引用本文： 張紫薇, 詹立睿, 李文, 楊婧, 張彩虹. 慢性阻塞性肺疾病急性加重風險預測模型的系統評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(9): 622-628. doi: 10.7507/1671-6205.202205055 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是指呼吸道癥狀急性惡化，超出日常變異范疇，導致需進行額外治療[1]。慢性阻塞性肺疾病全球防治創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）將慢阻肺急性加重病情嚴重程度分為輕度（僅使用短效支氣管舒張劑治療）、中度（使用短效支氣管舒張劑聯合抗生素/口服皮質類固醇藥物治療）和重度（患者需要住院/急診治療）[2]。研究發現，慢阻肺患者每年急性加重的發生次數為0.5～3.5次[3]，疾病的頻繁發作會加速疾病進展，導致肺功能惡化、生活質量下降和死亡風險增加，給患者和社會醫療系統造成巨大的負擔[4-5]。因此，早期準確評估患者發生急性加重的風險，可以協助臨床醫生進行決策，為患者提供更精準的治療方案，對于防治慢阻肺具有重要意義。而風險預測模型可以作為及早識別慢阻肺急性加重的重要手段之一，主要是以篩查急性加重的危險因素為基礎，通過建立統計模型，預測慢阻肺患者未來發生急性加重的概率[6]。目前，國內外已經開發了多種慢阻肺急性加重風險預測模型，但各模型預測因子和預測性能不盡相同。因此，本研究將從預測模型的構建方法、呈現形式、預測性能和總結預測因子等角度進行系統歸納和對比，以期完善慢阻肺患者急性加重風險預測模型，提高醫務工作者評估患者發生急性加重風險的準確性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：隊列研究、病例對照研究與橫斷面研究。（2）研究對象：符合GOLD診斷標準或病例中滿足國際疾病分類標準，并經臨床醫師確診的慢阻肺患者，其種族、國籍、病程不限。（3）研究內容：① 為慢阻肺患者急性加重風險預測模型的構建；② 詳細描述了建模、評價及驗證的過程以及所需的統計學方法；③ 對于重復發表的文獻，納入最新或樣本量最大的研究。
排除標準：（1）只分析了慢阻肺急性加重的危險因素，未構建風險預測模型的研究；（2）文章語言非中文或英文；（3）會議摘要、學術論文等非正式發表的文獻；（4）無法獲取全文；（5）模型包含的預測變量<2個；（6）預測結果合并有呼吸衰竭、肺栓塞、死亡等其他不良結局。
1.2 方法
1.2.1 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of science、The Cochrane Library、OVID、維普、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese biomedical literature database，CBM）、萬方和中國知網數據庫，搜集關于慢阻肺患者急性加重風險預測模型的研究，檢索時限均為建庫至2022-04-01，同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Chronic Obstructive Lung Disease、COPD、AECOPD、acute exacerbations、risk prediction、model、risk score、risk assessment、prediction model等；中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、急性加重、急性發作、急性惡化、模型、風險預測、預測模型、風險評估等。以Pubmed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.2.2 文獻篩選與資料提取
由2 名研究者根據納排標準獨立篩選文獻，如遇分歧，則通過討論或由第三方裁定。資料提取基于預測模型研究系統評價的關鍵評估和數據提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMSA）[7]，見表1～3。
表1
納入的慢阻肺患者急性加重風險預測模型的基本信息
表2
納入模型性能及預測因子
表3
納入模型的偏倚風險評價結果（PROBAST）
1.2.3 納入研究的偏倚風險和適用性評價
由2名研究者獨立評估納入研究的偏倚風險和適用性，并進行交叉核對。偏倚風險和適用性評價選用預測模型研究的偏倚風險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST），偏倚風險的評估涵蓋4個領域：研究對象、預測因子、結果和分析；適用性評估涵蓋3個領域：研究對象、預測因子和結果[8]。
