引用本文： 趙婷婷, 邱曉華, 高玉娟, 演欣, 石沈云, 肖永龍. 間質性肺疾病患者合并重癥肺孢子菌肺炎的臨床特征分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 581-586. doi: 10.7507/1671-6205.202207063 復制
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）引起的嚴重機會性感染。PCP常發生于免疫抑制宿主，包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性、接受腫瘤放化療后、器官移植術后、長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑等患者。HIV陰性的患者罹患PCP后較HIV陽性者有更高的死亡風險，其死亡率超過30%[1]。間質性肺疾病（intestitial lung disease，ILD）是一組通過炎癥及纖維化累及肺實質的一組異質性非腫瘤和非感染性肺部疾病的總稱[2]。既往研究表明ILD本身并非罹患PCP的危險因素[3]，但在臨床工作中，并非所有ILD患者的病情允許其僅僅隨訪觀察，不進行干預，特別是結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關的ILD（CTD-ILD）。在臨床實踐中我們發現一旦ILD在治療過程中合并PCP，患者病情嚴重，進展迅速，預后差。國內對于ILD合并PCP的研究較少，本研究旨在探討ILD患者合并重癥PCP的臨床特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2017年9月—2022年6月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科重癥監護室（respiratory intensive care unit，RICU）收治的間質性肺疾病合并重癥肺孢子菌肺炎的患者。納入標準：（1）有間質性肺疾病基礎；（2）在原有肺疾病的基礎上短時間（1個月內）出現咳嗽、氣喘加重或發熱；（3）肺部影像學：在原有間質性肺炎基礎上新出現的兩肺彌漫性磨玻璃影或實變影；（4）病原學檢測：痰、氣道吸出物、肺泡灌洗液或血的肺孢子菌PCR陽性或宏基因組二代測序陽性；（5）符合重癥肺炎的診斷標準[4]。排除標準：（1）HIV陽性；（2）未達到重癥肺炎標準。本研究經南京鼓樓醫院倫理委員會批準。
1.2 方法
收集患者的性別、年齡、基礎疾病、發病前糖皮質激素及免疫抑制劑使用情況、入院時實驗室檢查、PSI評分、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、治療、合并其他感染及轉歸資料。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布者以中位數（范圍）表示。定性資料以百分比（%）表示。
2 結果
2.1 患者基本資料
17例患者中男8例（47.1%），女9例（52.9%），年齡（64.6±8.9）歲。10例（58.8%）為CTD-ILD，7例（41.2%）為特發性ILD。在合并PCP前ILD類型方面，非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）9例，機化性肺炎（organized pneumonia，OP）4例，尋常型間質性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）3例（表1）。ILD的病程為5（3，18）個月。17例患者發病前均未進行PCP的化學預防。10例CTD患者中，9例聯合應用糖皮質激素與免疫抑制劑。有16例患者發病前應用了糖皮質激素，合并PCP前糖皮質激素使用時間為3（1，5）個月，余1例合并PCP前未應用糖皮質激素及免疫抑制劑。詳見表1。
