引用本文: 張冬梅, 高麗娟, 唐曉, 張佳瑩, 李緒言, 王睿, 劉光云, 梁連春, 童朝暉, 孫兵. 成人重癥乙型流感病毒肺炎的臨床特點及預后相關危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(8): 552-558. doi: 10.7507/1671-6205.202207060 復制
新型冠狀病毒肺炎疫情嚴格管控期間,國家流感監測數據顯示甲型流感病毒感染明顯減少,但是乙型流感病毒感染卻依舊高發[1]。流行病學調查顯示季節性感冒約1/4是由乙型流感病毒引起[2],即使在乙型流感病毒檢出陽性率占據絕對優勢(98.6%)[1]期間,人們對于乙型流感病毒肺炎仍缺乏關注。乙型流感病毒感染相關并發癥及所致住院率均與甲型流感病毒相近,而且在兒童中52%的流感相關死亡是由乙型流感病毒感染引起[3],成人乙型流感病毒感染相關死亡率亦不低于甲型流感病毒[4],但有關成人乙型流感病毒感染的報道不多。我們通過兩個中心病例觀察研究,分析總結重癥乙型流感病毒肺炎患者的臨床特點,并探索其預后相關危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
前瞻性納入自2020年2月—2022年2月因乙型流感病毒肺炎入住首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸重癥監護病房(intensive care unit,ICU)及附屬北京佑安醫院呼吸與感染疾病科ICU的患者。乙型流感診斷依據“流行性感冒診治方案(2020年版)”[5],所納入患者均為乙型流感病毒核酸檢測陽性。重癥肺炎診斷依據“中國成人社區活動性肺炎診斷和治療指南(2016年版)”[6]中重癥社區獲得性肺炎的診斷標準。本研究經北京朝陽醫院倫理委員會批準(2017?科?61),由患者本人或授權法定監護人簽署知情同意書,臨床試驗注冊號:Clincaltrails.Gov,NCT02738645。
1.2 方法
通過肺炎注冊登記研究電子數據系統進行檢索并收集患者資料,包括人口學信息、癥狀體征、既往史、并發癥、實驗室檢查(血常規、生化、凝血、血氣分析、感染相關指標)、病原學結果、影像學、臟器支持、藥物治療及預后等指標。入住ICU 24 h內留取患者的痰或支氣管灌洗液標本送檢感染與微生物科進行病原核酸檢測及微生物培養,部分送檢病原高通量測序。病原學檢測結果由主治醫生團隊結合患者的臨床癥狀及實驗室檢查、影像學表現判斷是否為致病菌。膿毒癥休克[7]、呼吸機相關肺炎[8]、侵襲性肺曲霉菌病[9]診斷均依據相關指南。數據結果錄入病例報告表,經專人獨立審核后,錄入電子數據系統,并再次核查。按照是否在ICU住院期間死亡分為存活組和死亡組,并與前期的甲型流感病毒肺炎患者特點的研究進行比較[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布數據采用均值±標準差(±s)描述,非正態分布數據采用中位數(四分位數)描述。計量資料采用t檢驗(正態分布)或Mann?Whitney U檢驗(非正態分布)進行組間比較,計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。因死亡組病例數少,采用二元單因素logistic回歸分析,計算比值比(odds ratio,OR)及95%可信區間(confidence interval,CI),探尋患者住院期間死亡的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 23例重癥乙型流感病毒肺炎患者臨床特點