1.3 統計學方法
采用描述性分析方法，整理和總結納入模型的一般情況、建模方法及模型中的預測因子等信息。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共獲得相關文獻1354篇，經逐層篩選后，最終共納入文獻13篇[9-21]，包括24個模型開發研究。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及預測結果
納入研究的基本特征見表1，包括5項前瞻性研究、1項回顧性病例對照研究與7項回顧性隊列研究。
2.3 模型構建情況
納入的13項研究均為模型開發研究，數據來源于歐美國家的有7項[10, 14, 16-19, 21]，來源于亞洲國家的有6項[9, 11-13, 15, 20]，其中來源于中國的有4項[9, 11-13]。樣本總量為67～478772例，各研究的潛在預測變量數為5～90個。在缺失數據方面，只有1項研究采用多重插補的方法對缺失數據進行處理，其余均未做填充處理；在預測變量選擇上，有7項研究采用Logistic回歸、2項研究采用Cox比例風險模型、1項研究采用隨機森林機器學習算法、1項研究采用6種算法進行對比、2項研究采用4種算法進行對比。結果見表2。
2.4 模型性能及預測因子
納入研究對模型性能評價主要通過受試者操作特征曲線下面積（area under receiver operator characteristic curve，AUC）及Hosmer-Lemeshow檢驗（P>0.05）進行評估，12項研究[9-19, 21]（92.3%）報道了模型的區分度（AUC 0.682～0.986），除Shah等[19]的研究外，其余模型建模AUC均>0.7，顯示預測性能良好。5項研究[10, 14-15, 17, 21]提供了校準曲線圖，2項研究[10, 12]報告了臨床決策曲線；在模型驗證方面，有5項研究[11, 14-15, 17, 21]進行了外部驗證，外部驗證的區分度為0.66～0.823，其余研究采用Bootstrap重復抽樣、交叉驗證或隨機拆分的方法對模型進行內部驗證，所有性能及預測因子見表2。
2.5 偏倚風險與適用性評價
納入的13項研究中，除1項研究[14]總體偏倚為低偏倚風險，其余研究均評為高偏倚風險，偏倚風險主要集中在分析領域，包括以下6個方面：（1）6項研究[11-13, 15, 18-19]建模樣本量不飽和，每個變量的事件數<10；（2）3項研究[10, 12, 14]在處理變量時，將連續性變量根據截斷值轉化成≥二分類變量；（3）2項研究[11, 15]基于單因素分析篩選預測變量；（4）5項研究[10-11, 13, 20-21]直接排除缺失數據；（5）5項研究[9, 13, 16-18]僅使用隨機拆分進行內部驗證；（6）1項研究[16]僅使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估模型校準度。在模型適用性中，所有研究的總體適用性較好，見表3。
3 討論
3.1 現有慢阻肺急性加重風險預測模型尚存不足
與慢阻肺患者有關的急性加重風險預測模型的構建研究始于2012年[18]，自2015年后相關研究逐漸增多，本次共納入了13項關于慢阻肺患者急性加重風險預測模型的研究，這些模型在開發方式和預測性能指標方面存在很大差異。其中12項研究[9-19, 21]報告了模型的區分度（AUC為0.66～0.986），3項研究[14-15, 17]采用內部與外部相結合的方式對預測模型的預測性能進行了評價，其余研究均只進行了內部驗證，尚不能證明其是否具有良好的臨床適用性。其次，本次納入文獻中有12項研究被評為高偏倚風險，由圖1可以看出，高偏倚風險主要集中于分析領域，集中表現在建模樣本量不符合[11-13, 15, 18-19]、忽略缺失數據[10-11, 13, 20-21]、基于單變量分析篩選預測因子[11, 15]、缺乏模型性能評估[20]以及模型過度擬合[12]等。其中，只有Bertens等[14]的研究對缺失數據進行了多重插補處理，陳雪影[10]、張瑞等[11]、Kor等[13]、Yoon等[20]、Adibi等[21]的研究選擇將有缺失數據的納入對象直接排除，這種處理方式可能會因為被排除的納入對象和最后進行統計分析的納入對象數據差異較大，而導致預測結果關聯偏差和模型性能偏差，影響模型的精度。由此可見，未來研究者在建立模型時應盡可能參照PROBAST評價工具來提高模型的質量，并參考多變量預測模型的透明報告[22]（Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD）規范，以規范研究設計，減少偏倚。