表1
患者一般臨床資料
2.2 PCP的臨床表現及嚴重程度評價
在臨床表現方面，ILD患者本身具有咳嗽、氣喘等常見的呼吸道癥狀，在合并PCP后，表現為咳喘癥狀的明顯加重，其中有9例（52.9%）出現發熱。入院24小時內PSI評分（91.9±20.1）分，APACHEⅡ評分（16.1±3.0）分，氧合指數（146.8±66.4）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部高分辨CT均表現為在原有ILD基礎上新增兩肺彌漫性磨玻璃影（圖1）。
圖1
典型患者發病前后胸部CT檢查像
a～c. 發病前；d～f. 發病時。a. 7號患者2020年9月23日發病前胸部CT可見兩肺胸膜下網狀陰影（紅箭）；b. 8號患者2020年11月17日發病前胸部CT可見兩下肺胸膜下為主的蜂窩影（紅箭）；c. 10號患者2021年2月25日發病前胸部CT可見兩下肺多發實變影（紅箭）；d. 7號患者2020年11月19日發病時胸部CT可見兩肺部較前新增磨玻璃影；e. 8號患者2021年3月14日發病時胸部CT可見在蜂窩影基礎上新增彌漫性磨玻璃影；f. 10號患者2021年5月21日發病時胸部CT肺部實變影較前吸收，新增兩肺彌漫性磨玻璃影。
2.3 實驗室檢查
17例患者淋巴細胞計數平均（0.658±0.362）×109/L（參考值：1.1×109～3.2×109/L）。CD4+T淋巴細胞計數（0.170±0.109）×109/L，其中有2例絕對計數超過0.300×109/L，11例低于0.2×109/L，5例介于兩者之間。CD8+T淋巴細胞計數0.167（0.075，0.262）×109/L。血清（1，3）-β-Ｄ葡聚糖試驗（β-D-glucan test，G試驗）中位數為294.5（127.3，695.6）pg/mL，其中有4例G試驗低于150 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原試驗無明顯升高，C反應蛋白平均（79.7±55.4）mg/L，乳酸脫氫酶平均（815±345）U/L，均明顯升高。D-二聚體中位數3.13（1.57，12.96）mg/L，明顯高于參考值（<0.5 mg/L）。
2.4 治療
患者均使用了復方磺胺甲噁唑進行治療；14例（82.4%）患者聯合使用了卡泊芬凈；10例（58.8%）患者聯合使用了克林霉素；9例（52.9%）患者應用了復方磺胺甲噁唑+卡泊芬凈+克林霉素聯合治療。入院后全部都給予糖皮質激素治療，起始量為80（50，120）mg/d。11例（64.7%）入RICU時應用了無創機械通氣，1例（5.9%）應用了有創機械通氣，無創機械通氣的患者中有6例（35.3%）住院期間進行了有創機械通氣，其中1例進行了體外膜肺治療。4例（23.5%）加用了丙種球蛋白治療，4例（23.5%）加用胸腺肽治療。10例（58.8%）給予了抗凝治療。
2.5 合并癥及轉歸
患者在住院治療過程中，易合并各種感染，發生率最高（13例，76.5%）的是細菌感染，細菌感染中以多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌最為常見，其中2例合并肺炎克雷伯菌敗血癥，1例合并鮑曼不動桿菌敗血癥；9例（52.9%）合并病毒感染，主要為巨細胞病毒或EB病毒，或兩者均有；3例（17.6%）合并曲霉感染。2例（11.8%）合并下肢深靜脈血栓。ILD合并重癥PCP患者病死率極高，28天病死率為64.7%（11例），90天病死率為82.4%（14例），截止電話隨訪時（2022年7月）總病死率為88.2%（15例），目前只有2例存活。