2020年2月至2022年2月共收治重癥肺炎患者158例,其中乙型流感病毒肺炎患者23例(14.6%),男10例,女13例,中位年齡62(38,68)歲。其中5例患者住院期間死亡,病死率為21.7%。存活組18例與死亡組5例臨床基本特點總結見表1。死亡組患者中位年齡為64(64,72.5)歲,顯著高于存活組的中位年齡59(30.3,64.3)歲(P=0.030)。死亡組急性生理與慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)顯著高于存活組。兩組之間臨床癥狀、出現癥狀至入住ICU時間、合并癥及并發癥比較差異均無統計學意義。


2.2 23例重癥乙型流感病毒肺炎患者實驗室檢查結果
入住ICU首次實驗室檢查結果見表2,死亡組淋巴細胞計數顯著低于存活組淋巴細胞計數、CD8+ T淋巴細胞計數具有顯著性差異。此外,死亡組血紅蛋白、血小板計數,均顯著低于存活組,血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平顯著高于存活組。

入院時,有10例經鼻導管吸氧,2例經鼻高流量濕化氧療,4例使用無創正壓通氣,6例使用有創正壓通氣;在治療過程中,7例因病情加重改為有創正壓通氣支持,1例接受靜脈–靜脈體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持,并成功撤除ECMO存活。病程中,死亡組最低氧合指數低,兩組呼吸支持方面差異同樣具有統計學意義,死亡組5例(100%)均需要有創正壓通氣支持,存活組中僅8例(44.4%)需要有創正壓通氣支持(P=0.027)。在治療過程中糖皮質激素使用情況,在兩組中也存在顯著差異,死亡組中4例(80%)患者使用糖皮質激素治療,存活組中僅5例(22.2%)使用糖皮質激素治療(P=0.034)。
23例中14例入院時合并其他病原微生物引起的肺炎,其中曲霉菌肺炎5例,鮑曼不動桿菌肺炎3例,金黃色葡萄球菌肺炎3例,銅綠假單胞菌肺炎3例,肺炎克雷伯桿菌1例,甲型流感病毒肺炎1例,肺孢子菌肺炎1例,巨細胞病毒肺炎1例。入院時合并肺孢子菌肺炎和巨細胞病毒肺炎患者均具有免疫抑制基礎,前者為獲得性免疫缺陷綜合征,后者為自身免疫特征的間質性肺炎長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療。合并膿毒癥6例,2例血培養陽性,均為金黃色葡萄球菌。23例中4例發生呼吸機相關性肺炎,病原菌3例為鮑曼不動桿菌,1例為肺炎克雷伯桿菌;2例合并導管相關血流感染,分別為金黃色葡萄球菌、屎腸球菌。
2.3 乙型流感病毒肺炎患者預后相關危險因素
將年齡、SOFA評分、血紅蛋白、尿素氮作為變量進行二元單因素logistic回歸分析,結果顯示SOFA評分(P=0.039)、血紅蛋白(P=0.046)和尿素氮(P=0.026)為乙型流感病毒肺炎合并呼吸衰竭患者ICU住院期間死亡的獨立危險因素。結果見表3。

2.4 重癥乙型流感病毒肺炎與重癥甲型流感病毒肺炎患者特點比較
近兩年23例重癥乙型流感病毒肺炎患者與2017-2018年度ICU收治的重癥甲型流感病毒肺炎患者進行比較[10],重癥乙型流感病毒肺炎患者女性比例更高。甲型流感病毒肺炎患者體溫更高、氧合指數更低,乙型流感病毒肺炎患者并發癥發生率更高,結果見表4。

3 討論
新型冠狀病毒流行期間為減少病毒傳播采取的措施,對其他呼吸道病毒的傳播也有影響,但這種影響的大小和持續時間因病毒而異[11]。我們發現這期間入住ICU的重癥甲型流感病毒肺炎患者明顯減少,取而代之的是乙型流感病毒肺炎患者。既往有關因乙型流感病毒感染入住ICU的成人臨床特點相關報道較少。本研究序貫納入兩個中心新冠管控2年內ICU病房收治的重癥乙型流感病毒肺炎患者,是目前為止有關成人重癥乙型流感病毒肺炎樣本量最大的前瞻性隊列研究。采用病例對照研究方法,觀察重癥乙型流感病毒肺炎患者臨床指標,分析其預后相關危險因素。
