引用本文： 陳澄, 何方凱, 沈續瑞, 黃建安, 管小俊. 免疫檢查點抑制劑治療合并乙型肝炎或丙型肝炎的晚期非小細胞肺癌的安全性及療效分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 587-591. doi: 10.7507/1671-6205.202206049 復制
Ⅳ期肺癌的5年生存率僅為0～10%[1]，程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）軸的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）明顯改善非小細胞肺癌（non- small cell lung cancer，NSCLC）的預后，成為部分NSCLC的一線治療[2-4]。病毒性肝炎為全球流行性傳染病，全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎達到3.8億[5-6]，我國乙型肝炎和丙型肝炎分別為7000萬和760萬[7-8]，推測隨著NSCLC發病率上升，合并肝炎的NSCLC也會增加。然而目前NSCLC的ICIs三期臨床試驗均將此類患者排除，此類患者應用ICIs的安全性和療效缺乏大型臨床數據[3-4]，本文收集此類患者，觀察ICIs單藥或聯合化學治療的安全性和療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
蘇州大學附屬第一醫院2018年1月—2022年2月共收治7例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者。納入標準：（1）病理確診為NSCLC；（2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；（3）接受至少1周期抗PD-1/PD-L1免疫治療；（4）血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）核心抗原陽性，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA或HCV-RNA陽性。排除標準：（1）合并有其他惡性腫瘤；（2）因各種原因無法配合治療及隨訪。最終納入5例。
本研究通過蘇州大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審批（﹝2022﹞倫研批第326號）。
1.2 方法
使用ICIs單藥或聯合化學治療。
分析患者臨床資料，并通過門診復查或電話隨訪。谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）評估肝毒性，乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒抗原或核酸評估病毒載量。RECIST 1.1實體瘤療效評價標準評估療效，所有病例隨訪至2022年2月，觀察總生存期（overall survival，OS），即病理學確診至死亡日期。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25統計軟件，計數資料采用描述性分析。
2 結果
2.1 臨床資料
病例1，男，54歲，2020年5月13日右鎖骨上淋巴結病理腺癌ⅢB期（T1N3M0），PD-L1（22C3，90%）。HBsAg>250（參考值<0.05 IU/mL），乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）0.29（<10 mIU/mL），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBsAg）883.08 S/CO（<1），乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）42.02 S/CO（>1），乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）9.53 S/CO（<1），ALT 26.3 U/L。2020年5月20日帕博麗珠單抗200 mg單藥免疫治療，6月12日部分緩解（partial remission，PR），ALT 327.8U/L，異甘草酸鎂保肝治療，6月15日恩替卡韋（0.5 mg 1次/d）抗病毒治療，6月19日ALT 61.1U/L，8次ICIs（同時恩替卡韋）至2021年1月22日。2021年7月12日評估進一步PR，ALT 48.6 U/L，2021年7月15日信迪利單抗200 mg單藥免疫，8月14日ALT 237.7 U/L，HBV-DNA 9.41×106 IU/mL，丙酚替諾福韋抗病毒（1個月后ALT降至正常）至今，暫停ICIs，2022年2月胸部CT完全緩解（complete remission，CR）（圖1a～d），HBV-DNA<60 IU /mL，ALT正常水平。