3 討論
耶氏肺孢子菌是一種機會性致病真菌，只特異性感染人類，并有強烈的嗜肺性[5]。與HIV陽性患者相比，HIV陰性患者其PCP相關的肺部炎癥反應會更加嚴重，并且在關于PCP與慢性阻塞性肺疾病的研究中發現，肺孢子菌感染與慢性阻塞性肺疾病的發展與嚴重程度有關[6]。同樣為肺部慢性疾病，ILD的急性加重（AE-ILD）近幾年越來越受到臨床醫師及學者的重視，雖然目前沒有公認的AE-ILD的定義，但目前臨床上應用較多的是參照特發性肺纖維化急性加重的定義，并受到較多學者的推薦[7]，即：（1）30天內出現的呼吸癥狀的惡化；（2）胸部CT上出現兩肺新增的浸潤影；（3）癥狀加重無法用充血性心力衰竭及液體負荷過重解釋[8]。本研究發現ILD患者在治療過程中一旦發生PCP，可誘發AE-ILD，導致ILD快速進展，危及患者生命。
ILD患者合并PCP，其臨床癥狀并無特異性，主要表現為原有的呼吸癥狀加重，約一半患者會出現發熱，這要低于文獻報道的發熱的比例（86.4%）[9]。這可能與此類患者長期服用糖皮質激素有關。17例患者均合并呼吸衰竭，對氧氣的需求量明顯增加，70.6%的患者需要進行機械通氣。PCP可以發生于各種類型的ILD患者，各種類型之間有無差異，目前并不清楚。后續還需要將來擴大樣本量進一步研究。
淋巴細胞減少是PCP發病的重要危險因素[10]。在HIV陽性患者中，CD4+T淋巴細胞絕對計數低于0.2×109/L，其患PCP的風險明顯增加[11]。但在HIV陰性的患者中，CD4+T淋巴細胞的計數差異比較大，Enomoto 等[12]的研究發現有41.2%的患者其計數超過0.3×109/L，本研究亦有2例患者CD4+T淋巴細胞的計數超過0.3×109/L。故對于HIV陰性的免疫抑制宿主，即使CD4+T淋巴細胞計數不低，也不能完全排除PCP的可能。在一項關于炎癥性及自身免疫性疾病合并PCP的研究中，發現CD8+T淋巴細胞計數低于0.160×109/L是死亡率的獨立預測因子[13]。本研究發現有41.2%的患者CD8+T淋巴細胞低于0.160×109/L，在ILD人群中，CD8+T細胞對預后有無預測價值需進一步研究。G試驗檢測是診斷PCP有效、快速且無創的方法，對于無法獲得病原學的患者，G試驗陽性結合影像學可得出推定診斷，這可以為治療爭取時間。但在病原體負荷量較低或HIV陰性人群中，其敏感性可能降低[14]。本研究中有4例患者G試驗并未增高，1例為院外進行過抗PCP治療，另外3例并未進行相關治療。故在推定診斷時要結合患者臨床及其他檢查情況綜合判斷。此外，納入的患者均表現為乳酸脫氫酶、C反應蛋白、D-二聚體明顯升高，考慮與體內嚴重的炎癥反應有關，但該類指標無特異性，與預后有無相關性需進一步研究。
關于PCP的病原學檢查，呼吸道標本鏡檢發現該病原體為診斷的金標準，但該方法敏感性較差，特別是對于非HIV的PCP患者，本身肺孢子菌的載量比較低，而且多數具有呼吸衰竭，支氣管鏡等有創操作實施困難，病原體核酸PCR檢測成為一個重要的替代手段，并且成為HIV陰性PCP的重要微生物診斷手段[15]，病原體檢測比較理想的標本為肺泡灌洗液，也可以是痰液或氣道吸出物。若患者無痰，病情重，無法進行支氣管鏡操作，外周血進行肺孢子菌的DNA檢測亦被認為是有效的診斷手段[16]，本研究有9例患者進行了血的病原學宏基因組二代測序，檢測出耶氏肺孢子菌陽性，最終診斷。Halsema等[17]的研究發現，雖然血標本的敏感性不及肺泡灌洗液，但納入的血標本無一例假陽性，提示特異性極高，外周血病原學檢測可以降低進行侵入性操作的必要性，并且能縮短診斷時間，為針對性治療爭取時間。
