病歷摘要　患者女，70歲，以“反復咳嗽、咳痰4個月”為主訴于2021年12月16日入院。入院前4個月無誘因出現陣發性咳嗽，咳少量白黏痰，無發熱，無咯血，無胸悶、氣促。就診于當地醫院，行胸部增強CT示：雙肺多發結節狀及片狀密度增高影，邊緣模糊，以左肺下葉為甚，增強掃描左下葉病灶及雙肺結節見輕度強化。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）82.48 ng/mL。結核菌素試驗陽性。支氣管鏡檢查：左肺下葉基底段及背段可見白色分泌物，在左肺下葉行支氣管肺泡灌洗。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細菌及真菌涂片+培養、結核菌涂片陰性。BALF涂片未見惡性腫瘤細胞。在CT引導下行右肺上葉結節穿刺活檢，病理示支氣管及肺泡組織間質中見急、慢性炎性細胞浸潤。入院后予“頭孢他啶、莫西沙星+多西環素”抗感染治療后，復查胸部CT示雙肺多發斑片狀及結節狀病灶較前大致相仿。轉診我院，查血半乳甘露聚糖試驗、隱球菌莢膜多糖抗原陰性。自身免疫全套：抗核抗體1∶320陽性（+），顆粒型陽性（+），胞漿顆粒型陽性（+），抗Scl-70弱陽性（+）。抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）陽性（++）。胸部CT平掃+增強：左肺下葉支氣管擴張伴左肺下葉片狀影，雙肺多發斑片狀及結節狀病灶，考慮感染性病變可能（特殊感染），合并轉移瘤待除（圖1a～c）。在CT引導下行右肺病灶穿刺活檢術，病理示纖維組織增生伴肺泡間隔增寬，間質中量急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成；肺泡上皮輕度增生，纖維組織增生，伴玻璃樣變性（圖2a）。穿刺肺組織培養未檢出致病菌。考慮“雙肺陰影性質待查 感染性病變可能”，予米諾環素抗感染治療后出院。出院后仍反復咳嗽、咳白黏痰，再次就診當地醫院，查胸部CT：雙肺多發結節狀及片狀密度增高影，邊緣較前模糊，部分結節周圍見“暈征”，部分病灶較前稍增大。行支氣管鏡檢查：雙側支氣管各葉段可見少量白色分泌物。BALF涂片：未見惡性腫瘤細胞。BALF送檢宏基因組二代測序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）未檢出致病菌。考慮“肺血管炎可能”，予甲潑尼龍20 mg 1次/d（2021-09-17至2021-12-10），16 mg 1次/d（2021-12-11至2021-12-16）抗炎等治療后，復查胸部CT示雙肺多發斑片狀及結節狀病灶較前增多、增大，邊緣較前模糊。為進一步診治，再次求診我院，門診擬“雙肺陰影性質待查”收住入院。既往有高血壓病10余年；6年前因“子宮肌瘤”行腹腔鏡下“全子宮切除術”；3年前因“左腎癌”行“左腎切除術”，術后病理示左腎透明細胞腎細胞癌，術后無定期復查。個人史及家族史無特殊。

圖1 胸部CT檢查像

a～c. 2021-08-27胸部增強CT，見雙肺多發斑片狀及結節狀病灶，左肺下葉支氣管擴張伴左肺下葉片狀影。d～f. 2021-12-20全身PET-CT，見雙肺多發結節影，邊緣呈不規則磨玻璃密度影，代謝增高（標準攝入值最大約6.8）；左肺下葉蜂窩樣改變，代謝增高。g～i. 2022-02-12胸部CT，見雙肺多發結節，部分病灶較前縮小。

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圖2 肺組織活檢病理檢查像

a. 2021-08-30 CT引導下右肺結節穿刺活檢病理（蘇木精–伊紅×200），纖維組織增生伴肺泡間隔增寬，間質中量急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成；肺泡上皮輕度增生，纖維組織增生，伴玻璃樣變性。b～c. 2021-12-22 經支氣管左舌葉下舌段肺活檢病理（蘇木精–伊紅；b×100，c×200），見異型上皮樣細胞排列成乳頭狀、腺泡狀，細胞核大小不一，可見核仁和核分裂像，細胞漿較豐富，大部分呈嗜酸性改變，間質見一些急慢性炎癥細胞浸潤。

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查體：體溫36.2℃，脈搏74次/min，呼吸21次/min，血壓128/63 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），末梢血氧飽和度94%（吸空氣）。全身無皮疹，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，左下肺聞及中量濕性啰音，右下肺聞及少許濕啰音。心臟及腹部查體無異常。無杵狀指。