3.2 風險預測因素選擇上各模型差異較大
慢阻肺是由多種炎癥介質和免疫細胞共同參與的慢性炎癥，慢阻肺急性加重時會激活多種炎癥細胞、細胞因子和炎性介質，相互作用共同參與炎癥過程，導致氣管壁的損傷和肺組織的惡化[23]。本次研究納入的24個模型中潛在預測因子介于5～90個，最終模型包含的預測因子介于3～41個。其中，吸煙史、過去1年急性加重病史、BMI值與FEV1%pred是模型中最為常見的急性加重易感因素及促發因素。研究發現在具有吸煙史的慢阻肺急性加重的患者痰中存在高水平的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細胞因子[24]，而TNF-α的過度表達是氣道炎癥和肺氣腫形成的重要因素[25]。此外，還有幾個潛在的促發因素，如春秋季發病次數、抗生素使用時間、一氧化碳彌散量、外周血白細胞數等，但是現有研究結果尚未達成一致。綜合分析可以發現，模型中研究臨床風險因素的證據明顯高于研究生物標志物的證據。但近年來，越來越多證據證實生物標志物在疾病的發生發展中具有重要的預測意義[26-30]。Lee等[26]通過評估外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）與臨床參數之間的相關性，得出NLR是慢阻肺急性加重直接有效的生物標志物，并證實NLR≥2.8是一個獨立危險因素，對呼吸道患者入院治療具有臨界意義。此外，Zhang等[31]研究表明一些生物活性物質或細胞因子在慢阻肺急性加重患者中會升高，如白細胞介素-8、白細胞介素-6以及TNF-α，這些因子廣泛參與機體炎癥過程，對疾病的發生發展有重要預測作用。值得驚喜的是，在本次納入的慢阻肺急性加重風險預測模型的開發研究中，陳雪影[10]、Amalakuhan等[18]、Kor等[13]的研究將臨床風險因素和生物標志物，例如外周血白細胞計數、入院時的白蛋白水平等，均作為最后的預測因子納入模型的構建中，3個模型也表現出了較好的區分度（AUC分別為0.74、0.72和0.751～0.836）。
3.3 慢阻肺急性加重風險預測模型偏倚風險較高，有待制訂本土化預測工具
從本次研究來看，我國對于慢阻肺急性加重風險預測模型的構建起步較晚，且缺少多中心、大樣本的研究。目前我國建立的慢阻肺急性加重風險預測模型較少，建模人數為67～1268例[9, 11-13, 32]，且模型都未進行外部驗證。但我國張瑞等[11]、黃慧琴等[32]的研究考慮了季節因素，并將其劃分為春夏秋冬四季，以作為最后的賦值因子。雖然國外模型研究中也有涉及季節因素，但僅僅只統計了春季和秋季發作次數，未詳細對不同季節進行區分賦值。其次，我國選擇建模的方法較單一，主要采用Logistic回歸，但隨著人工智能在醫學領域的應用，向量機、隨機森林、神經網絡等方式也被用于預測模型的構建中。這些方式本身并無優劣之分，臨床需要根據所收集資料類型以及預測因子數量進行選擇，也可同時選用多種建模方式進行比較，最終選用區分度和校準度更高的模型。Kor等[13]和Tavakoli等[17]的研究即是如此。此外，Yoon等[20]根據慢阻肺患者的合并癥和危險因素，使用聚類分析的方法來預測慢阻肺患者的首次急性加重，確定了4種表型：哮喘–慢阻肺重疊、輕度慢阻肺、中度慢阻肺、重度慢阻肺，最后研究發現第一種表型患者具有較高的急性加重風險。該研究也提示我們在構建模型時是否需要考慮根據疾病類型、生物標志物、所使用藥物等劃分不同表型，以使預測結果更加精準。此外，本次研究發現目前預測模型的呈現形式呈現多元化發展，不在單一以OR值/β值×最終納入變量或分層為主，也表現出列線圖、網絡計算器、通過組合趨勢圖將數據可視化等方式進行呈現。由此可見，未來我國應結合國情以及醫療實際對已開發的慢阻肺患者急性加重風險預測模型進行驗證和優化，或考慮疾病分層和疾病表型，構建出適合于我國本土應用的風險預測模型，并通過擬定和實施分層預防策略，將具體預防措施落到實處，以減少慢阻肺患者急性加重次數。
3.4 本次研究對臨床的啟示
開發慢阻肺患者急性加重風險預測模型的意義在于及早識別高危患者，及時采取有效的預防措施和救治措施，以降低患者的死亡風險和疾病治療負擔。本次研究所納入的模型顯示，隨著科技和醫學的進步，一方面使模型的呈現方式逐漸多元化，另一方面也在不斷沖擊著現存模型的預測性能。因此，建議醫務人員在應用的同時定期對模型進行校準，同時調整預測因子，使預測的精度更高。此外，還應積極考慮模型對用戶工作負擔的影響。目前，國外已有將其研制成界面友好、操作方便的自動化電子預警平臺/模塊，這些方式將使用變得更加簡單便捷。而國內目前針對于預測慢阻肺急性加重缺乏便捷的工具，仍然是以評分制為主，未來可以將其與智能化結合，在提高計算準確性的同時減少預測耗時，提升臨床醫務工作者使用風險預測工具時的滿意度與依從性。最后，應延伸風險預測模型的使用范圍，開發出適用于出院后隨訪以及社區醫療的工具，對于高危人群及時采取預防措施，達到“防”大于“治”的目標。