研究發現重癥乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間病死率為21.7%。通過與ICU既往診治的重癥甲型流感病毒患者比較,顯示成人重癥乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間死亡率與重癥甲型流感病毒肺炎患者并無顯著差異。既往研究報道兒童乙型流感病毒肺炎入住ICU患者死亡率約25%[12],我們的研究結果與之相近。提示在成人中,合并呼吸衰竭需要入住ICU治療的重癥乙型流感病毒肺炎患者同樣具有較高病死率,需要得到重視。
此外,研究發現患者入院時貧血與重癥乙型流感病毒肺炎ICU住院病死率高相關。在既往兒童流感病毒感染的臨床研究也顯示貧血與流感相關死亡有關[13],我國流感肺炎特點分析發現死亡組血紅蛋白水平低[14]。日本的一項88054例65歲以下流感病毒感染者研究發現,貧血為流感住院的危險因素,貧血者流感病毒感染住院風險增加2.12倍[15]。可能是由于血液中流感病毒可吸附在紅細胞表面,免疫過程中出現紅細胞破壞,導致貧血[16];貧血程度重提示病毒載量多。
入院時BUN水平是乙型流感病毒肺炎患者住院期間死亡率的獨立危險因素之一。 BUN是臨床常用評價肺炎嚴重程度及預測預后的指標之一,在甲型流感病毒肺炎住院患者多中心研究中,BUN升高是其死亡相關危險因素[17]。BUN是氮代謝的終產物,經過腎臟濾過,部分再從腎小管重吸收,BUN升高是流感病毒感染并發腎功能損傷的指標之一[18]。流感肺炎時,高水平炎癥,會加速氮分解,并引起腎臟血管收縮,影響腎小球濾過,減少BUN排泄。因此,BUN升高標志著高炎癥狀態。在多種病原菌感染引起的重癥肺炎中,BUN與疾病嚴重程度和預后密切相關[19-20]。
SOFA評分是預測ICU重癥患者預后的一個良好指標[21],其與成人重癥流感ICU住院期間病死率[22]及30天病死率[23]均有關。我們研究也顯示SOFA評分增高是預測乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間死亡的危險因素之一。入院時SOFA評分高、血紅蛋白減低、尿素氮升高作為重癥乙型流感病毒肺炎患者死亡相關危險因素,對于入院時存在上述特點的乙型流感病毒肺炎患者,尤需關注。
除了病毒種株不同外,收入ICU的甲型流感病毒感染者肺炎本身的病情更重,氧合指數更低,而乙型流感病毒患者肺炎本身的病情相對較輕,最低氧合指數稍高。雖然兩者基礎合并癥沒有顯著差別,但乙型流感病毒肺炎患者并發癥明顯多于甲型流感病毒肺炎患者。在Gutiérrez-Pizarraya等[24]的研究中同樣發現住院的乙型流感病毒肺炎患者出現更多并發癥,其臨床癥狀及死亡率均與甲型流感病毒肺炎患者無明顯差異。提示甲型流感病毒肺炎可能因疾病本身更嚴重入住ICU,而乙型流感病毒肺炎患者可能由于出現并發癥入住ICU。
本研究具有一定局限性,首先納入的樣本量較小,對其結果的代表性有一定影響。其次本研究時間跨度2年,與乙型流感病毒肺炎引起中重度呼吸衰竭需要ICU治療病例相對較少有關,且未進一步區分乙型流感病毒亞型,數據結果可能存在一定偏倚。再者,由于流行病學原因,同時期ICU住院甲型流感病毒感染重癥肺炎患者例數極少,因而對比的為2017-2018年度重癥甲型流感病毒肺炎患者。此外,本研究中對比化驗檢查為患者入住ICU時初次化驗數據,并未進行動態對比。最后,本研究未評估患者流感疫苗接種狀態對預后的影響。
