引用本文: 孫金英, 岳紅梅. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者尿酸水平及其與心血管疾病的相關性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(8): 546-551. doi: 10.7507/1671-6205.202109068 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種睡眠障礙性的全球性問題,加劇了公共衛生負擔。我國OSAHS的患病率大約為4%[1]。如今,已有高達90%的OSAHS患者仍沒有得到診斷或治療[2]。OSAHS是由于上氣道反復塌陷導致的一種綜合征,主要表現為睡眠時發生呼吸暫停和低通氣、睡眠結構異常、低血氧飽和度等,常常伴有許多合并癥或伴發病,尤其對心血管系統影響較大,可增加冠心病、心律失常、心力衰竭等發生率,這可能與OSAHS導致的慢性間歇性缺氧、氧化應激、交感系統激活、炎癥反應、內皮功能障礙等機制有關。高尿酸(uric acid,UA)水平是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的危險因素[3],而且UA水平與CVD死亡風險有相關性[4]。因此,OSAHS患者的高UA水平可能會加重CVD。目前,OSAHS患者的UA水平與CVD發生風險之間關系的研究較少。目前OSAHS患者數量日益增加,疾病加重了人們的生活負擔和壓力,增加了CVD的發生風險,嚴重地損壞了身心健康。許多UA與CVD的研究證實了兩者之間的關系,但是在OSAHS患者中,UA水平與CVD的關系尚不完全清楚,并且UA是否作為OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素存在也尚未明確。因此,研究OSAHS患者的UA水平及與CVD發生的相關性,為預防OSAHS患者病情加重及CVD的發生發展提供一定臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
利用我院電子病例搜集系統選取2019年1月—2020年5月住院期間完成多導睡眠監測(polysomnography,PSG),并抽血接受實驗室檢查的對象作為研究對象,并按照參考文獻[1]制定研究對象的分組標準及納入標準、排除標準。依據呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)分組:對照組(AHI<5次/h)96例、輕度組(5≤AHI≤15次/h)130例、中度組(15<AHI≤30次/h)112例、重度組(AHI>30次/h)137例。共納入475例研究對象,其中男369例,女106例,年齡19~83歲,中位數年齡54歲。納入標準:年齡大于18周歲;所有OSAHS患者均符合OSAHS診斷標準:PSG監測AHI≥5次/h,睡眠時鼻和口氣流暫停超過10 s。排除標準:小于18周歲;妊娠;不能配合檢查者;中樞性睡眠障礙;治療后的OSAHS;慢性肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化、支氣管哮喘等;惡性腫瘤;2周以內的感染;血液系統疾病,如白血病、再生障礙性貧血、溶血性貧血等;自身免疫性疾病,如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎等;肝功能不全;腎功能不全;炎癥性腸病;甲狀腺功能亢進;甲狀腺功能減退;痛風及痛風性關節炎;應用降UA藥物、激素、利尿劑等影響結果的情況。本研究獲得蘭州大學第一醫院倫理委員會批準(LDYYLL2020-267),并免除知情同意。
1.2 方法
1.2.1 PSG
所有觀察對象均于蘭州大學第一醫院睡眠呼吸中心進行睡眠呼吸監測,采用多導睡眠監測儀器,于夜間安靜環境中監測,監測時間≥7 h。睡眠呼吸監測的主要內容包括:體位、鼾聲、口鼻氣流、血氧飽和度、AHI、睡眠結構、胸腹部呼吸運動、心電圖等,所有數據均經過計算機分析處理以及專業技術人員分析得出診斷結果。根據參考文獻[5]定義PSG指標。
1.2.2 生化指標檢測
所有研究對象均于清晨空腹狀態下抽取靜脈血,留取標本過程中均保證無菌狀態下操作,并及時送檢。采用我院自動生化分析儀對血標本進行分析,并由專業檢驗技術人員檢查校正后發出準確檢驗報告,得出準確檢查結果。根據參考文獻[6]定義生化指標。
1.2.3 CVD的評估