圖1
5例患者治療前后胸部CT檢查像
箭頭指示治療前目標病灶。病例1：a～d，靶病灶評估CR；病例2：e～f，靶病灶評估CR；病例3：g～h，靶病灶評估25% PR；病例4：i～j，靶病灶評估80% PR；病例5：k～l，左下肺病灶未展示，靶病灶評估62% PR。
病例2，男，63歲，慢性乙型肝炎20年，2018年5月9日縱隔淋巴結病理示大細胞低分化癌Ⅳ期（T3N3M1c）。HBsAg>450 IU/mL，HBsAb<5 mIU/mL，HBeAg<0.4（0～0.5 PEIU/mL），HBeAb>3.2（0～0.2 PEIU/mL），HBcAb 7.6（0～0.9 PEIU/mL）。2018年5月11日培美曲塞聯合卡鉑4次，培美曲塞5次至2018年12月，期間右額葉轉移行定向放療。胸部CT縱隔淋巴結增大，2018年12月起信迪利單抗200 mg聯合培美曲塞9次，信迪利單抗200 mg單藥7次，評估CR（圖1e～f）。2020年11月骨轉移，白蛋白紫杉醇治療1次，因無法耐受，信迪利單抗200mg單藥2次至2021年3月，HBsAg>250 IU /mL，HBeAg 0.33 S/CO，HBV-DNA<60 IU /mL。ALT全程正常水平，2021年4月1日住院行最佳支持治療，5月11日死亡。
病例3，男，58歲，糖尿病4年，慢性乙型肝炎1年，2020年9月17日縱隔淋巴結病理鱗癌ⅢB期（T4N2M1c），PD-L1（22C3，80%）。HBsAg>250 IU/mL，HBsAb 0.29 mIU/mL，HBeAg 790.89 S/CO，HBeAb 41.19 S/CO，HBcAb 10.2 S/CO，ALT 26.3 U/L。2020年9月19日信迪利單抗200 mg聯合多西他賽、卡鉑化學治療，因地塞米松血糖控制差，2020年10月12日起信迪利單抗200 mg聯合白蛋白紫杉醇、卡鉑治療2次，同時恩替卡韋（0.5 mg 1次/d）抗病毒，12月8日調整為信迪利單抗200 mg單藥免疫治療1次，乙型肝炎病毒載量評估穩定（HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 723.5 S/CO），病灶PR（圖1g～h），ALT全程正常水平。因依從性差，當地醫院信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇2次，疾病進展，2021年8月死亡。
病例4，男，67歲，慢性乙型肝炎30年，2020年3月12日纖維支氣管鏡病理活檢左肺鱗癌Ⅳ期（T4N0M1b），PD-L1（TPS，70%）。HBsAg 79.77 IU/mL，HBsAb 0.00 mIU/mL，HBeAg 0.3 S/CO，HBeAb 0.09 S/CO，HBcAb 8.82 S/CO，HBV-DNA<60 IU/mL，ALT 22.9 U/mL。2020年6月2日起帕博麗珠單抗200 mg 9次，6月和7月左下葉新生物堵塞管腔，鏡下圈套、激光、氬等離子體凝固熱消融治療2次，9月6日乙型肝炎病毒載量穩定（HBsAg 23.43 IU/mL，HBeAg 0.32 S/CO）。12月顱內轉移，信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇6次，2021年6月8日信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療至今，病灶PR（圖1i～j），ALT全程正常水平。
病例5，男，69歲，2021年4月28日縱隔淋巴結病理低分化鱗癌Ⅳ期（T4N2M1a），PD-L1（22C3，90%），HCV-IgG 12.3 S/CO，ALT 32.9 U/L。2021年4月28日信迪利單抗200 mg單藥免疫，5月20日信迪利單抗2次，6月18日ALT 139.9 U/L，HCV-IgG 12.3 S/CO，HCV核心抗原962.5 fmol/L，HCV-RNA 4.97×105 IU/mL，索磷布韋/維帕他韋（商品名丙通沙，400 mg/100 mg）抗病毒3個療程（84 d），6月28日ALT 43.8 U/L。7月1日起信迪利單抗免疫治療8次至今，靶病灶評估PR（圖1k～l），10月和12月HCV-RNA<25 IU/mL，ALT正常范圍。