綜上所述,重癥乙型流感病毒肺炎患者其臨床癥狀及合并癥均與以往重癥甲型流感病毒肺炎相似,同樣具有較高病死率。入院時SOFA評分高、貧血及氮質血癥患者的病死率明顯增加。期待后續有關乙型流感病毒肺炎患者更大規模的研究,以更精確地闡述該疾病的臨床特點和預后相關因素。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎疫情嚴格管控期間,國家流感監測數據顯示甲型流感病毒感染明顯減少,但是乙型流感病毒感染卻依舊高發[1]。流行病學調查顯示季節性感冒約1/4是由乙型流感病毒引起[2],即使在乙型流感病毒檢出陽性率占據絕對優勢(98.6%)[1]期間,人們對于乙型流感病毒肺炎仍缺乏關注。乙型流感病毒感染相關并發癥及所致住院率均與甲型流感病毒相近,而且在兒童中52%的流感相關死亡是由乙型流感病毒感染引起[3],成人乙型流感病毒感染相關死亡率亦不低于甲型流感病毒[4],但有關成人乙型流感病毒感染的報道不多。我們通過兩個中心病例觀察研究,分析總結重癥乙型流感病毒肺炎患者的臨床特點,并探索其預后相關危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
前瞻性納入自2020年2月—2022年2月因乙型流感病毒肺炎入住首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸重癥監護病房(intensive care unit,ICU)及附屬北京佑安醫院呼吸與感染疾病科ICU的患者。乙型流感診斷依據“流行性感冒診治方案(2020年版)”[5],所納入患者均為乙型流感病毒核酸檢測陽性。重癥肺炎診斷依據“中國成人社區活動性肺炎診斷和治療指南(2016年版)”[6]中重癥社區獲得性肺炎的診斷標準。本研究經北京朝陽醫院倫理委員會批準(2017?科?61),由患者本人或授權法定監護人簽署知情同意書,臨床試驗注冊號:Clincaltrails.Gov,NCT02738645。
1.2 方法
通過肺炎注冊登記研究電子數據系統進行檢索并收集患者資料,包括人口學信息、癥狀體征、既往史、并發癥、實驗室檢查(血常規、生化、凝血、血氣分析、感染相關指標)、病原學結果、影像學、臟器支持、藥物治療及預后等指標。入住ICU 24 h內留取患者的痰或支氣管灌洗液標本送檢感染與微生物科進行病原核酸檢測及微生物培養,部分送檢病原高通量測序。病原學檢測結果由主治醫生團隊結合患者的臨床癥狀及實驗室檢查、影像學表現判斷是否為致病菌。膿毒癥休克[7]、呼吸機相關肺炎[8]、侵襲性肺曲霉菌病[9]診斷均依據相關指南。數據結果錄入病例報告表,經專人獨立審核后,錄入電子數據系統,并再次核查。按照是否在ICU住院期間死亡分為存活組和死亡組,并與前期的甲型流感病毒肺炎患者特點的研究進行比較[10]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布數據采用均值±標準差(±s)描述,非正態分布數據采用中位數(四分位數)描述。計量資料采用t檢驗(正態分布)或Mann?Whitney U檢驗(非正態分布)進行組間比較,計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。因死亡組病例數少,采用二元單因素logistic回歸分析,計算比值比(odds ratio,OR)及95%可信區間(confidence interval,CI),探尋患者住院期間死亡的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 23例重癥乙型流感病毒肺炎患者臨床特點