長期應用糖皮質激素可導致機體免疫功能下降，有學者將強的松（或等效劑量的其他糖皮質激素）大于等于20 mg/d，超過4周為罹患PCP的危險因素[10]。本研究納入的患者，除了1例特發性肺纖維化的患者在既往病程中未追溯到糖皮質激素應用，其他患者糖皮質激素都應用了1～24個月不等；在發生PCP后，所有的患者均使用了糖皮質激素治療。關于糖皮質激素對于PCP的治療作用，目前是有爭議的。Wieruszewski等[18]的研究發現HIV陰性患者早期應用糖皮質激素并不能改善預后。亦有研究表明在治療PCP時輔助糖皮質激素治療可以降低死亡率[19-21]。體外實驗表明肺孢子菌對肺部表面活性物質有破壞作用，從而導致肺泡萎陷、氣血屏障破壞，從而出現低氧。但完整的肺孢子菌對表面活性物質無明顯不利影響，裂解后菌體釋放的一些物質可以破壞表面活性物質。菌體的破壞有兩個途徑，一是機體本身的免疫系統的攻擊，另一個是應用抗肺孢子菌活性的抗生素。糖皮質激素可以抑制免疫介導的菌體裂解，從而減少菌體內成分對表面活性物質的破壞[19]。
另外，對于AE-ILD的治療，目前并沒有標準化的治療策略，多數患者會接受甲潑尼龍的沖擊治療（500～1000 mg/d，連用3 d）[7]，但效果仍不理想。比較認可的治療原則主要是對癥治療（去除誘因、糾正低氧、緩解癥狀）[22]。故對于PCP誘發的AE-ILD而言，最重要的治療策略是抗肺孢子菌的治療，同時輔助應用糖皮質激素可減輕機體劇烈的炎癥反應所帶來的繼發損傷。
本研究中所有患者均進行了積極抗肺孢子菌治療，包括聯合應用卡泊芬凈、林可霉素，但仍有88.2%的患者死亡，考慮的原因：第一，患者本身有肺部間質性改變，肺功能基線較無肺部基礎疾病者差，呼吸代償能力差；第二，在治療過程中，合并了其他病原體的感染，特別是多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等，此類細菌為RICU常見的耐藥菌，抗生素療效不佳，治療難度大。
在重癥肺炎中，呼吸支持是非常重要的治療手段。但在關于AE-IPF的研究中發現，有創機械通氣并不能改善此類患者的預后[23]。本研究發現2例存活的患者均未進行機械通氣。進行機械通氣的12例患者（7例最終進行有創通氣）全部死亡。亦有可能與需要進行機械通氣的患者本身病情重是導致其死亡的主要原因。
ILD患者一旦合并PCP，死亡率極高。本研究截止電話隨訪時88.2%的患者死亡。既往研究發現HIV陰性PCP一旦合并呼吸衰竭，1年的死亡率亦有80%[24]，故預防肺孢子菌的感染尤為重要。關于PCP的化學預防，由于免疫抑制人群背景不同，其化學預防的指征亦不同，如HIV陽性患者，若CD4+T細胞計數一旦低于0.2×109/L，即需要開始預防；實體器官移植受者，則是推薦最少移植6個月后開始進行化學預防，部分接受肺移植或小腸移植或慢性巨細胞病毒感染或有PCP病史的患者則需終生進行化學預防；一項meta分析納入了HIV陰性免疫抑制宿主進行PCP預防的隨機試驗，認為當PCP風險高于6%時，有必要進行預防[25-26]。Ghembaza等[10]認為CTD-ILD患者（包括肌炎/多肌炎），治療過程中糖皮質激素量超過20 mg/d，連續超過4周是患PCP最高風險的一類，推薦進行化學預防，但對于特發性間質性肺炎，是否積極啟動化學預防，文中并未提及。本研究中納入的患者均未進行化學預防，如果前期積極進行預防，是否會改變其結局未可知。對于接受糖皮質激素及免疫抑制劑治療的ILD患者，還需要進一步研究明確化學預防的指征。