5例患者的臨床資料總結見表1。
表1
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎 NSCLC 的臨床資料
2.2 ICIs的安全性和療效
所有病例肺癌的驅動基因陰性，病例1和3乙型肝炎“大三陽”，病例2“小三陽”，病例4慢性乙型肝炎，病例5活動性丙型肝炎，評估ICIs安全性著重在免疫相關性肝損傷或由此停止免疫治療。所有病例均未發生免疫性肝炎而暫停ICIs治療，ALT動態水平見圖2，未見肝炎病毒激活，病例1和病例5啟動ICIs治療時，分別發生3級和2級ALT升高（表1），加用抗病毒和保肝治療，約1周即恢復正常。另外2例活動性（其中1例大三陽 ICIs同時抗病毒治療）和1例慢性乙型肝炎ICIs治療，ALT全程均在正常水平。療效：2例CR（圖1a～d），3例PR（25%、62%和80%）（圖1e～l）。目前死亡2例，最長OS 35.7個月，另1例依從性差，OS為11個月；隨訪中3例，其中病例5 2021年4月入組，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）9.5個月（表1）。
圖2
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者ICIs治療期間ALT動態變化圖
3 討論
ICIs聯合化學治療成為部分NSCLC的一線治療，PD-L1表達大于50%，可以考慮一線單藥免疫治療[3-4]。觀察的病例均符合晚期非小細胞肺癌合并肝炎的診斷，ICIs或聯合化學治療后，2例CR，3例PR（25%～80%），病例2（Ⅳ期）OS已經達35.7個月。免疫治療顯著改善肺癌的生存期，如因肝炎將ICIs排除，可能錯失ICIs的臨床獲益。ICIs相關性不良反應，包括免疫性肺炎、心肌炎、肝炎等[9-10]，本文的安全性聚焦肝毒性，同時依據公認的ALT進行肝毒性分級。
病例1和病例5啟動ICIs治療時短暫的ALT上升，潛在的機制推測如下：特異性CD8+T與感染病毒的肝細胞相互作用，病毒的持續存在，通過負性刺激分子（如PD-1L）使CD8+T失活或耗盡，ICIs阻斷負性效應，逆轉T細胞失活或衰竭，增強抗病毒效應的同時，誘導肝細胞死亡而出現肝損傷；此外，ICIs聯合抗病毒治療，可以增強ICIs的抗腫瘤效應[11-12]。
ICIs治療合并乙型肝炎或丙型肝炎腫瘤的研究，以肝癌為主，ICIs并未增加乙型肝炎或丙型肝炎的肝癌的不良事件[13-14]，ICIs治療合并肝炎的NSCLC的安全性和療效未見中文報道，國外僅有少量回顧性病例報道，均具有良好的安全性和療效[15-17]。Kothapalli等[15]報道5例ICIs治療合并慢性乙型肝炎的NSCLC，其中3例既往感染乙型肝炎病毒（即HBsAg陰性），1級ALT升高3例。2020年報道了ICIs或ICIs聯合化學治療治療19例合并肝炎的NSCLC，慢性乙型肝炎或丙型肝炎7例，12例既往感染乙型肝炎病毒，1級ALT升高6例，無1例3～4級免疫相關性肝損傷[16]。2021年一項最新研究62例乙型肝炎的NSCLC，其中10例慢性乙型肝炎，52例為既往乙型肝炎，86%病例單藥ICIs免疫治療，1～3級ALT升高6例，其中1例3級ALT升高發生在第36次ICIs[17]。上述研究多為既往感染乙型肝炎病毒，理論上發生肝損傷的風險更低，而本研究為2例“大三陽”，1例“小三陽”，1例慢性乙型肝炎，1例活動性丙型肝炎，代表肝炎的不同臨床狀態，強化了ICIs治療的安全性依據。
KEYNOTE-224和CheckMate-040研究，ICIs或ICIs聯合化學治療治療合并肝炎的肝癌，入組標準為乙型肝炎抗病毒使HBV-DNA<100 IU/mL，丙型肝炎無需抗病毒治療[13-14]，而最新一項研究納入202例肝癌，全程給予抗病毒治療，按治療前HBV-DNA<500 IU/mL或>500 IU/mL（病毒載量從534到2.21×108）分為兩組，ICIs或ICIs聯合化學治療，兩組病毒再活化率、ICIs治療中斷率及肝毒性均無差異[18]，認為ICIs治療前并不一定要控制病毒載量，需要權衡抗腫瘤與抗病毒的優先性。此類患者，肝臟存在肝癌和病毒的雙重損傷因素，理論上ICIs對合并肝炎的NSCLC安全性更高，我們認為可以弱化ICIs治療前控制病毒滴度的特定水平，抗病毒時機和療程均有待研究。