2020年2月至2022年2月共收治重癥肺炎患者158例,其中乙型流感病毒肺炎患者23例(14.6%),男10例,女13例,中位年齡62(38,68)歲。其中5例患者住院期間死亡,病死率為21.7%。存活組18例與死亡組5例臨床基本特點總結見表1。死亡組患者中位年齡為64(64,72.5)歲,顯著高于存活組的中位年齡59(30.3,64.3)歲(P=0.030)。死亡組急性生理與慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)顯著高于存活組。兩組之間臨床癥狀、出現癥狀至入住ICU時間、合并癥及并發癥比較差異均無統計學意義。


2.2 23例重癥乙型流感病毒肺炎患者實驗室檢查結果
入住ICU首次實驗室檢查結果見表2,死亡組淋巴細胞計數顯著低于存活組淋巴細胞計數、CD8+ T淋巴細胞計數具有顯著性差異。此外,死亡組血紅蛋白、血小板計數,均顯著低于存活組,血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平顯著高于存活組。

入院時,有10例經鼻導管吸氧,2例經鼻高流量濕化氧療,4例使用無創正壓通氣,6例使用有創正壓通氣;在治療過程中,7例因病情加重改為有創正壓通氣支持,1例接受靜脈–靜脈體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持,并成功撤除ECMO存活。病程中,死亡組最低氧合指數低,兩組呼吸支持方面差異同樣具有統計學意義,死亡組5例(100%)均需要有創正壓通氣支持,存活組中僅8例(44.4%)需要有創正壓通氣支持(P=0.027)。在治療過程中糖皮質激素使用情況,在兩組中也存在顯著差異,死亡組中4例(80%)患者使用糖皮質激素治療,存活組中僅5例(22.2%)使用糖皮質激素治療(P=0.034)。
23例中14例入院時合并其他病原微生物引起的肺炎,其中曲霉菌肺炎5例,鮑曼不動桿菌肺炎3例,金黃色葡萄球菌肺炎3例,銅綠假單胞菌肺炎3例,肺炎克雷伯桿菌1例,甲型流感病毒肺炎1例,肺孢子菌肺炎1例,巨細胞病毒肺炎1例。入院時合并肺孢子菌肺炎和巨細胞病毒肺炎患者均具有免疫抑制基礎,前者為獲得性免疫缺陷綜合征,后者為自身免疫特征的間質性肺炎長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療。合并膿毒癥6例,2例血培養陽性,均為金黃色葡萄球菌。23例中4例發生呼吸機相關性肺炎,病原菌3例為鮑曼不動桿菌,1例為肺炎克雷伯桿菌;2例合并導管相關血流感染,分別為金黃色葡萄球菌、屎腸球菌。
2.3 乙型流感病毒肺炎患者預后相關危險因素
將年齡、SOFA評分、血紅蛋白、尿素氮作為變量進行二元單因素logistic回歸分析,結果顯示SOFA評分(P=0.039)、血紅蛋白(P=0.046)和尿素氮(P=0.026)為乙型流感病毒肺炎合并呼吸衰竭患者ICU住院期間死亡的獨立危險因素。結果見表3。

2.4 重癥乙型流感病毒肺炎與重癥甲型流感病毒肺炎患者特點比較
近兩年23例重癥乙型流感病毒肺炎患者與2017-2018年度ICU收治的重癥甲型流感病毒肺炎患者進行比較[10],重癥乙型流感病毒肺炎患者女性比例更高。甲型流感病毒肺炎患者體溫更高、氧合指數更低,乙型流感病毒肺炎患者并發癥發生率更高,結果見表4。

3 討論
新型冠狀病毒流行期間為減少病毒傳播采取的措施,對其他呼吸道病毒的傳播也有影響,但這種影響的大小和持續時間因病毒而異[11]。我們發現這期間入住ICU的重癥甲型流感病毒肺炎患者明顯減少,取而代之的是乙型流感病毒肺炎患者。既往有關因乙型流感病毒感染入住ICU的成人臨床特點相關報道較少。本研究序貫納入兩個中心新冠管控2年內ICU病房收治的重癥乙型流感病毒肺炎患者,是目前為止有關成人重癥乙型流感病毒肺炎樣本量最大的前瞻性隊列研究。采用病例對照研究方法,觀察重癥乙型流感病毒肺炎患者臨床指標,分析其預后相關危險因素。