綜上所述，當前用于預測慢阻肺患者急性加重風險預測模型并不理想，未來還需進一步完善。本次研究所納入的各模型間性能差異較大，且在預測因子選擇上各國各不相同，仍需依據更全面準確的統計學方法和臨床數據來構建新的預測模型，或在原有模型的基礎上進行優化，同時參照PROBAST和TRIPOD完善研究設計和研究報告，并在不同地區、不同人群中進行驗證與推廣。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是指呼吸道癥狀急性惡化，超出日常變異范疇，導致需進行額外治療[1]。慢性阻塞性肺疾病全球防治創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）將慢阻肺急性加重病情嚴重程度分為輕度（僅使用短效支氣管舒張劑治療）、中度（使用短效支氣管舒張劑聯合抗生素/口服皮質類固醇藥物治療）和重度（患者需要住院/急診治療）[2]。研究發現，慢阻肺患者每年急性加重的發生次數為0.5～3.5次[3]，疾病的頻繁發作會加速疾病進展，導致肺功能惡化、生活質量下降和死亡風險增加，給患者和社會醫療系統造成巨大的負擔[4-5]。因此，早期準確評估患者發生急性加重的風險，可以協助臨床醫生進行決策，為患者提供更精準的治療方案，對于防治慢阻肺具有重要意義。而風險預測模型可以作為及早識別慢阻肺急性加重的重要手段之一，主要是以篩查急性加重的危險因素為基礎，通過建立統計模型，預測慢阻肺患者未來發生急性加重的概率[6]。目前，國內外已經開發了多種慢阻肺急性加重風險預測模型，但各模型預測因子和預測性能不盡相同。因此，本研究將從預測模型的構建方法、呈現形式、預測性能和總結預測因子等角度進行系統歸納和對比，以期完善慢阻肺患者急性加重風險預測模型，提高醫務工作者評估患者發生急性加重風險的準確性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：隊列研究、病例對照研究與橫斷面研究。（2）研究對象：符合GOLD診斷標準或病例中滿足國際疾病分類標準，并經臨床醫師確診的慢阻肺患者，其種族、國籍、病程不限。（3）研究內容：① 為慢阻肺患者急性加重風險預測模型的構建；② 詳細描述了建模、評價及驗證的過程以及所需的統計學方法；③ 對于重復發表的文獻，納入最新或樣本量最大的研究。
排除標準：（1）只分析了慢阻肺急性加重的危險因素，未構建風險預測模型的研究；（2）文章語言非中文或英文；（3）會議摘要、學術論文等非正式發表的文獻；（4）無法獲取全文；（5）模型包含的預測變量<2個；（6）預測結果合并有呼吸衰竭、肺栓塞、死亡等其他不良結局。
1.2 方法
1.2.1 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of science、The Cochrane Library、OVID、維普、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese biomedical literature database，CBM）、萬方和中國知網數據庫，搜集關于慢阻肺患者急性加重風險預測模型的研究，檢索時限均為建庫至2022-04-01，同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Chronic Obstructive Lung Disease、COPD、AECOPD、acute exacerbations、risk prediction、model、risk score、risk assessment、prediction model等；中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、急性加重、急性發作、急性惡化、模型、風險預測、預測模型、風險評估等。以Pubmed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.2.2 文獻篩選與資料提取
由2 名研究者根據納排標準獨立篩選文獻，如遇分歧，則通過討論或由第三方裁定。資料提取基于預測模型研究系統評價的關鍵評估和數據提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMSA）[7]，見表1～3。
表1
納入的慢阻肺患者急性加重風險預測模型的基本信息
表2