實驗室檢查和輔助檢查：血常規：白細胞計數12.8×10⁹/L，嗜酸性粒細胞計數0.04×10⁹/L，中性粒細胞百分比80.2%，血紅蛋白140 g/L，血小板計數174×10⁹/L。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）4.31 mg/L。紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）28 mm/1 h。D-二聚體0.85 mg/L。自身免疫抗體：抗核抗體1∶100陽性（+），顆粒型陽性（+）。MPO-ANCA陽性（+）。血CEA 103.80 ng/mL。尿常規：隱血（紅細胞）（+），白細胞（+++），細菌466.3個/μL。降鈣素原（procalcitonin，PCT）、體液免疫、T淋巴細胞亞群、術前八項：未見異常。全身正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：（1）雙肺多發結節影，代謝增高（標準攝入值最大約6.8）；左肺下葉蜂窩樣改變，代謝增高，免疫相關性病變？轉移瘤待排（圖1d～f）。（2）左側上頜竇腔內片狀高密度影（部分突向鼻道），代謝增高（標準攝入值9.2）。（3）余未見占位性病變。左側鼻竇腫物活檢病理：Schneiderian乳頭狀瘤（內翻型），上皮低級別上皮內瘤變（輕度異型性增生），細胞生長活躍。患者于2021-12-22行支氣管鏡檢查示雙側主支氣管及各葉段支氣管黏膜稍充血腫脹，在左舌葉下舌段予生理鹽水灌洗，并在該處行經支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）。BALF細胞學分類：中性粒細胞86%，淋巴細胞9%，巨噬細胞5%。BALF細菌、真菌培養陰性。病理示：送檢肺活檢組織，見少量異型細胞浸潤，結合免疫組織化學檢查結果，符合轉移性腎細胞癌（圖2b～c）。免疫組織化學檢查：PXA8（–），vimentin（–），TTF1（–），NaspinA（–），Ki67（20%+），CD10（–），CA9（+++），P504s（+++）。

該患者最終通過第三次肺部結節病理活檢明確診斷為腎透明細胞癌肺轉移，予口服培唑帕尼治療1個月后復查胸部CT提示部分肺部病灶較前縮小（圖1g～i）。

多科討論　黃麗萍（呼吸與危重癥醫學科）：（1）患者70歲老年女性，病程4個月，主要癥狀為咳嗽、咳白痰。（2）3年前行左腎透明細胞癌切除術。（3）胸部CT主要表現為雙肺多發實性結節，部分結節周圍伴暈征，PET-CT顯示高代謝。（4）血CEA明顯升高，血MPO-ANCA陽性，兩次肺穿刺活檢病理未見腫瘤細胞，見急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成。發病初血常規及PCT、ESR、CRP無明顯異常，72 h結核菌素試驗陽性，BALF培養及mNGS未檢出致病菌，血GM試驗及隱球菌莢膜抗原陰性。本例患者的主要鑒別點在于影像學上雙肺多發結節伴暈征的鑒別診斷。暈征是指在肺結節、腫塊或實變周圍的環形磨玻璃樣陰影，可見單發或多發，任何使肺實質、遠端氣腔空氣含量減少而又不使肺泡全部閉塞的因素都可引起暈征。暈輪中心的實質成分可分為原發或轉移性腫瘤組織、壞死性血管炎癥、梗死、肉芽腫性病變，而暈征的病理特征可分為出血、滲出、腫瘤細胞的浸潤狀態。

肺部結節伴暈征的疾病包括感染性疾病、腫瘤性疾病和非感染非腫瘤性疾病^[1]。首先，感染性疾病包括：（1）真菌：a）曲霉：侵襲性肺曲霉病有多種CT影像特征，可表現為空洞、空氣新月征等，常見于免疫正常宿主，且主要在感染后期出現，而暈征則常見于免疫抑制宿主患者侵襲性肺曲霉病起病早期階段。曲霉侵襲肺中小血管引起血栓及出血性梗死，結節周圍的暈征相當于出血性壞死。b）其他真菌：如毛霉、念珠菌、隱球菌、球孢子菌感染也可表現為暈征。（2）病毒：最常表現為肺部CT上暈征的是單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、黏液病毒，病理檢查發現病毒性肺炎的暈征一般是肺泡內出血。（3）細菌：如緩慢生長的細菌，伯納特氏立克次氏體，放線菌的感染，導致炎性細胞或滲出物浸潤肺部從而形成暈征。（4）分枝桿菌：結核分支桿菌和鳥分支桿菌也可表現為肺部結節周圍的磨玻璃暈征，其暈征形成的機制可能為肺泡出血或非出血的肉芽腫反應。（5）寄生蟲：如血吸蟲、肺吸蟲感染。其次，腫瘤性疾病包括：（1）出血性的腫瘤結節：一些富血管性的腫瘤在生長過程中伴隨脆弱的新生血管破裂出血，可引起CT上肺部結節周圍的磨玻璃暈征，如轉移性的血管肉瘤、絨毛膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和腎細胞癌。其中，絨毛膜癌的腫瘤細胞擁有侵蝕血管的能力特征，從而造成出血。一些原發性的肺部腫瘤，如肺血管肉瘤、卡波西肉瘤也可引起肺部結節周邊出血性暈征。（2）腫瘤細胞浸潤：腫瘤在肺部的生長有兩種形式：最常見的形式是腫瘤細胞的增殖破壞肺組織（膨脹性生長），另一種形式是腫瘤細胞在肺泡內生長或沿著肺泡壁生長（貼壁生長），而不破壞肺部原有結構，如細支氣管肺泡癌，消化道、胰腺及肺部的轉移性腺癌。由于腫瘤細胞的生長占據了部分肺泡腔，并引起肺泡壁增厚，從而表現為CT上的暈征。其他的肺部原發腫瘤，如鱗狀細胞癌、黏液囊腺瘤也可表現為暈征。肺部原發性淋巴瘤（如黏膜相關淋巴組織淋巴瘤）、繼發性淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病也可表現為肺部實變影單發或多發結節伴周圍暈征。最后，非感染非腫瘤性疾病也可表現為結節周圍出血性暈征和非出血性暈征。（1）出血性結節：韋格納肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）可引起肺部壞死性肉芽腫伴局灶性中小血管壞死性血管炎，從而表現為CT上結節周圍暈征。而肺部子宮內膜異位癥在月經期子宮內膜組織出血也可表現為肺部出血性結節。（2）非出血性結節：非出血性暈征主要是由于肺泡間質淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤或炎性滲出所致，如結節病、機化性肺炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、肺淀粉樣變、胺碘酮所致的內源性類脂性肺炎。