就本研究而言,CVD僅指冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)、心律失常、心力衰竭。CVD的診斷主要依靠心臟病學專家通過詢問病史、臨床表現、心肌酶譜及心電圖、動態心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機體層血管成像、活動平板等作出綜合判斷,得出專業診斷。根據參考文獻[7]定義CVD指標。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料中,先對所有數值型變量采用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態檢驗。符合正態分布的數據,以均數±標準差(±s)表示,進行單因素方差分析,方差齊采用LSD檢驗;方差不齊采用Dunnett T3檢驗。不符合正態分布的以中位數(四分位數)表示,多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料以例(%)表示,采用χ2檢驗方法。采用二元Logistic回歸分析探討OSAHS患者發生CVD的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
4組間年齡、性別、體重指數(body mass index,BMI)、飲酒史、高血壓、CVD患者比例差異均具有統計學意義(P<0.05)。而吸煙史、糖尿病患者比例差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 生化指標比較
輕度組、中度組、重度組UA水平及血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),隨著OSAHS嚴重程度增加,UA水平增高,中度組及重度組顯著高于對照組(P值分別為0.005、0.001)。但輕度組、中度組、重度組之間UA水平及BUN水平差異無統計學意義(P>0.05)。4組之間甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、葡萄糖(glucose,Glu)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

2.3 各組CVD情況比較
4組間CVD發生率有統計學差異(P<0.05),4組間均以心律失常發生率最高,且4組間心律失常發生率差異有統計學意義(P<0.05)。其次,4組間的冠心病發生率較高,而心力衰竭發生率最低。但4組間冠心病、心力衰竭發生率均無統計學差異(P>0.05)。結果見表3。

2.4 OSAHS患者發生CVD危險因素分析
對CVD發生的所有潛在危險因素進行單因素分析,年齡、高血壓、糖尿病、BMI、AHI、HI、UA、BUN、Scr、LDH、總低通氣時間、90%以內的氧減次數、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間的百分比均具有統計學差異(P<0.05),其中年齡、高血壓、BUN差異有顯著統計學意義(P<0.05)。結果見表4。隨后,將單因素分析中具有統計學差異的危險因素進行多因素分析,結果發現OSAHS患者發生CVD的危險因素有年齡、UA、BUN(P<0.05),其中年齡的P值<0.001,UA的P值為0.032,BUN的P值為0.003。其余的危險因素均無明顯統計學意義(P>0.05)。結果見表5。


3 討論
本研究對OSAHS患者的UA水平與其患CVD作回顧性臨床研究,對OSAHS患者合并CVD的臨床危險因素作出相關分析。研究內容包括了OSAHS嚴重程度、生化指標、PSG相關指標、CVD患病情況等。國內少有關于OSAHS、CVD、UA這三者之間聯系進行大量臨床研究,本研究樣本量較大、細致探討了三者之間的聯系。研究發現,OSAHS患者CVD的發生與OSAHS嚴重程度呈正相關,UA水平是OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素。在臨床工作中,應重視UA水平的變化,并且降低UA水平對預防和控制OSAHS患者CVD的患病率和死亡率可能具有積極意義。
本研究結果顯示,與非OSAHS患者相比,OSAHS患者的年齡偏大、男性偏多、BMI偏高。男性偏多可能是雌激素在OSAHS的發病過程中起到了保護作用。這與王立曼等[8]研究結果一致。Sunnetcioglu等[9]研究顯示,在OSAHS患者的快速動眼睡眠期間,血氧飽和度的下降程度與年齡(r=0.355;P<0.05)及BMI(r=0.287;P<0.05)呈正相關。本研究中,在OSAHS患者中,合并高血壓和CVD的患者比例偏大。高血壓和CVD患者也經常會發生OSAHS。OSAHS也是高血壓的獨立危險因素[10]。這可能是因為OSAHS的間歇性低氧血癥引起交感神經系統活動加強所導致的心率加快、外周血管阻力增加,進而導致血壓升高。OSAHS患者會明顯增加CVD的患病風險及死亡風險,比如冠心病、心律失常、心力衰竭等 [11]。另有既往研究結果表明,治療阻塞性睡眠呼吸暫停可以降低血壓水平[12]。