研究發現重癥乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間病死率為21.7%。通過與ICU既往診治的重癥甲型流感病毒患者比較,顯示成人重癥乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間死亡率與重癥甲型流感病毒肺炎患者并無顯著差異。既往研究報道兒童乙型流感病毒肺炎入住ICU患者死亡率約25%[12],我們的研究結果與之相近。提示在成人中,合并呼吸衰竭需要入住ICU治療的重癥乙型流感病毒肺炎患者同樣具有較高病死率,需要得到重視。
此外,研究發現患者入院時貧血與重癥乙型流感病毒肺炎ICU住院病死率高相關。在既往兒童流感病毒感染的臨床研究也顯示貧血與流感相關死亡有關[13],我國流感肺炎特點分析發現死亡組血紅蛋白水平低[14]。日本的一項88054例65歲以下流感病毒感染者研究發現,貧血為流感住院的危險因素,貧血者流感病毒感染住院風險增加2.12倍[15]。可能是由于血液中流感病毒可吸附在紅細胞表面,免疫過程中出現紅細胞破壞,導致貧血[16];貧血程度重提示病毒載量多。
入院時BUN水平是乙型流感病毒肺炎患者住院期間死亡率的獨立危險因素之一。 BUN是臨床常用評價肺炎嚴重程度及預測預后的指標之一,在甲型流感病毒肺炎住院患者多中心研究中,BUN升高是其死亡相關危險因素[17]。BUN是氮代謝的終產物,經過腎臟濾過,部分再從腎小管重吸收,BUN升高是流感病毒感染并發腎功能損傷的指標之一[18]。流感肺炎時,高水平炎癥,會加速氮分解,并引起腎臟血管收縮,影響腎小球濾過,減少BUN排泄。因此,BUN升高標志著高炎癥狀態。在多種病原菌感染引起的重癥肺炎中,BUN與疾病嚴重程度和預后密切相關[19-20]。
SOFA評分是預測ICU重癥患者預后的一個良好指標[21],其與成人重癥流感ICU住院期間病死率[22]及30天病死率[23]均有關。我們研究也顯示SOFA評分增高是預測乙型流感病毒肺炎患者ICU住院期間死亡的危險因素之一。入院時SOFA評分高、血紅蛋白減低、尿素氮升高作為重癥乙型流感病毒肺炎患者死亡相關危險因素,對于入院時存在上述特點的乙型流感病毒肺炎患者,尤需關注。
除了病毒種株不同外,收入ICU的甲型流感病毒感染者肺炎本身的病情更重,氧合指數更低,而乙型流感病毒患者肺炎本身的病情相對較輕,最低氧合指數稍高。雖然兩者基礎合并癥沒有顯著差別,但乙型流感病毒肺炎患者并發癥明顯多于甲型流感病毒肺炎患者。在Gutiérrez-Pizarraya等[24]的研究中同樣發現住院的乙型流感病毒肺炎患者出現更多并發癥,其臨床癥狀及死亡率均與甲型流感病毒肺炎患者無明顯差異。提示甲型流感病毒肺炎可能因疾病本身更嚴重入住ICU,而乙型流感病毒肺炎患者可能由于出現并發癥入住ICU。
本研究具有一定局限性,首先納入的樣本量較小,對其結果的代表性有一定影響。其次本研究時間跨度2年,與乙型流感病毒肺炎引起中重度呼吸衰竭需要ICU治療病例相對較少有關,且未進一步區分乙型流感病毒亞型,數據結果可能存在一定偏倚。再者,由于流行病學原因,同時期ICU住院甲型流感病毒感染重癥肺炎患者例數極少,因而對比的為2017-2018年度重癥甲型流感病毒肺炎患者。此外,本研究中對比化驗檢查為患者入住ICU時初次化驗數據,并未進行動態對比。最后,本研究未評估患者流感疫苗接種狀態對預后的影響。
綜上所述,重癥乙型流感病毒肺炎患者其臨床癥狀及合并癥均與以往重癥甲型流感病毒肺炎相似,同樣具有較高病死率。入院時SOFA評分高、貧血及氮質血癥患者的病死率明顯增加。期待后續有關乙型流感病毒肺炎患者更大規模的研究,以更精確地闡述該疾病的臨床特點和預后相關因素。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。