吳建滿（放射科）：該患者外院胸部CT顯示肺內多發結節，較大結節位于右肺上葉胸膜下，呈分葉狀，大部分結節周圍伴暈征，結合患者有“腎癌”術后病史，多次查血CEA均明顯升高，轉移瘤應該首先給予鑒別，但患者PET-CT顯示全身異常濃聚集中在肺部，未發現其他部位的異常濃聚，且右肺上葉病灶兩次組織病理結果均無支持腫瘤的證據，查MPO-ANCA陽性（++），顯然要排除抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV）。影像表現為肺部多發結節灶的AAV最常見類型屬肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）很少表現為肺內多發結節，嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）臨床上常同時伴有哮喘樣癥狀和外周血嗜酸粒細胞增高。GPA的肺部結節灶除了可以伴有暈征，結節大部分沿著支氣管血管束分布，容易出現空洞，激素治療有效。本例影像上不支持GPA，主要原因：結節分布上大部分不是沿著支氣管血管束分布，傾向隨機分布；多次復查結節均未出現空洞，激素治療后復查提示病灶無吸收、仍進展；臨床上GPA多與胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體（cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody，c-ANCA）相關性較強，與MPO-ANCA相關性較弱。表現為肺部結節樣改變的嗜酸粒細胞性肺炎少見，嗜酸粒細胞肺炎一般表現為非葉段分布、外周分布為主、游走性的斑片磨玻璃或實變影為主要表現，激素治療有效，所以結合臨床，容易鑒別。機化性肺炎有時表現為肺部多發結節時，確實跟肺內轉移瘤及原發腫瘤相似，鑒別困難，但機化性肺炎也常沿血管支氣管束分布，常伴有鄰近的支氣管牽拉擴張，激素治療有效，結合患者激素治療后仍進展，可以排除。至于淋巴瘤，包括原發性及繼發性，本例需要跟罕見的原發性淋巴瘤鑒別，尤其需要與最好發的低度惡性的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）鑒別。MALT主要表現為結節、腫塊或實變影，以結節及實變影混合出現為比較典型的表現，也常沿血管支氣管束分布，出現空氣支氣管征，常合并有縱隔淋巴結腫大，雖然鑒別困難，但經過兩次活檢，均未提示有淋巴組織的單克隆的增生，也可以基本排除。

薛鴻（呼吸與危重癥醫學科）：隨著研究的不斷發現，血CEA水平的升高不僅見于結直腸癌，也見于其他類型的癌癥和非腫瘤性疾病^[2]，如胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌等腫瘤及炎癥性腸病、胰腺炎、結腸息肉、肝硬化、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、阿爾茲海默病等疾病，血CEA升高還可見于妊娠期女性及吸煙者。由于CEA在正常組織中表達有限，而在腫瘤中呈現高表達，因而本例患者多次查血CEA均明顯升高，甚至高達103.80 ng/mL（正常值<5 ng/mL），因此需高度懷疑腫瘤。患者先后行胃腸鏡檢查未見腸道腫瘤病變，全身PET-CT除了肺部及鼻竇呈現高代謝病灶外，未見其他占位性病變，故考慮腫瘤性病灶定位于肺部及鼻竇。患者行鼻竇腫物活檢病理未見腫瘤細胞，結合患者既往3年前行左腎癌手術病史，肺部表現為多發結節，亦需考慮腎癌復發轉移可能。

姚秀娟（呼吸與危重癥醫學科）：該患者入院查MPO-ANCA陽性，ANCA是以中性粒細胞及單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，主要包括胞漿型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）兩種模式。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是p-ANCA的主要靶抗原，蛋白酶3（proteinase 3，PR3）是c-ANCA的主要靶抗原。研究表明，ANCA作為小血管炎的生物標志物，主要存在于AAV的患者中，包括MPA、GPA以及EGPA。然而，臨床上非AAV的其他疾病也可呈現ANCA陽性^[3-4]，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、系統性硬化等結締組織疾病，自身免疫性肝病、炎癥性腸病、抗腎小球基底膜疾病、間質性肺病、感染、腫瘤及藥物不良反應。最理想的AAV診斷是有組織病理學的證據，然而在臨床實踐中組織病理活檢常常未能實現，因此臨床上AAV的診斷主要依據的是患者的臨床特征以及ANCA血清學檢測結果。有研究表明更高的血清ANCA水平以及更多臟器受累與診斷AAV相關，血清ANCA水平≥4倍正常上限值是區分AAV和非AAV的其他診斷的合理截點^[5]。該患者發病前僅服用降壓藥物“氨氯地平”，未服用其他藥物，且無結締組織疾病及炎癥性腸病的其他臨床表現，臨床上主要表現為咳嗽癥狀，雙肺多發結節伴暈征，無其他臟器受累表現，且兩次肺部病灶穿刺活檢病理未提示血管炎表現，因而不支持血管炎診斷。在過去幾年中，有一些學者報告了ANCA在沒有血管炎的癌癥患者中呈陽性^[6-8]，這表明它的產生在癌癥中具有獨立于自身免疫發生的作用。有研究發現當切除腫瘤后ANCA降低甚至消失^[9-10]，提示ANCA的產生可能與惡性腫瘤的進展和發展有關。結合該患者既往有腎癌病史，血CEA明顯升高，雙肺多發結節，應高度懷疑腎癌肺轉移可能。