在本研究中,UA水平可以反映OSAHS患者的病情嚴重程度,輕度組、中度組、重度組的UA水平均顯著高于對照組(P<0.05)。這與既往研究的結果相一致[13]。這可能與OSAHS導致的無氧代謝增強、三磷酸腺苷產生減少進而導致嘌呤和UA水平升高有關[14]。劉小麗等[15]研究中結果顯示,重度OSA組血清UA水平顯著高于非OSA組(P<0.05),本研究與其研究結果一致。本研究結果顯示,BUN可能是OSAHS的危險因素,對OSAHS可能存在評估病情的價值。研究顯示,BUN作為腎功能損害相關指標,與OSAHS患者的夜間缺氧情況有關[16]。而且BUN可作為預測血液透析患者發生阻塞性睡眠呼吸暫停的良好指標[17]。在本研究中,BUN對OSAHS可能有一定的評估價值,BUN對OSAHS發生CVD有一定的預測價值,是其危險因素,未來需要大量研究去證實兩者之間的具體聯系。
本研究結果發現,OSAHS患者發生CVD的危險因素是年齡、UA、BUN。醫學指南[18]指出年齡可用來評估疾病風險。本研究表明,UA是OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素,UA能促進OSAHS發生CVD的風險,與李慧敏等[19]研究結果一致。這可能與UA產生活性氧、降低一氧化氮的生成和活性、引起內皮功能障礙、增強血小板黏附及聚集等有關。BUN有可能是OSAHS患者發生CVD的危險因素,尤其是在心力衰竭患者中可能有重要意義。BUN既是評估腎功能的指標之一,而且也能評估全身的循環情況。研究顯示,在心力衰竭患者住院期間,BUN水平可以作為評估CVD的死亡風險、再入院風險及臨床預后的相關指標[20]。近期,Lan等[21]研究結果顯示,BUN是一種有價值的預測CVD的生物標志物。未來需要相關研究進一步探討BUN對OSAHS患者發生CVD的影響。
本研究有一定的局限性:首先,本研究是回顧性病例對照資料研究,搜集的數據只是一次的檢測結果,并不是一段時間內的反應趨勢,混雜因素較多,故缺乏一定的準確性。其次,考慮到本研究是單中心橫斷面研究,無法推斷 OSAHS與高UA水平、UA水平與CVD之間的因果順序。再者,本研究沒有對進行持續氣道正壓通氣治療前后的研究目標進行研究。因此,對于本研究得出的結果及結論,可能存在片面性和誤差。
本研究分析了OSAHS患者的UA水平和OSAHS患者UA水平與CVD的相關性,為今后臨床工作提供預防和診治依據,但以后仍需要多中心的、前瞻性的、大樣本的臨床研究來進一步探討,并且探索持續氣道正壓通氣治療OSAHS對UA水平、CVD的臨床效果。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種睡眠障礙性的全球性問題,加劇了公共衛生負擔。我國OSAHS的患病率大約為4%[1]。如今,已有高達90%的OSAHS患者仍沒有得到診斷或治療[2]。OSAHS是由于上氣道反復塌陷導致的一種綜合征,主要表現為睡眠時發生呼吸暫停和低通氣、睡眠結構異常、低血氧飽和度等,常常伴有許多合并癥或伴發病,尤其對心血管系統影響較大,可增加冠心病、心律失常、心力衰竭等發生率,這可能與OSAHS導致的慢性間歇性缺氧、氧化應激、交感系統激活、炎癥反應、內皮功能障礙等機制有關。高尿酸(uric acid,UA)水平是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的危險因素[3],而且UA水平與CVD死亡風險有相關性[4]。因此,OSAHS患者的高UA水平可能會加重CVD。目前,OSAHS患者的UA水平與CVD發生風險之間關系的研究較少。目前OSAHS患者數量日益增加,疾病加重了人們的生活負擔和壓力,增加了CVD的發生風險,嚴重地損壞了身心健康。許多UA與CVD的研究證實了兩者之間的關系,但是在OSAHS患者中,UA水平與CVD的關系尚不完全清楚,并且UA是否作為OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素存在也尚未明確。因此,研究OSAHS患者的UA水平及與CVD發生的相關性,為預防OSAHS患者病情加重及CVD的發生發展提供一定臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