病例1和病例5 ICIs時出現3級和2級ALT升高，間斷或短期抗病毒即恢復，其余3例無肝損傷，也未發現病毒激活。進一步分析，Kothapalli等[15]研究中5例均未抗病毒治療；Pertejo-Fernandez等[16]研究中19例全部完成ICIs治療，對于乙型肝炎患者，僅2例慢性乙型肝炎（其中1例HBV-DNA 5.01×106）ICIs聯合抗病毒，1例乙型肝炎預防性抗病毒，ICIs并未增加肝毒性（P=0.13），5例HCV-RNA（拷貝數為4.09×105～1.00×108）亦未抗病毒，專家建議優先治療NSCLC；Zhang等[17]研究的10例慢性乙型肝炎的NSCLC，8例ICIs之前或同時抗病毒，52例既往乙型肝炎未予抗病毒，以上研究結果均顯示ICIs良好的安全性。特別是Zhang等[17]發現，相比既往乙型肝炎，慢性乙型肝炎的NSCLC獲得了更好的生存期，疾病控制率分別為60%和23.1%，PFS分別為8.3和2.0個月，OS分別為35.0和18.2個月。本研究中對活動性肝炎選擇ICIs聯合抗病毒以確保安全性，患者也取得了生存獲益，進一步印證了ICIs良好的安全性。
相對抗乙型肝炎病毒，抗丙型肝炎病毒的治療地位降低，ICIs治療前無需抗丙型肝炎病毒治療，即使HCV-RNA拷貝數達到1.0×108[13-14, 16]，提示丙型肝炎的NSCLC患者中，可以優先治療預后差的NSCLC。另有研究表明ICIs除抗腫瘤作用，同時抑制丙型肝炎病毒的復制，可起到抗病毒作用，但具體機制目前仍不清楚[13, 18-20]。本研究的病例5，雖然檢測到HCV-RNA拷貝數，而且患者老年、消瘦、營養狀態偏差，但其PD-L1高表達（90%），因此仍優先選擇一線ICIs單藥免疫治療NSCLC，目前其PFS達9.5個月。
本研究局限性在于受限于此類病例數量及臨床經驗有限，只獲得小樣本的回顧性研究，缺乏病毒拷貝數的定期監測。綜上所述，ICIs對乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC具有可靠的安全性和療效，乙型肝炎或丙型肝炎不影響ICIs在NSCLC患者中的治療地位，包括在部分NSCLC的一線治療地位，推薦聯合抗病毒治療（特別對合并乙型肝炎的患者），至于ICIs治療前或同時抗病毒，以及具體療程，需監測肝功能和病毒拷貝數，評估肝炎和肺癌所處的狀態，從而給出個體化治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
Ⅳ期肺癌的5年生存率僅為0～10%[1]，程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）軸的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）明顯改善非小細胞肺癌（non- small cell lung cancer，NSCLC）的預后，成為部分NSCLC的一線治療[2-4]。病毒性肝炎為全球流行性傳染病，全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎達到3.8億[5-6]，我國乙型肝炎和丙型肝炎分別為7000萬和760萬[7-8]，推測隨著NSCLC發病率上升，合并肝炎的NSCLC也會增加。然而目前NSCLC的ICIs三期臨床試驗均將此類患者排除，此類患者應用ICIs的安全性和療效缺乏大型臨床數據[3-4]，本文收集此類患者，觀察ICIs單藥或聯合化學治療的安全性和療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
蘇州大學附屬第一醫院2018年1月—2022年2月共收治7例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者。納入標準：（1）病理確診為NSCLC；（2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；（3）接受至少1周期抗PD-1/PD-L1免疫治療；（4）血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）核心抗原陽性，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA或HCV-RNA陽性。排除標準：（1）合并有其他惡性腫瘤；（2）因各種原因無法配合治療及隨訪。最終納入5例。
本研究通過蘇州大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審批（﹝2022﹞倫研批第326號）。