林明（呼吸與危重癥醫學科）：該患者CT表現為雙肺多發結節伴暈征，左肺下葉支氣管擴張伴片狀影，兩種不同形態的病變，動態觀察多次CT影像，左下肺病變無明顯變化，同時調閱3年前當地醫院腎癌術前胸片提示左下肺見條索狀、片狀影，故考慮左下肺病變為支氣管擴張陳舊病灶，與雙肺多發結節非同源。患者先后經抗感染、抗炎治療后雙肺多發結節增多進展，結合既往有腎癌病史，多次查CEA明顯升高，故需警惕腎癌肺轉移可能性大，此外患者多次查MPO-ANCA陽性，故不排除ANCA相關性血管炎可能，但兩次肺穿刺活檢結果均不支持腫瘤及血管炎，因而需再行活檢進一步明確。患者最終經支氣管鏡活檢病理證實為腎癌肺轉移，對于前兩次右肺上葉病灶穿刺活檢病理無支持轉移瘤證據，猜測可能兩次活檢取材的均是腫瘤的周邊區域組織。

林瀛（病理科）：肺部是其他器官腫瘤最常見的轉移部位之一，而肺轉移性腫瘤與原發性腫瘤在形態學和免疫表型上有一定程度的相似性，臨床鑒別肺原發性腫瘤與轉移性腫瘤、明確轉移性腫瘤來源及病理類型至關重要。研究顯示，在肺轉移性腫瘤中，腎透明細胞癌占13.7%，腎透明細胞癌肺轉移在組織學上主要表現為癌細胞排列成實性巢索狀、腺泡狀、管狀或乳頭狀，間質為薄壁血管構成的網狀間隔，癌細胞立方形、柱狀、楔形，胞質透明，其特有的形態學特點為排列成巢狀的透明細胞被豐富的血管網圍繞^[11]。透明細胞性腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），是腎腫瘤中最常見的亞型，占所有腎腫瘤的70%～80%。研究表明正常的腎實質和大多數腎臟腫瘤表達PAX8和PAX2，有助于鑒別轉移腫瘤來源，為腎臟的有用標志物，然而在高級別腫瘤中，這兩個標志物可均為陰性^[12]。Vimentin是腎腫瘤的另一個常見標志物，在腎乳頭狀癌和腎透明細胞癌中可呈現陽性。其他有助于進一步鑒別腎癌具體病理類型的標志物還包括CA-IX、AMACR（P504s）、CD10、EMA、CA9，在腎透明細胞癌中，其均可表現為染色陽性。當非腎臟部位出現的腫瘤懷疑為轉移性腎細胞癌時，聯合應用免疫組織化學檢查非常有必要，和原發部位相比較，轉移部位CD10的表達常常減少，然而CD10陰性并不能排除轉移性RCC的可能性。本例患者第三次病理免疫組織化學檢查顯示TTF-1和NapsinA為陰性，結合患者影像學表現為雙肺多發結節，故可排除肺部原發性腫瘤，該患者免疫組織化學檢查結果顯示CA9和P504s呈強陽性，結合患者既往有透明細胞性腎細胞癌病史，故考慮腎透明細胞癌肺轉移。此外，該患者原發腎臟腫瘤免疫組織化學檢查提示Vimentin、CD10均為陽性，而肺部轉移病灶Vimentin、CD10均為陰性，提示與原發部位相比，部分分子在轉移部位的表達可能減少。

專家點評　謝寶松（呼吸與危重癥醫學科）：肺轉移性腎透明細胞癌常發生于老年患者，肺部可表現為單發或多發結節，本例患者表現為雙肺多發結節伴周圍暈征，提示可能存在結節周圍腫瘤細胞浸潤生長或新生血管破裂出血所致。該患者既往有腎癌病史，出現咳嗽伴雙肺多發結節，且血CEA明顯升高，PET-CT未見其他部位占位病灶，故臨床上首先考慮腎癌肺轉移可能性大，該患者就診期間前兩次行CT引導下經皮右肺結節穿刺活檢，病理均未提示腫瘤性病變，第三次行支氣管鏡下TBLB取左肺結節組織標本進行病理檢查后才明確腎癌肺轉移的診斷。CT引導下的肺穿刺活檢，由于創傷性小且能在CT引導下準確定位活檢病灶部位，臨床上廣泛應用于貼近胸壁肺部病灶的組織活檢，然而由于其所取得的組織標本為小標本，故需要有經驗的醫生結合患者的病史特點及肺部病灶特點，選取更符合病變特點的部位進行取材，有條件的情況下可考慮多取幾條組織標本從而提高活檢的陽性率。臨床上對于肺部結節活檢方式的選擇，是選擇TBLB還是選擇經皮肺穿刺活檢，主要還是依據肺部結節病灶的部位而定。病理診斷對于該例患者的最終診斷至關重要，不僅需要取材良好的組織標本，更需要經驗豐富的病理科醫生結合患者病史，通過鏡下形態學表現及免疫組織化學檢查結果進行鑒別診斷。此外，本例患者在診治過程中兩次查血ANCA陽性，但無其他臟器受累情況，且肺部病灶活檢病理也未見血管炎表現，故診斷血管炎的依據不足，使用激素治療不合適。臨床醫生應該避免陷入ANCA陽性就等于存在AAV的誤區，因為臨床上非AAV的許多其他疾病也可呈現血ANCA陽性，臨床上診斷AAV應該尋找更多支持血管炎的臨床證據。該患者最終通過第三次病理活檢明確診斷為腎透明細胞癌肺轉移，予口服培唑帕尼抗腫瘤治療后部分肺部病灶較前縮小也證實了該診斷。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