利用我院電子病例搜集系統選取2019年1月—2020年5月住院期間完成多導睡眠監測(polysomnography,PSG),并抽血接受實驗室檢查的對象作為研究對象,并按照參考文獻[1]制定研究對象的分組標準及納入標準、排除標準。依據呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)分組:對照組(AHI<5次/h)96例、輕度組(5≤AHI≤15次/h)130例、中度組(15<AHI≤30次/h)112例、重度組(AHI>30次/h)137例。共納入475例研究對象,其中男369例,女106例,年齡19~83歲,中位數年齡54歲。納入標準:年齡大于18周歲;所有OSAHS患者均符合OSAHS診斷標準:PSG監測AHI≥5次/h,睡眠時鼻和口氣流暫停超過10 s。排除標準:小于18周歲;妊娠;不能配合檢查者;中樞性睡眠障礙;治療后的OSAHS;慢性肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化、支氣管哮喘等;惡性腫瘤;2周以內的感染;血液系統疾病,如白血病、再生障礙性貧血、溶血性貧血等;自身免疫性疾病,如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎等;肝功能不全;腎功能不全;炎癥性腸病;甲狀腺功能亢進;甲狀腺功能減退;痛風及痛風性關節炎;應用降UA藥物、激素、利尿劑等影響結果的情況。本研究獲得蘭州大學第一醫院倫理委員會批準(LDYYLL2020-267),并免除知情同意。
1.2 方法
1.2.1 PSG
所有觀察對象均于蘭州大學第一醫院睡眠呼吸中心進行睡眠呼吸監測,采用多導睡眠監測儀器,于夜間安靜環境中監測,監測時間≥7 h。睡眠呼吸監測的主要內容包括:體位、鼾聲、口鼻氣流、血氧飽和度、AHI、睡眠結構、胸腹部呼吸運動、心電圖等,所有數據均經過計算機分析處理以及專業技術人員分析得出診斷結果。根據參考文獻[5]定義PSG指標。
1.2.2 生化指標檢測
所有研究對象均于清晨空腹狀態下抽取靜脈血,留取標本過程中均保證無菌狀態下操作,并及時送檢。采用我院自動生化分析儀對血標本進行分析,并由專業檢驗技術人員檢查校正后發出準確檢驗報告,得出準確檢查結果。根據參考文獻[6]定義生化指標。
1.2.3 CVD的評估
就本研究而言,CVD僅指冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)、心律失常、心力衰竭。CVD的診斷主要依靠心臟病學專家通過詢問病史、臨床表現、心肌酶譜及心電圖、動態心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機體層血管成像、活動平板等作出綜合判斷,得出專業診斷。根據參考文獻[7]定義CVD指標。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料中,先對所有數值型變量采用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態檢驗。符合正態分布的數據,以均數±標準差(±s)表示,進行單因素方差分析,方差齊采用LSD檢驗;方差不齊采用Dunnett T3檢驗。不符合正態分布的以中位數(四分位數)表示,多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料以例(%)表示,采用χ2檢驗方法。采用二元Logistic回歸分析探討OSAHS患者發生CVD的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
4組間年齡、性別、體重指數(body mass index,BMI)、飲酒史、高血壓、CVD患者比例差異均具有統計學意義(P<0.05)。而吸煙史、糖尿病患者比例差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 生化指標比較
輕度組、中度組、重度組UA水平及血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),隨著OSAHS嚴重程度增加,UA水平增高,中度組及重度組顯著高于對照組(P值分別為0.005、0.001)。但輕度組、中度組、重度組之間UA水平及BUN水平差異無統計學意義(P>0.05)。4組之間甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、葡萄糖(glucose,Glu)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

2.3 各組CVD情況比較
4組間CVD發生率有統計學差異(P<0.05),4組間均以心律失常發生率最高,且4組間心律失常發生率差異有統計學意義(P<0.05)。其次,4組間的冠心病發生率較高,而心力衰竭發生率最低。但4組間冠心病、心力衰竭發生率均無統計學差異(P>0.05)。結果見表3。

2.4 OSAHS患者發生CVD危險因素分析