1.2 方法
使用ICIs單藥或聯合化學治療。
分析患者臨床資料，并通過門診復查或電話隨訪。谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）評估肝毒性，乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒抗原或核酸評估病毒載量。RECIST 1.1實體瘤療效評價標準評估療效，所有病例隨訪至2022年2月，觀察總生存期（overall survival，OS），即病理學確診至死亡日期。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25統計軟件，計數資料采用描述性分析。
2 結果
2.1 臨床資料
病例1，男，54歲，2020年5月13日右鎖骨上淋巴結病理腺癌ⅢB期（T1N3M0），PD-L1（22C3，90%）。HBsAg>250（參考值<0.05 IU/mL），乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）0.29（<10 mIU/mL），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBsAg）883.08 S/CO（<1），乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）42.02 S/CO（>1），乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）9.53 S/CO（<1），ALT 26.3 U/L。2020年5月20日帕博麗珠單抗200 mg單藥免疫治療，6月12日部分緩解（partial remission，PR），ALT 327.8U/L，異甘草酸鎂保肝治療，6月15日恩替卡韋（0.5 mg 1次/d）抗病毒治療，6月19日ALT 61.1U/L，8次ICIs（同時恩替卡韋）至2021年1月22日。2021年7月12日評估進一步PR，ALT 48.6 U/L，2021年7月15日信迪利單抗200 mg單藥免疫，8月14日ALT 237.7 U/L，HBV-DNA 9.41×106 IU/mL，丙酚替諾福韋抗病毒（1個月后ALT降至正常）至今，暫停ICIs，2022年2月胸部CT完全緩解（complete remission，CR）（圖1a～d），HBV-DNA<60 IU /mL，ALT正常水平。
圖1
5例患者治療前后胸部CT檢查像
箭頭指示治療前目標病灶。病例1：a～d，靶病灶評估CR；病例2：e～f，靶病灶評估CR；病例3：g～h，靶病灶評估25% PR；病例4：i～j，靶病灶評估80% PR；病例5：k～l，左下肺病灶未展示，靶病灶評估62% PR。
病例2，男，63歲，慢性乙型肝炎20年，2018年5月9日縱隔淋巴結病理示大細胞低分化癌Ⅳ期（T3N3M1c）。HBsAg>450 IU/mL，HBsAb<5 mIU/mL，HBeAg<0.4（0～0.5 PEIU/mL），HBeAb>3.2（0～0.2 PEIU/mL），HBcAb 7.6（0～0.9 PEIU/mL）。2018年5月11日培美曲塞聯合卡鉑4次，培美曲塞5次至2018年12月，期間右額葉轉移行定向放療。胸部CT縱隔淋巴結增大，2018年12月起信迪利單抗200 mg聯合培美曲塞9次，信迪利單抗200 mg單藥7次，評估CR（圖1e～f）。2020年11月骨轉移，白蛋白紫杉醇治療1次，因無法耐受，信迪利單抗200mg單藥2次至2021年3月，HBsAg>250 IU /mL，HBeAg 0.33 S/CO，HBV-DNA<60 IU /mL。ALT全程正常水平，2021年4月1日住院行最佳支持治療，5月11日死亡。
病例3，男，58歲，糖尿病4年，慢性乙型肝炎1年，2020年9月17日縱隔淋巴結病理鱗癌ⅢB期（T4N2M1c），PD-L1（22C3，80%）。HBsAg>250 IU/mL，HBsAb 0.29 mIU/mL，HBeAg 790.89 S/CO，HBeAb 41.19 S/CO，HBcAb 10.2 S/CO，ALT 26.3 U/L。2020年9月19日信迪利單抗200 mg聯合多西他賽、卡鉑化學治療，因地塞米松血糖控制差，2020年10月12日起信迪利單抗200 mg聯合白蛋白紫杉醇、卡鉑治療2次，同時恩替卡韋（0.5 mg 1次/d）抗病毒，12月8日調整為信迪利單抗200 mg單藥免疫治療1次，乙型肝炎病毒載量評估穩定（HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 723.5 S/CO），病灶PR（圖1g～h），ALT全程正常水平。因依從性差，當地醫院信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇2次，疾病進展，2021年8月死亡。