病歷摘要　患者女，70歲，以“反復咳嗽、咳痰4個月”為主訴于2021年12月16日入院。入院前4個月無誘因出現陣發性咳嗽，咳少量白黏痰，無發熱，無咯血，無胸悶、氣促。就診于當地醫院，行胸部增強CT示：雙肺多發結節狀及片狀密度增高影，邊緣模糊，以左肺下葉為甚，增強掃描左下葉病灶及雙肺結節見輕度強化。血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）82.48 ng/mL。結核菌素試驗陽性。支氣管鏡檢查：左肺下葉基底段及背段可見白色分泌物，在左肺下葉行支氣管肺泡灌洗。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細菌及真菌涂片+培養、結核菌涂片陰性。BALF涂片未見惡性腫瘤細胞。在CT引導下行右肺上葉結節穿刺活檢，病理示支氣管及肺泡組織間質中見急、慢性炎性細胞浸潤。入院后予“頭孢他啶、莫西沙星+多西環素”抗感染治療后，復查胸部CT示雙肺多發斑片狀及結節狀病灶較前大致相仿。轉診我院，查血半乳甘露聚糖試驗、隱球菌莢膜多糖抗原陰性。自身免疫全套：抗核抗體1∶320陽性（+），顆粒型陽性（+），胞漿顆粒型陽性（+），抗Scl-70弱陽性（+）。抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）陽性（++）。胸部CT平掃+增強：左肺下葉支氣管擴張伴左肺下葉片狀影，雙肺多發斑片狀及結節狀病灶，考慮感染性病變可能（特殊感染），合并轉移瘤待除（圖1a～c）。在CT引導下行右肺病灶穿刺活檢術，病理示纖維組織增生伴肺泡間隔增寬，間質中量急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成；肺泡上皮輕度增生，纖維組織增生，伴玻璃樣變性（圖2a）。穿刺肺組織培養未檢出致病菌。考慮“雙肺陰影性質待查 感染性病變可能”，予米諾環素抗感染治療后出院。出院后仍反復咳嗽、咳白黏痰，再次就診當地醫院，查胸部CT：雙肺多發結節狀及片狀密度增高影，邊緣較前模糊，部分結節周圍見“暈征”，部分病灶較前稍增大。行支氣管鏡檢查：雙側支氣管各葉段可見少量白色分泌物。BALF涂片：未見惡性腫瘤細胞。BALF送檢宏基因組二代測序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）未檢出致病菌。考慮“肺血管炎可能”，予甲潑尼龍20 mg 1次/d（2021-09-17至2021-12-10），16 mg 1次/d（2021-12-11至2021-12-16）抗炎等治療后，復查胸部CT示雙肺多發斑片狀及結節狀病灶較前增多、增大，邊緣較前模糊。為進一步診治，再次求診我院，門診擬“雙肺陰影性質待查”收住入院。既往有高血壓病10余年；6年前因“子宮肌瘤”行腹腔鏡下“全子宮切除術”；3年前因“左腎癌”行“左腎切除術”，術后病理示左腎透明細胞腎細胞癌，術后無定期復查。個人史及家族史無特殊。

圖1 胸部CT檢查像

a～c. 2021-08-27胸部增強CT，見雙肺多發斑片狀及結節狀病灶，左肺下葉支氣管擴張伴左肺下葉片狀影。d～f. 2021-12-20全身PET-CT，見雙肺多發結節影，邊緣呈不規則磨玻璃密度影，代謝增高（標準攝入值最大約6.8）；左肺下葉蜂窩樣改變，代謝增高。g～i. 2022-02-12胸部CT，見雙肺多發結節，部分病灶較前縮小。

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圖2 肺組織活檢病理檢查像

a. 2021-08-30 CT引導下右肺結節穿刺活檢病理（蘇木精–伊紅×200），纖維組織增生伴肺泡間隔增寬，間質中量急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成；肺泡上皮輕度增生，纖維組織增生，伴玻璃樣變性。b～c. 2021-12-22 經支氣管左舌葉下舌段肺活檢病理（蘇木精–伊紅；b×100，c×200），見異型上皮樣細胞排列成乳頭狀、腺泡狀，細胞核大小不一，可見核仁和核分裂像，細胞漿較豐富，大部分呈嗜酸性改變，間質見一些急慢性炎癥細胞浸潤。

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查體：體溫36.2℃，脈搏74次/min，呼吸21次/min，血壓128/63 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），末梢血氧飽和度94%（吸空氣）。全身無皮疹，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，左下肺聞及中量濕性啰音，右下肺聞及少許濕啰音。心臟及腹部查體無異常。無杵狀指。

實驗室檢查和輔助檢查：血常規：白細胞計數12.8×10⁹/L，嗜酸性粒細胞計數0.04×10⁹/L，中性粒細胞百分比80.2%，血紅蛋白140 g/L，血小板計數174×10⁹/L。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）4.31 mg/L。紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）28 mm/1 h。D-二聚體0.85 mg/L。自身免疫抗體：抗核抗體1∶100陽性（+），顆粒型陽性（+）。MPO-ANCA陽性（+）。血CEA 103.80 ng/mL。尿常規：隱血（紅細胞）（+），白細胞（+++），細菌466.3個/μL。降鈣素原（procalcitonin，PCT）、體液免疫、T淋巴細胞亞群、術前八項：未見異常。全身正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：（1）雙肺多發結節影，代謝增高（標準攝入值最大約6.8）；左肺下葉蜂窩樣改變，代謝增高，免疫相關性病變？轉移瘤待排（圖1d～f）。（2）左側上頜竇腔內片狀高密度影（部分突向鼻道），代謝增高（標準攝入值9.2）。（3）余未見占位性病變。左側鼻竇腫物活檢病理：Schneiderian乳頭狀瘤（內翻型），上皮低級別上皮內瘤變（輕度異型性增生），細胞生長活躍。患者于2021-12-22行支氣管鏡檢查示雙側主支氣管及各葉段支氣管黏膜稍充血腫脹，在左舌葉下舌段予生理鹽水灌洗，并在該處行經支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）。BALF細胞學分類：中性粒細胞86%，淋巴細胞9%，巨噬細胞5%。BALF細菌、真菌培養陰性。病理示：送檢肺活檢組織，見少量異型細胞浸潤，結合免疫組織化學檢查結果，符合轉移性腎細胞癌（圖2b～c）。免疫組織化學檢查：PXA8（–），vimentin（–），TTF1（–），NaspinA（–），Ki67（20%+），CD10（–），CA9（+++），P504s（+++）。

