物培養出KP，且合并全身多處感染灶，如眼內炎、腦膜炎和全身各處膿腫等。治療上，國內外均偏向聯合多種抗生素（三代頭孢、碳青霉烯及喹諾酮等）進行抗感染治療；出現眼內炎時采取玻璃體內局部使用抗生素，甚至眼內容物的剝離；出現各部位的膿腫時，多行穿刺引流、留取病原學依據后局部抗生素治療。21例患者中死亡5例，經長程抗生素積極治療的患者多療效佳。
表1
國內外hvKP感染病例的特點
肺部影像學方面，hvKP患者多表現為胸膜下結節、實變伴空洞，毛玻璃影、斑片狀浸潤影等，當hvKP感染合并膿毒性肺栓塞時，肺部CT可表現為胸膜下小結節，伴或不伴有空洞及反暈征。但本例患者左下肺有較大的病灶伴雙肺小結節，且后者離胸膜的位置相對較遠伴有毛刺征，因此非常類似肺癌合并肺轉移，以致外院及本院影像科均考慮惡性病變可能，建議進一步活檢。該影像表現目前國內外暫無相關文獻報道，極易延誤正確的診療措施，造成不可挽回的后果，因此值得高度重視；但本例患者因高熱入院，合并糖尿病危險因素，入院查白細胞及高敏C反應蛋白明顯升高，經過我科積極抗感染治療后，病灶較前縮小，故不考慮惡性腫瘤可能，避免了胸腔鏡、肺活檢等有創檢查，減少了患者痛苦及經濟負擔。
3 討論
hvKP出現于二十世紀八十年代中期，病死率高達3%～42%。相較于普通的KP，hvKP具有一些更加獨特的特征：含有豐富的莢膜多糖，可在血平板上可形成高黏菌落，拉絲試驗的長度>5 mm；該菌的高黏性及強大的攝鐵系統使其能夠抵御中性粒細胞的吞噬，感染免疫力低下甚至一些無基礎疾病的健康人；該菌從定植或感染部位侵入血流，更易形成肝膿腫并導致肺膿腫、腦膜炎、眼內炎以及壞死性筋膜炎等轉移性并發癥[6-7]。
本例患者為中年男性，既往明確診斷糖尿病且血糖控制不佳，本次因高熱入院，痰培養、肝膿腫膿液培養、肺泡灌洗液NGS測序均提示KP感染，拉絲實驗長度>5 mm（陽性），腹部增強CT可見肝膿腫，眼內科會診后考慮合并眼內炎，雖然目前對hvKP暫無鑒定金標準，但參照相關文獻報道，出現肺膿腫、腦膜炎、眼內炎以及壞死性筋膜炎等1種或多種并發癥時即可稱為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征（invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKPLAS）[8]，故該患者hvKP感染診斷明確。
結合既往文獻報道，hvKP感染患者肺部影像學多表現為胸膜下結節、實變伴空洞，毛玻璃影、斑片狀浸潤影等，但本例患者入院時肺部CT提示：左下肺有較大的病灶伴雙肺小結節，且后者離胸膜的位置相對較遠，伴有明顯毛刺征，影像學表現非常符合周圍型肺癌合并肺內多發轉移，以致外院及本院影像科均考慮惡性病變可能，建議進一步穿刺活檢。但經美羅培南抗感染治療，配合降糖、肝膿腫引流后復查肺部CT見病變較前稍有吸收，故暫未行經皮肺穿刺。后參照藥敏實驗將抗生素調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星治療，患者逐漸熱退，眼內炎好轉，出院繼續本方案治療5個月，肺部占位及雙肺多發小結節均明顯縮小，故上述肺部影像考慮hvKP感染可能性大。若上述影像表現僅考慮惡性腫瘤，會對患者造成極大的精神、經濟負擔，延誤正確的診療措施，形成不可挽回的后果，因此值得高度關注。
查閱國內外相關文獻后發現[9]：肝膿腫中的膿毒性栓子侵犯肝靜脈造成感染性靜脈炎，再經由下腔靜脈、右心，最終進入肺循環，造成膿毒性肺栓塞。hvKP感染合并膿毒性肺栓塞時，肺部CT可有類似胸膜下小結節表現，伴或不伴有空洞、反暈征。由于此類患者多合并KP引起的壞死性肺炎，在病程中多同時表現出多種肺部征象，因此本例患者的肺部影像由hvKP感染合并膿毒性肺栓塞引發可能性較大。
關于治療，在亞洲國家，頭孢類抗菌藥物是治療肺炎克雷伯菌肝膿腫的最主要選擇[10]；在初始經驗性治療階段，對于高齡、糖尿病基礎、收住重癥監護室、留置導管患者，具有產超廣譜β- 內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）菌感染高危因素，一旦疑診細菌性肝膿腫，可首選碳青霉烯類藥物抗感染治療 [11]。當藥敏試驗結果回報后，應根據藥敏結果調整抗菌藥物進行目標治療。關于頭孢菌素類抗菌藥物的選擇，在敏感的情況下，與一代頭孢菌素相比，使用第二、三代頭孢菌素治療的患者中轉移性感染的發生率更低；對于嚴重感染患者，仍傾向于選擇第三代頭孢菌素[12]。本例患者有糖尿病病史，入院時經驗性使用美羅培南抗感染，但效果欠佳；之后參照藥敏給予左氧氟沙星、頭孢他啶抗感染抗感染治療，肺泡灌洗液NGS檢測仍檢出肺炎克雷伯桿菌且序列數仍高，故調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合阿米卡星抗感染治療，癥狀明顯好轉。出院后繼續予同一方案鞏固治療，1個月后復查胸腹部CT發現：肺部、肝臟病變均較前進一步吸收，無復發。因此建議臨床上遇到類似病例，應盡早行肝膿腫引流，同時積極行相關培養獲得病原學證據，酌情延長治療時間，盡快從經驗性治療轉向目標性治療。在制定用藥方案時，不僅要關注hvKP常見的侵襲部位，更要結合抗生素藥效學/藥代動力學特點，選擇組織濃度較高的藥物，在保證肝腎功能安全的前提下，給予充分的給藥劑量和充足的療程。
綜上所述，hvKP合并膿毒性肺栓塞可引起肺較大結節并雙肺散在小結節樣病灶，且結節可遠離胸膜，極易誤診為肺癌伴雙肺轉移，故需進一步提高對hvKP感染的認識，及時穿刺引流，早期選用敏感、足量的抗菌藥物，減少不必要的有創檢查以減輕患者的痛苦和經濟負擔。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