病例4，男，67歲，慢性乙型肝炎30年，2020年3月12日纖維支氣管鏡病理活檢左肺鱗癌Ⅳ期（T4N0M1b），PD-L1（TPS，70%）。HBsAg 79.77 IU/mL，HBsAb 0.00 mIU/mL，HBeAg 0.3 S/CO，HBeAb 0.09 S/CO，HBcAb 8.82 S/CO，HBV-DNA<60 IU/mL，ALT 22.9 U/mL。2020年6月2日起帕博麗珠單抗200 mg 9次，6月和7月左下葉新生物堵塞管腔，鏡下圈套、激光、氬等離子體凝固熱消融治療2次，9月6日乙型肝炎病毒載量穩定（HBsAg 23.43 IU/mL，HBeAg 0.32 S/CO）。12月顱內轉移，信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇6次，2021年6月8日信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療至今，病灶PR（圖1i～j），ALT全程正常水平。
病例5，男，69歲，2021年4月28日縱隔淋巴結病理低分化鱗癌Ⅳ期（T4N2M1a），PD-L1（22C3，90%），HCV-IgG 12.3 S/CO，ALT 32.9 U/L。2021年4月28日信迪利單抗200 mg單藥免疫，5月20日信迪利單抗2次，6月18日ALT 139.9 U/L，HCV-IgG 12.3 S/CO，HCV核心抗原962.5 fmol/L，HCV-RNA 4.97×105 IU/mL，索磷布韋/維帕他韋（商品名丙通沙，400 mg/100 mg）抗病毒3個療程（84 d），6月28日ALT 43.8 U/L。7月1日起信迪利單抗免疫治療8次至今，靶病灶評估PR（圖1k～l），10月和12月HCV-RNA<25 IU/mL，ALT正常范圍。
5例患者的臨床資料總結見表1。
表1
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎 NSCLC 的臨床資料
2.2 ICIs的安全性和療效
所有病例肺癌的驅動基因陰性，病例1和3乙型肝炎“大三陽”，病例2“小三陽”，病例4慢性乙型肝炎，病例5活動性丙型肝炎，評估ICIs安全性著重在免疫相關性肝損傷或由此停止免疫治療。所有病例均未發生免疫性肝炎而暫停ICIs治療，ALT動態水平見圖2，未見肝炎病毒激活，病例1和病例5啟動ICIs治療時，分別發生3級和2級ALT升高（表1），加用抗病毒和保肝治療，約1周即恢復正常。另外2例活動性（其中1例大三陽 ICIs同時抗病毒治療）和1例慢性乙型肝炎ICIs治療，ALT全程均在正常水平。療效：2例CR（圖1a～d），3例PR（25%、62%和80%）（圖1e～l）。目前死亡2例，最長OS 35.7個月，另1例依從性差，OS為11個月；隨訪中3例，其中病例5 2021年4月入組，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）9.5個月（表1）。
圖2
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者ICIs治療期間ALT動態變化圖
3 討論
ICIs聯合化學治療成為部分NSCLC的一線治療，PD-L1表達大于50%，可以考慮一線單藥免疫治療[3-4]。觀察的病例均符合晚期非小細胞肺癌合并肝炎的診斷，ICIs或聯合化學治療后，2例CR，3例PR（25%～80%），病例2（Ⅳ期）OS已經達35.7個月。免疫治療顯著改善肺癌的生存期，如因肝炎將ICIs排除，可能錯失ICIs的臨床獲益。ICIs相關性不良反應，包括免疫性肺炎、心肌炎、肝炎等[9-10]，本文的安全性聚焦肝毒性，同時依據公認的ALT進行肝毒性分級。
病例1和病例5啟動ICIs治療時短暫的ALT上升，潛在的機制推測如下：特異性CD8+T與感染病毒的肝細胞相互作用，病毒的持續存在，通過負性刺激分子（如PD-1L）使CD8+T失活或耗盡，ICIs阻斷負性效應，逆轉T細胞失活或衰竭，增強抗病毒效應的同時，誘導肝細胞死亡而出現肝損傷；此外，ICIs聯合抗病毒治療，可以增強ICIs的抗腫瘤效應[11-12]。