該患者最終通過第三次肺部結節病理活檢明確診斷為腎透明細胞癌肺轉移，予口服培唑帕尼治療1個月后復查胸部CT提示部分肺部病灶較前縮小（圖1g～i）。

多科討論　黃麗萍（呼吸與危重癥醫學科）：（1）患者70歲老年女性，病程4個月，主要癥狀為咳嗽、咳白痰。（2）3年前行左腎透明細胞癌切除術。（3）胸部CT主要表現為雙肺多發實性結節，部分結節周圍伴暈征，PET-CT顯示高代謝。（4）血CEA明顯升高，血MPO-ANCA陽性，兩次肺穿刺活檢病理未見腫瘤細胞，見急慢性炎癥細胞浸潤，伴微膿腫形成。發病初血常規及PCT、ESR、CRP無明顯異常，72 h結核菌素試驗陽性，BALF培養及mNGS未檢出致病菌，血GM試驗及隱球菌莢膜抗原陰性。本例患者的主要鑒別點在于影像學上雙肺多發結節伴暈征的鑒別診斷。暈征是指在肺結節、腫塊或實變周圍的環形磨玻璃樣陰影，可見單發或多發，任何使肺實質、遠端氣腔空氣含量減少而又不使肺泡全部閉塞的因素都可引起暈征。暈輪中心的實質成分可分為原發或轉移性腫瘤組織、壞死性血管炎癥、梗死、肉芽腫性病變，而暈征的病理特征可分為出血、滲出、腫瘤細胞的浸潤狀態。

肺部結節伴暈征的疾病包括感染性疾病、腫瘤性疾病和非感染非腫瘤性疾病^[1]。首先，感染性疾病包括：（1）真菌：a）曲霉：侵襲性肺曲霉病有多種CT影像特征，可表現為空洞、空氣新月征等，常見于免疫正常宿主，且主要在感染后期出現，而暈征則常見于免疫抑制宿主患者侵襲性肺曲霉病起病早期階段。曲霉侵襲肺中小血管引起血栓及出血性梗死，結節周圍的暈征相當于出血性壞死。b）其他真菌：如毛霉、念珠菌、隱球菌、球孢子菌感染也可表現為暈征。（2）病毒：最常表現為肺部CT上暈征的是單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、黏液病毒，病理檢查發現病毒性肺炎的暈征一般是肺泡內出血。（3）細菌：如緩慢生長的細菌，伯納特氏立克次氏體，放線菌的感染，導致炎性細胞或滲出物浸潤肺部從而形成暈征。（4）分枝桿菌：結核分支桿菌和鳥分支桿菌也可表現為肺部結節周圍的磨玻璃暈征，其暈征形成的機制可能為肺泡出血或非出血的肉芽腫反應。（5）寄生蟲：如血吸蟲、肺吸蟲感染。其次，腫瘤性疾病包括：（1）出血性的腫瘤結節：一些富血管性的腫瘤在生長過程中伴隨脆弱的新生血管破裂出血，可引起CT上肺部結節周圍的磨玻璃暈征，如轉移性的血管肉瘤、絨毛膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和腎細胞癌。其中，絨毛膜癌的腫瘤細胞擁有侵蝕血管的能力特征，從而造成出血。一些原發性的肺部腫瘤，如肺血管肉瘤、卡波西肉瘤也可引起肺部結節周邊出血性暈征。（2）腫瘤細胞浸潤：腫瘤在肺部的生長有兩種形式：最常見的形式是腫瘤細胞的增殖破壞肺組織（膨脹性生長），另一種形式是腫瘤細胞在肺泡內生長或沿著肺泡壁生長（貼壁生長），而不破壞肺部原有結構，如細支氣管肺泡癌，消化道、胰腺及肺部的轉移性腺癌。由于腫瘤細胞的生長占據了部分肺泡腔，并引起肺泡壁增厚，從而表現為CT上的暈征。其他的肺部原發腫瘤，如鱗狀細胞癌、黏液囊腺瘤也可表現為暈征。肺部原發性淋巴瘤（如黏膜相關淋巴組織淋巴瘤）、繼發性淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病也可表現為肺部實變影單發或多發結節伴周圍暈征。最后，非感染非腫瘤性疾病也可表現為結節周圍出血性暈征和非出血性暈征。（1）出血性結節：韋格納肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）可引起肺部壞死性肉芽腫伴局灶性中小血管壞死性血管炎，從而表現為CT上結節周圍暈征。而肺部子宮內膜異位癥在月經期子宮內膜組織出血也可表現為肺部出血性結節。（2）非出血性結節：非出血性暈征主要是由于肺泡間質淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤或炎性滲出所致，如結節病、機化性肺炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、肺淀粉樣變、胺碘酮所致的內源性類脂性肺炎。