對CVD發生的所有潛在危險因素進行單因素分析,年齡、高血壓、糖尿病、BMI、AHI、HI、UA、BUN、Scr、LDH、總低通氣時間、90%以內的氧減次數、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間的百分比均具有統計學差異(P<0.05),其中年齡、高血壓、BUN差異有顯著統計學意義(P<0.05)。結果見表4。隨后,將單因素分析中具有統計學差異的危險因素進行多因素分析,結果發現OSAHS患者發生CVD的危險因素有年齡、UA、BUN(P<0.05),其中年齡的P值<0.001,UA的P值為0.032,BUN的P值為0.003。其余的危險因素均無明顯統計學意義(P>0.05)。結果見表5。


3 討論
本研究對OSAHS患者的UA水平與其患CVD作回顧性臨床研究,對OSAHS患者合并CVD的臨床危險因素作出相關分析。研究內容包括了OSAHS嚴重程度、生化指標、PSG相關指標、CVD患病情況等。國內少有關于OSAHS、CVD、UA這三者之間聯系進行大量臨床研究,本研究樣本量較大、細致探討了三者之間的聯系。研究發現,OSAHS患者CVD的發生與OSAHS嚴重程度呈正相關,UA水平是OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素。在臨床工作中,應重視UA水平的變化,并且降低UA水平對預防和控制OSAHS患者CVD的患病率和死亡率可能具有積極意義。
本研究結果顯示,與非OSAHS患者相比,OSAHS患者的年齡偏大、男性偏多、BMI偏高。男性偏多可能是雌激素在OSAHS的發病過程中起到了保護作用。這與王立曼等[8]研究結果一致。Sunnetcioglu等[9]研究顯示,在OSAHS患者的快速動眼睡眠期間,血氧飽和度的下降程度與年齡(r=0.355;P<0.05)及BMI(r=0.287;P<0.05)呈正相關。本研究中,在OSAHS患者中,合并高血壓和CVD的患者比例偏大。高血壓和CVD患者也經常會發生OSAHS。OSAHS也是高血壓的獨立危險因素[10]。這可能是因為OSAHS的間歇性低氧血癥引起交感神經系統活動加強所導致的心率加快、外周血管阻力增加,進而導致血壓升高。OSAHS患者會明顯增加CVD的患病風險及死亡風險,比如冠心病、心律失常、心力衰竭等 [11]。另有既往研究結果表明,治療阻塞性睡眠呼吸暫停可以降低血壓水平[12]。在本研究中,UA水平可以反映OSAHS患者的病情嚴重程度,輕度組、中度組、重度組的UA水平均顯著高于對照組(P<0.05)。這與既往研究的結果相一致[13]。這可能與OSAHS導致的無氧代謝增強、三磷酸腺苷產生減少進而導致嘌呤和UA水平升高有關[14]。劉小麗等[15]研究中結果顯示,重度OSA組血清UA水平顯著高于非OSA組(P<0.05),本研究與其研究結果一致。本研究結果顯示,BUN可能是OSAHS的危險因素,對OSAHS可能存在評估病情的價值。研究顯示,BUN作為腎功能損害相關指標,與OSAHS患者的夜間缺氧情況有關[16]。而且BUN可作為預測血液透析患者發生阻塞性睡眠呼吸暫停的良好指標[17]。在本研究中,BUN對OSAHS可能有一定的評估價值,BUN對OSAHS發生CVD有一定的預測價值,是其危險因素,未來需要大量研究去證實兩者之間的具體聯系。
本研究結果發現,OSAHS患者發生CVD的危險因素是年齡、UA、BUN。醫學指南[18]指出年齡可用來評估疾病風險。本研究表明,UA是OSAHS患者發生CVD的獨立危險因素,UA能促進OSAHS發生CVD的風險,與李慧敏等[19]研究結果一致。這可能與UA產生活性氧、降低一氧化氮的生成和活性、引起內皮功能障礙、增強血小板黏附及聚集等有關。BUN有可能是OSAHS患者發生CVD的危險因素,尤其是在心力衰竭患者中可能有重要意義。BUN既是評估腎功能的指標之一,而且也能評估全身的循環情況。研究顯示,在心力衰竭患者住院期間,BUN水平可以作為評估CVD的死亡風險、再入院風險及臨床預后的相關指標[20]。近期,Lan等[21]研究結果顯示,BUN是一種有價值的預測CVD的生物標志物。未來需要相關研究進一步探討BUN對OSAHS患者發生CVD的影響。
本研究有一定的局限性:首先,本研究是回顧性病例對照資料研究,搜集的數據只是一次的檢測結果,并不是一段時間內的反應趨勢,混雜因素較多,故缺乏一定的準確性。其次,考慮到本研究是單中心橫斷面研究,無法推斷 OSAHS與高UA水平、UA水平與CVD之間的因果順序。再者,本研究沒有對進行持續氣道正壓通氣治療前后的研究目標進行研究。因此,對于本研究得出的結果及結論,可能存在片面性和誤差。
本研究分析了OSAHS患者的UA水平和OSAHS患者UA水平與CVD的相關性,為今后臨床工作提供預防和診治依據,但以后仍需要多中心的、前瞻性的、大樣本的臨床研究來進一步探討,并且探索持續氣道正壓通氣治療OSAHS對UA水平、CVD的臨床效果。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。