綜上所述，ILD患者合并重癥PCP起病急，病情重，臨床表現為AE-ILD，病死率極高。在今后的ILD診治過程中，需嚴密觀察患者各項免疫指標情況。但本研究存在不足。一方面，納入樣本有限，不能進行亞組分析。另一方面，影像學資料未應用定量方法。后續研究不僅應提高樣本量，而且在行組間對比時可考慮加用量化影像學資料，另外還需進一步評判PCP的化學預防的指征及獲益。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）引起的嚴重機會性感染。PCP常發生于免疫抑制宿主，包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性、接受腫瘤放化療后、器官移植術后、長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑等患者。HIV陰性的患者罹患PCP后較HIV陽性者有更高的死亡風險，其死亡率超過30%[1]。間質性肺疾病（intestitial lung disease，ILD）是一組通過炎癥及纖維化累及肺實質的一組異質性非腫瘤和非感染性肺部疾病的總稱[2]。既往研究表明ILD本身并非罹患PCP的危險因素[3]，但在臨床工作中，并非所有ILD患者的病情允許其僅僅隨訪觀察，不進行干預，特別是結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關的ILD（CTD-ILD）。在臨床實踐中我們發現一旦ILD在治療過程中合并PCP，患者病情嚴重，進展迅速，預后差。國內對于ILD合并PCP的研究較少，本研究旨在探討ILD患者合并重癥PCP的臨床特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2017年9月—2022年6月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科重癥監護室（respiratory intensive care unit，RICU）收治的間質性肺疾病合并重癥肺孢子菌肺炎的患者。納入標準：（1）有間質性肺疾病基礎；（2）在原有肺疾病的基礎上短時間（1個月內）出現咳嗽、氣喘加重或發熱；（3）肺部影像學：在原有間質性肺炎基礎上新出現的兩肺彌漫性磨玻璃影或實變影；（4）病原學檢測：痰、氣道吸出物、肺泡灌洗液或血的肺孢子菌PCR陽性或宏基因組二代測序陽性；（5）符合重癥肺炎的診斷標準[4]。排除標準：（1）HIV陽性；（2）未達到重癥肺炎標準。本研究經南京鼓樓醫院倫理委員會批準。
1.2 方法
收集患者的性別、年齡、基礎疾病、發病前糖皮質激素及免疫抑制劑使用情況、入院時實驗室檢查、PSI評分、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、治療、合并其他感染及轉歸資料。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布者以中位數（范圍）表示。定性資料以百分比（%）表示。
2 結果
2.1 患者基本資料
17例患者中男8例（47.1%），女9例（52.9%），年齡（64.6±8.9）歲。10例（58.8%）為CTD-ILD，7例（41.2%）為特發性ILD。在合并PCP前ILD類型方面，非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）9例，機化性肺炎（organized pneumonia，OP）4例，尋常型間質性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）3例（表1）。ILD的病程為5（3，18）個月。17例患者發病前均未進行PCP的化學預防。10例CTD患者中，9例聯合應用糖皮質激素與免疫抑制劑。有16例患者發病前應用了糖皮質激素，合并PCP前糖皮質激素使用時間為3（1，5）個月，余1例合并PCP前未應用糖皮質激素及免疫抑制劑。詳見表1。
表1