吳建滿（放射科）：該患者外院胸部CT顯示肺內多發結節，較大結節位于右肺上葉胸膜下，呈分葉狀，大部分結節周圍伴暈征，結合患者有“腎癌”術后病史，多次查血CEA均明顯升高，轉移瘤應該首先給予鑒別，但患者PET-CT顯示全身異常濃聚集中在肺部，未發現其他部位的異常濃聚，且右肺上葉病灶兩次組織病理結果均無支持腫瘤的證據，查MPO-ANCA陽性（++），顯然要排除抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV）。影像表現為肺部多發結節灶的AAV最常見類型屬肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）很少表現為肺內多發結節，嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）臨床上常同時伴有哮喘樣癥狀和外周血嗜酸粒細胞增高。GPA的肺部結節灶除了可以伴有暈征，結節大部分沿著支氣管血管束分布，容易出現空洞，激素治療有效。本例影像上不支持GPA，主要原因：結節分布上大部分不是沿著支氣管血管束分布，傾向隨機分布；多次復查結節均未出現空洞，激素治療后復查提示病灶無吸收、仍進展；臨床上GPA多與胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體（cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody，c-ANCA）相關性較強，與MPO-ANCA相關性較弱。表現為肺部結節樣改變的嗜酸粒細胞性肺炎少見，嗜酸粒細胞肺炎一般表現為非葉段分布、外周分布為主、游走性的斑片磨玻璃或實變影為主要表現，激素治療有效，所以結合臨床，容易鑒別。機化性肺炎有時表現為肺部多發結節時，確實跟肺內轉移瘤及原發腫瘤相似，鑒別困難，但機化性肺炎也常沿血管支氣管束分布，常伴有鄰近的支氣管牽拉擴張，激素治療有效，結合患者激素治療后仍進展，可以排除。至于淋巴瘤，包括原發性及繼發性，本例需要跟罕見的原發性淋巴瘤鑒別，尤其需要與最好發的低度惡性的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）鑒別。MALT主要表現為結節、腫塊或實變影，以結節及實變影混合出現為比較典型的表現，也常沿血管支氣管束分布，出現空氣支氣管征，常合并有縱隔淋巴結腫大，雖然鑒別困難，但經過兩次活檢，均未提示有淋巴組織的單克隆的增生，也可以基本排除。

薛鴻（呼吸與危重癥醫學科）：隨著研究的不斷發現，血CEA水平的升高不僅見于結直腸癌，也見于其他類型的癌癥和非腫瘤性疾病^[2]，如胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌等腫瘤及炎癥性腸病、胰腺炎、結腸息肉、肝硬化、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、阿爾茲海默病等疾病，血CEA升高還可見于妊娠期女性及吸煙者。由于CEA在正常組織中表達有限，而在腫瘤中呈現高表達，因而本例患者多次查血CEA均明顯升高，甚至高達103.80 ng/mL（正常值<5 ng/mL），因此需高度懷疑腫瘤。患者先后行胃腸鏡檢查未見腸道腫瘤病變，全身PET-CT除了肺部及鼻竇呈現高代謝病灶外，未見其他占位性病變，故考慮腫瘤性病灶定位于肺部及鼻竇。患者行鼻竇腫物活檢病理未見腫瘤細胞，結合患者既往3年前行左腎癌手術病史，肺部表現為多發結節，亦需考慮腎癌復發轉移可能。

姚秀娟（呼吸與危重癥醫學科）：該患者入院查MPO-ANCA陽性，ANCA是以中性粒細胞及單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，主要包括胞漿型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）兩種模式。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是p-ANCA的主要靶抗原，蛋白酶3（proteinase 3，PR3）是c-ANCA的主要靶抗原。研究表明，ANCA作為小血管炎的生物標志物，主要存在于AAV的患者中，包括MPA、GPA以及EGPA。然而，臨床上非AAV的其他疾病也可呈現ANCA陽性^[3-4]，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、系統性硬化等結締組織疾病，自身免疫性肝病、炎癥性腸病、抗腎小球基底膜疾病、間質性肺病、感染、腫瘤及藥物不良反應。最理想的AAV診斷是有組織病理學的證據，然而在臨床實踐中組織病理活檢常常未能實現，因此臨床上AAV的診斷主要依據的是患者的臨床特征以及ANCA血清學檢測結果。有研究表明更高的血清ANCA水平以及更多臟器受累與診斷AAV相關，血清ANCA水平≥4倍正常上限值是區分AAV和非AAV的其他診斷的合理截點^[5]。該患者發病前僅服用降壓藥物“氨氯地平”，未服用其他藥物，且無結締組織疾病及炎癥性腸病的其他臨床表現，臨床上主要表現為咳嗽癥狀，雙肺多發結節伴暈征，無其他臟器受累表現，且兩次肺部病灶穿刺活檢病理未提示血管炎表現，因而不支持血管炎診斷。在過去幾年中，有一些學者報告了ANCA在沒有血管炎的癌癥患者中呈陽性^[6-8]，這表明它的產生在癌癥中具有獨立于自身免疫發生的作用。有研究發現當切除腫瘤后ANCA降低甚至消失^[9-10]，提示ANCA的產生可能與惡性腫瘤的進展和發展有關。結合該患者既往有腎癌病史，血CEA明顯升高，雙肺多發結節，應高度懷疑腎癌肺轉移可能。