ICIs治療合并乙型肝炎或丙型肝炎腫瘤的研究，以肝癌為主，ICIs并未增加乙型肝炎或丙型肝炎的肝癌的不良事件[13-14]，ICIs治療合并肝炎的NSCLC的安全性和療效未見中文報道，國外僅有少量回顧性病例報道，均具有良好的安全性和療效[15-17]。Kothapalli等[15]報道5例ICIs治療合并慢性乙型肝炎的NSCLC，其中3例既往感染乙型肝炎病毒（即HBsAg陰性），1級ALT升高3例。2020年報道了ICIs或ICIs聯合化學治療治療19例合并肝炎的NSCLC，慢性乙型肝炎或丙型肝炎7例，12例既往感染乙型肝炎病毒，1級ALT升高6例，無1例3～4級免疫相關性肝損傷[16]。2021年一項最新研究62例乙型肝炎的NSCLC，其中10例慢性乙型肝炎，52例為既往乙型肝炎，86%病例單藥ICIs免疫治療，1～3級ALT升高6例，其中1例3級ALT升高發生在第36次ICIs[17]。上述研究多為既往感染乙型肝炎病毒，理論上發生肝損傷的風險更低，而本研究為2例“大三陽”，1例“小三陽”，1例慢性乙型肝炎，1例活動性丙型肝炎，代表肝炎的不同臨床狀態，強化了ICIs治療的安全性依據。
KEYNOTE-224和CheckMate-040研究，ICIs或ICIs聯合化學治療治療合并肝炎的肝癌，入組標準為乙型肝炎抗病毒使HBV-DNA<100 IU/mL，丙型肝炎無需抗病毒治療[13-14]，而最新一項研究納入202例肝癌，全程給予抗病毒治療，按治療前HBV-DNA<500 IU/mL或>500 IU/mL（病毒載量從534到2.21×108）分為兩組，ICIs或ICIs聯合化學治療，兩組病毒再活化率、ICIs治療中斷率及肝毒性均無差異[18]，認為ICIs治療前并不一定要控制病毒載量，需要權衡抗腫瘤與抗病毒的優先性。此類患者，肝臟存在肝癌和病毒的雙重損傷因素，理論上ICIs對合并肝炎的NSCLC安全性更高，我們認為可以弱化ICIs治療前控制病毒滴度的特定水平，抗病毒時機和療程均有待研究。病例1和病例5 ICIs時出現3級和2級ALT升高，間斷或短期抗病毒即恢復，其余3例無肝損傷，也未發現病毒激活。進一步分析，Kothapalli等[15]研究中5例均未抗病毒治療；Pertejo-Fernandez等[16]研究中19例全部完成ICIs治療，對于乙型肝炎患者，僅2例慢性乙型肝炎（其中1例HBV-DNA 5.01×106）ICIs聯合抗病毒，1例乙型肝炎預防性抗病毒，ICIs并未增加肝毒性（P=0.13），5例HCV-RNA（拷貝數為4.09×105～1.00×108）亦未抗病毒，專家建議優先治療NSCLC；Zhang等[17]研究的10例慢性乙型肝炎的NSCLC，8例ICIs之前或同時抗病毒，52例既往乙型肝炎未予抗病毒，以上研究結果均顯示ICIs良好的安全性。特別是Zhang等[17]發現，相比既往乙型肝炎，慢性乙型肝炎的NSCLC獲得了更好的生存期，疾病控制率分別為60%和23.1%，PFS分別為8.3和2.0個月，OS分別為35.0和18.2個月。本研究中對活動性肝炎選擇ICIs聯合抗病毒以確保安全性，患者也取得了生存獲益，進一步印證了ICIs良好的安全性。
相對抗乙型肝炎病毒，抗丙型肝炎病毒的治療地位降低，ICIs治療前無需抗丙型肝炎病毒治療，即使HCV-RNA拷貝數達到1.0×108[13-14, 16]，提示丙型肝炎的NSCLC患者中，可以優先治療預后差的NSCLC。另有研究表明ICIs除抗腫瘤作用，同時抑制丙型肝炎病毒的復制，可起到抗病毒作用，但具體機制目前仍不清楚[13, 18-20]。本研究的病例5，雖然檢測到HCV-RNA拷貝數，而且患者老年、消瘦、營養狀態偏差，但其PD-L1高表達（90%），因此仍優先選擇一線ICIs單藥免疫治療NSCLC，目前其PFS達9.5個月。
本研究局限性在于受限于此類病例數量及臨床經驗有限，只獲得小樣本的回顧性研究，缺乏病毒拷貝數的定期監測。綜上所述，ICIs對乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC具有可靠的安全性和療效，乙型肝炎或丙型肝炎不影響ICIs在NSCLC患者中的治療地位，包括在部分NSCLC的一線治療地位，推薦聯合抗病毒治療（特別對合并乙型肝炎的患者），至于ICIs治療前或同時抗病毒，以及具體療程，需監測肝功能和病毒拷貝數，評估肝炎和肺癌所處的狀態，從而給出個體化治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