患者一般臨床資料
2.2 PCP的臨床表現及嚴重程度評價
在臨床表現方面，ILD患者本身具有咳嗽、氣喘等常見的呼吸道癥狀，在合并PCP后，表現為咳喘癥狀的明顯加重，其中有9例（52.9%）出現發熱。入院24小時內PSI評分（91.9±20.1）分，APACHEⅡ評分（16.1±3.0）分，氧合指數（146.8±66.4）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部高分辨CT均表現為在原有ILD基礎上新增兩肺彌漫性磨玻璃影（圖1）。
圖1
典型患者發病前后胸部CT檢查像
a～c. 發病前；d～f. 發病時。a. 7號患者2020年9月23日發病前胸部CT可見兩肺胸膜下網狀陰影（紅箭）；b. 8號患者2020年11月17日發病前胸部CT可見兩下肺胸膜下為主的蜂窩影（紅箭）；c. 10號患者2021年2月25日發病前胸部CT可見兩下肺多發實變影（紅箭）；d. 7號患者2020年11月19日發病時胸部CT可見兩肺部較前新增磨玻璃影；e. 8號患者2021年3月14日發病時胸部CT可見在蜂窩影基礎上新增彌漫性磨玻璃影；f. 10號患者2021年5月21日發病時胸部CT肺部實變影較前吸收，新增兩肺彌漫性磨玻璃影。
2.3 實驗室檢查
17例患者淋巴細胞計數平均（0.658±0.362）×109/L（參考值：1.1×109～3.2×109/L）。CD4+T淋巴細胞計數（0.170±0.109）×109/L，其中有2例絕對計數超過0.300×109/L，11例低于0.2×109/L，5例介于兩者之間。CD8+T淋巴細胞計數0.167（0.075，0.262）×109/L。血清（1，3）-β-Ｄ葡聚糖試驗（β-D-glucan test，G試驗）中位數為294.5（127.3，695.6）pg/mL，其中有4例G試驗低于150 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原試驗無明顯升高，C反應蛋白平均（79.7±55.4）mg/L，乳酸脫氫酶平均（815±345）U/L，均明顯升高。D-二聚體中位數3.13（1.57，12.96）mg/L，明顯高于參考值（<0.5 mg/L）。
2.4 治療
患者均使用了復方磺胺甲噁唑進行治療；14例（82.4%）患者聯合使用了卡泊芬凈；10例（58.8%）患者聯合使用了克林霉素；9例（52.9%）患者應用了復方磺胺甲噁唑+卡泊芬凈+克林霉素聯合治療。入院后全部都給予糖皮質激素治療，起始量為80（50，120）mg/d。11例（64.7%）入RICU時應用了無創機械通氣，1例（5.9%）應用了有創機械通氣，無創機械通氣的患者中有6例（35.3%）住院期間進行了有創機械通氣，其中1例進行了體外膜肺治療。4例（23.5%）加用了丙種球蛋白治療，4例（23.5%）加用胸腺肽治療。10例（58.8%）給予了抗凝治療。
2.5 合并癥及轉歸
患者在住院治療過程中，易合并各種感染，發生率最高（13例，76.5%）的是細菌感染，細菌感染中以多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌最為常見，其中2例合并肺炎克雷伯菌敗血癥，1例合并鮑曼不動桿菌敗血癥；9例（52.9%）合并病毒感染，主要為巨細胞病毒或EB病毒，或兩者均有；3例（17.6%）合并曲霉感染。2例（11.8%）合并下肢深靜脈血栓。ILD合并重癥PCP患者病死率極高，28天病死率為64.7%（11例），90天病死率為82.4%（14例），截止電話隨訪時（2022年7月）總病死率為88.2%（15例），目前只有2例存活。
3 討論