林明（呼吸與危重癥醫學科）：該患者CT表現為雙肺多發結節伴暈征，左肺下葉支氣管擴張伴片狀影，兩種不同形態的病變，動態觀察多次CT影像，左下肺病變無明顯變化，同時調閱3年前當地醫院腎癌術前胸片提示左下肺見條索狀、片狀影，故考慮左下肺病變為支氣管擴張陳舊病灶，與雙肺多發結節非同源。患者先后經抗感染、抗炎治療后雙肺多發結節增多進展，結合既往有腎癌病史，多次查CEA明顯升高，故需警惕腎癌肺轉移可能性大，此外患者多次查MPO-ANCA陽性，故不排除ANCA相關性血管炎可能，但兩次肺穿刺活檢結果均不支持腫瘤及血管炎，因而需再行活檢進一步明確。患者最終經支氣管鏡活檢病理證實為腎癌肺轉移，對于前兩次右肺上葉病灶穿刺活檢病理無支持轉移瘤證據，猜測可能兩次活檢取材的均是腫瘤的周邊區域組織。

林瀛（病理科）：肺部是其他器官腫瘤最常見的轉移部位之一，而肺轉移性腫瘤與原發性腫瘤在形態學和免疫表型上有一定程度的相似性，臨床鑒別肺原發性腫瘤與轉移性腫瘤、明確轉移性腫瘤來源及病理類型至關重要。研究顯示，在肺轉移性腫瘤中，腎透明細胞癌占13.7%，腎透明細胞癌肺轉移在組織學上主要表現為癌細胞排列成實性巢索狀、腺泡狀、管狀或乳頭狀，間質為薄壁血管構成的網狀間隔，癌細胞立方形、柱狀、楔形，胞質透明，其特有的形態學特點為排列成巢狀的透明細胞被豐富的血管網圍繞^[11]。透明細胞性腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），是腎腫瘤中最常見的亞型，占所有腎腫瘤的70%～80%。研究表明正常的腎實質和大多數腎臟腫瘤表達PAX8和PAX2，有助于鑒別轉移腫瘤來源，為腎臟的有用標志物，然而在高級別腫瘤中，這兩個標志物可均為陰性^[12]。Vimentin是腎腫瘤的另一個常見標志物，在腎乳頭狀癌和腎透明細胞癌中可呈現陽性。其他有助于進一步鑒別腎癌具體病理類型的標志物還包括CA-IX、AMACR（P504s）、CD10、EMA、CA9，在腎透明細胞癌中，其均可表現為染色陽性。當非腎臟部位出現的腫瘤懷疑為轉移性腎細胞癌時，聯合應用免疫組織化學檢查非常有必要，和原發部位相比較，轉移部位CD10的表達常常減少，然而CD10陰性并不能排除轉移性RCC的可能性。本例患者第三次病理免疫組織化學檢查顯示TTF-1和NapsinA為陰性，結合患者影像學表現為雙肺多發結節，故可排除肺部原發性腫瘤，該患者免疫組織化學檢查結果顯示CA9和P504s呈強陽性，結合患者既往有透明細胞性腎細胞癌病史，故考慮腎透明細胞癌肺轉移。此外，該患者原發腎臟腫瘤免疫組織化學檢查提示Vimentin、CD10均為陽性，而肺部轉移病灶Vimentin、CD10均為陰性，提示與原發部位相比，部分分子在轉移部位的表達可能減少。

專家點評　謝寶松（呼吸與危重癥醫學科）：肺轉移性腎透明細胞癌常發生于老年患者，肺部可表現為單發或多發結節，本例患者表現為雙肺多發結節伴周圍暈征，提示可能存在結節周圍腫瘤細胞浸潤生長或新生血管破裂出血所致。該患者既往有腎癌病史，出現咳嗽伴雙肺多發結節，且血CEA明顯升高，PET-CT未見其他部位占位病灶，故臨床上首先考慮腎癌肺轉移可能性大，該患者就診期間前兩次行CT引導下經皮右肺結節穿刺活檢，病理均未提示腫瘤性病變，第三次行支氣管鏡下TBLB取左肺結節組織標本進行病理檢查后才明確腎癌肺轉移的診斷。CT引導下的肺穿刺活檢，由于創傷性小且能在CT引導下準確定位活檢病灶部位，臨床上廣泛應用于貼近胸壁肺部病灶的組織活檢，然而由于其所取得的組織標本為小標本，故需要有經驗的醫生結合患者的病史特點及肺部病灶特點，選取更符合病變特點的部位進行取材，有條件的情況下可考慮多取幾條組織標本從而提高活檢的陽性率。臨床上對于肺部結節活檢方式的選擇，是選擇TBLB還是選擇經皮肺穿刺活檢，主要還是依據肺部結節病灶的部位而定。病理診斷對于該例患者的最終診斷至關重要，不僅需要取材良好的組織標本，更需要經驗豐富的病理科醫生結合患者病史，通過鏡下形態學表現及免疫組織化學檢查結果進行鑒別診斷。此外，本例患者在診治過程中兩次查血ANCA陽性，但無其他臟器受累情況，且肺部病灶活檢病理也未見血管炎表現，故診斷血管炎的依據不足，使用激素治療不合適。臨床醫生應該避免陷入ANCA陽性就等于存在AAV的誤區，因為臨床上非AAV的許多其他疾病也可呈現血ANCA陽性，臨床上診斷AAV應該尋找更多支持血管炎的臨床證據。該患者最終通過第三次病理活檢明確診斷為腎透明細胞癌肺轉移，予口服培唑帕尼抗腫瘤治療后部分肺部病灶較前縮小也證實了該診斷。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。