耶氏肺孢子菌是一種機會性致病真菌，只特異性感染人類，并有強烈的嗜肺性[5]。與HIV陽性患者相比，HIV陰性患者其PCP相關的肺部炎癥反應會更加嚴重，并且在關于PCP與慢性阻塞性肺疾病的研究中發現，肺孢子菌感染與慢性阻塞性肺疾病的發展與嚴重程度有關[6]。同樣為肺部慢性疾病，ILD的急性加重（AE-ILD）近幾年越來越受到臨床醫師及學者的重視，雖然目前沒有公認的AE-ILD的定義，但目前臨床上應用較多的是參照特發性肺纖維化急性加重的定義，并受到較多學者的推薦[7]，即：（1）30天內出現的呼吸癥狀的惡化；（2）胸部CT上出現兩肺新增的浸潤影；（3）癥狀加重無法用充血性心力衰竭及液體負荷過重解釋[8]。本研究發現ILD患者在治療過程中一旦發生PCP，可誘發AE-ILD，導致ILD快速進展，危及患者生命。
ILD患者合并PCP，其臨床癥狀并無特異性，主要表現為原有的呼吸癥狀加重，約一半患者會出現發熱，這要低于文獻報道的發熱的比例（86.4%）[9]。這可能與此類患者長期服用糖皮質激素有關。17例患者均合并呼吸衰竭，對氧氣的需求量明顯增加，70.6%的患者需要進行機械通氣。PCP可以發生于各種類型的ILD患者，各種類型之間有無差異，目前并不清楚。后續還需要將來擴大樣本量進一步研究。
淋巴細胞減少是PCP發病的重要危險因素[10]。在HIV陽性患者中，CD4+T淋巴細胞絕對計數低于0.2×109/L，其患PCP的風險明顯增加[11]。但在HIV陰性的患者中，CD4+T淋巴細胞的計數差異比較大，Enomoto 等[12]的研究發現有41.2%的患者其計數超過0.3×109/L，本研究亦有2例患者CD4+T淋巴細胞的計數超過0.3×109/L。故對于HIV陰性的免疫抑制宿主，即使CD4+T淋巴細胞計數不低，也不能完全排除PCP的可能。在一項關于炎癥性及自身免疫性疾病合并PCP的研究中，發現CD8+T淋巴細胞計數低于0.160×109/L是死亡率的獨立預測因子[13]。本研究發現有41.2%的患者CD8+T淋巴細胞低于0.160×109/L，在ILD人群中，CD8+T細胞對預后有無預測價值需進一步研究。G試驗檢測是診斷PCP有效、快速且無創的方法，對于無法獲得病原學的患者，G試驗陽性結合影像學可得出推定診斷，這可以為治療爭取時間。但在病原體負荷量較低或HIV陰性人群中，其敏感性可能降低[14]。本研究中有4例患者G試驗并未增高，1例為院外進行過抗PCP治療，另外3例并未進行相關治療。故在推定診斷時要結合患者臨床及其他檢查情況綜合判斷。此外，納入的患者均表現為乳酸脫氫酶、C反應蛋白、D-二聚體明顯升高，考慮與體內嚴重的炎癥反應有關，但該類指標無特異性，與預后有無相關性需進一步研究。
關于PCP的病原學檢查，呼吸道標本鏡檢發現該病原體為診斷的金標準，但該方法敏感性較差，特別是對于非HIV的PCP患者，本身肺孢子菌的載量比較低，而且多數具有呼吸衰竭，支氣管鏡等有創操作實施困難，病原體核酸PCR檢測成為一個重要的替代手段，并且成為HIV陰性PCP的重要微生物診斷手段[15]，病原體檢測比較理想的標本為肺泡灌洗液，也可以是痰液或氣道吸出物。若患者無痰，病情重，無法進行支氣管鏡操作，外周血進行肺孢子菌的DNA檢測亦被認為是有效的診斷手段[16]，本研究有9例患者進行了血的病原學宏基因組二代測序，檢測出耶氏肺孢子菌陽性，最終診斷。Halsema等[17]的研究發現，雖然血標本的敏感性不及肺泡灌洗液，但納入的血標本無一例假陽性，提示特異性極高，外周血病原學檢測可以降低進行侵入性操作的必要性，并且能縮短診斷時間，為針對性治療爭取時間。
長期應用糖皮質激素可導致機體免疫功能下降，有學者將強的松（或等效劑量的其他糖皮質激素）大于等于20 mg/d，超過4周為罹患PCP的危險因素[10]。本研究納入的患者，除了1例特發性肺纖維化的患者在既往病程中未追溯到糖皮質激素應用，其他患者糖皮質激素都應用了1～24個月不等；在發生PCP后，所有的患者均使用了糖皮質激素治療。關于糖皮質激素對于PCP的治療作用，目前是有爭議的。Wieruszewski等[18]的研究發現HIV陰性患者早期應用糖皮質激素并不能改善預后。亦有研究表明在治療PCP時輔助糖皮質激素治療可以降低死亡率[19-21]。體外實驗表明肺孢子菌對肺部表面活性物質有破壞作用，從而導致肺泡萎陷、氣血屏障破壞，從而出現低氧。但完整的肺孢子菌對表面活性物質無明顯不利影響，裂解后菌體釋放的一些物質可以破壞表面活性物質。菌體的破壞有兩個途徑，一是機體本身的免疫系統的攻擊，另一個是應用抗肺孢子菌活性的抗生素。糖皮質激素可以抑制免疫介導的菌體裂解，從而減少菌體內成分對表面活性物質的破壞[19]。
另外，對于AE-ILD的治療，目前并沒有標準化的治療策略，多數患者會接受甲潑尼龍的沖擊治療（500～1000 mg/d，連用3 d）[7]，但效果仍不理想。比較認可的治療原則主要是對癥治療（去除誘因、糾正低氧、緩解癥狀）[22]。故對于PCP誘發的AE-ILD而言，最重要的治療策略是抗肺孢子菌的治療，同時輔助應用糖皮質激素可減輕機體劇烈的炎癥反應所帶來的繼發損傷。
本研究中所有患者均進行了積極抗肺孢子菌治療，包括聯合應用卡泊芬凈、林可霉素，但仍有88.2%的患者死亡，考慮的原因：第一，患者本身有肺部間質性改變，肺功能基線較無肺部基礎疾病者差，呼吸代償能力差；第二，在治療過程中，合并了其他病原體的感染，特別是多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等，此類細菌為RICU常見的耐藥菌，抗生素療效不佳，治療難度大。
在重癥肺炎中，呼吸支持是非常重要的治療手段。但在關于AE-IPF的研究中發現，有創機械通氣并不能改善此類患者的預后[23]。本研究發現2例存活的患者均未進行機械通氣。進行機械通氣的12例患者（7例最終進行有創通氣）全部死亡。亦有可能與需要進行機械通氣的患者本身病情重是導致其死亡的主要原因。
ILD患者一旦合并PCP，死亡率極高。本研究截止電話隨訪時88.2%的患者死亡。既往研究發現HIV陰性PCP一旦合并呼吸衰竭，1年的死亡率亦有80%[24]，故預防肺孢子菌的感染尤為重要。關于PCP的化學預防，由于免疫抑制人群背景不同，其化學預防的指征亦不同，如HIV陽性患者，若CD4+T細胞計數一旦低于0.2×109/L，即需要開始預防；實體器官移植受者，則是推薦最少移植6個月后開始進行化學預防，部分接受肺移植或小腸移植或慢性巨細胞病毒感染或有PCP病史的患者則需終生進行化學預防；一項meta分析納入了HIV陰性免疫抑制宿主進行PCP預防的隨機試驗，認為當PCP風險高于6%時，有必要進行預防[25-26]。Ghembaza等[10]認為CTD-ILD患者（包括肌炎/多肌炎），治療過程中糖皮質激素量超過20 mg/d，連續超過4周是患PCP最高風險的一類，推薦進行化學預防，但對于特發性間質性肺炎，是否積極啟動化學預防，文中并未提及。本研究中納入的患者均未進行化學預防，如果前期積極進行預防，是否會改變其結局未可知。對于接受糖皮質激素及免疫抑制劑治療的ILD患者，還需要進一步研究明確化學預防的指征。
綜上所述，ILD患者合并重癥PCP起病急，病情重，臨床表現為AE-ILD，病死率極高。在今后的ILD診治過程中，需嚴密觀察患者各項免疫指標情況。但本研究存在不足。一方面，納入樣本有限，不能進行亞組分析。另一方面，影像學資料未應用定量方法。后續研究不僅應提高樣本量，而且在行組間對比時可考慮加用量化影像學資料，另外還需進一步評判PCP的化學預防的指征及獲益。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