納入模型性能及預測因子
表3
納入模型的偏倚風險評價結果（PROBAST）
1.2.3 納入研究的偏倚風險和適用性評價
由2名研究者獨立評估納入研究的偏倚風險和適用性，并進行交叉核對。偏倚風險和適用性評價選用預測模型研究的偏倚風險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST），偏倚風險的評估涵蓋4個領域：研究對象、預測因子、結果和分析；適用性評估涵蓋3個領域：研究對象、預測因子和結果[8]。
1.3 統計學方法
采用描述性分析方法，整理和總結納入模型的一般情況、建模方法及模型中的預測因子等信息。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共獲得相關文獻1354篇，經逐層篩選后，最終共納入文獻13篇[9-21]，包括24個模型開發研究。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及預測結果
納入研究的基本特征見表1，包括5項前瞻性研究、1項回顧性病例對照研究與7項回顧性隊列研究。
2.3 模型構建情況
納入的13項研究均為模型開發研究，數據來源于歐美國家的有7項[10, 14, 16-19, 21]，來源于亞洲國家的有6項[9, 11-13, 15, 20]，其中來源于中國的有4項[9, 11-13]。樣本總量為67～478772例，各研究的潛在預測變量數為5～90個。在缺失數據方面，只有1項研究采用多重插補的方法對缺失數據進行處理，其余均未做填充處理；在預測變量選擇上，有7項研究采用Logistic回歸、2項研究采用Cox比例風險模型、1項研究采用隨機森林機器學習算法、1項研究采用6種算法進行對比、2項研究采用4種算法進行對比。結果見表2。
2.4 模型性能及預測因子
納入研究對模型性能評價主要通過受試者操作特征曲線下面積（area under receiver operator characteristic curve，AUC）及Hosmer-Lemeshow檢驗（P>0.05）進行評估，12項研究[9-19, 21]（92.3%）報道了模型的區分度（AUC 0.682～0.986），除Shah等[19]的研究外，其余模型建模AUC均>0.7，顯示預測性能良好。5項研究[10, 14-15, 17, 21]提供了校準曲線圖，2項研究[10, 12]報告了臨床決策曲線；在模型驗證方面，有5項研究[11, 14-15, 17, 21]進行了外部驗證，外部驗證的區分度為0.66～0.823，其余研究采用Bootstrap重復抽樣、交叉驗證或隨機拆分的方法對模型進行內部驗證，所有性能及預測因子見表2。
2.5 偏倚風險與適用性評價
納入的13項研究中，除1項研究[14]總體偏倚為低偏倚風險，其余研究均評為高偏倚風險，偏倚風險主要集中在分析領域，包括以下6個方面：（1）6項研究[11-13, 15, 18-19]建模樣本量不飽和，每個變量的事件數<10；（2）3項研究[10, 12, 14]在處理變量時，將連續性變量根據截斷值轉化成≥二分類變量；（3）2項研究[11, 15]基于單因素分析篩選預測變量；（4）5項研究[10-11, 13, 20-21]直接排除缺失數據；（5）5項研究[9, 13, 16-18]僅使用隨機拆分進行內部驗證；（6）1項研究[16]僅使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估模型校準度。在模型適用性中，所有研究的總體適用性較好，見表3。
3 討論
3.1 現有慢阻肺急性加重風險預測模型尚存不足
與慢阻肺患者有關的急性加重風險預測模型的構建研究始于2012年[18]，自2015年后相關研究逐漸增多，本次共納入了13項關于慢阻肺患者急性加重風險預測模型的研究，這些模型在開發方式和預測性能指標方面存在很大差異。其中12項研究[9-19, 21]報告了模型的區分度（AUC為0.66～0.986），3項研究[14-15, 17]采用內部與外部相結合的方式對預測模型的預測性能進行了評價，其余研究均只進行了內部驗證，尚不能證明其是否具有良好的臨床適用性。其次，本次納入文獻中有12項研究被評為高偏倚風險，由圖1可以看出，高偏倚風險主要集中于分析領域，集中表現在建模樣本量不符合[11-13, 15, 18-19]、忽略缺失數據[10-11, 13, 20-21]、基于單變量分析篩選預測因子[11, 15]、缺乏模型性能評估[20]以及模型過度擬合[12]等。其中，只有Bertens等[14]的研究對缺失數據進行了多重插補處理，陳雪影[10]、張瑞等[11]、Kor等[13]、Yoon等[20]、Adibi等[21]的研究選擇將有缺失數據的納入對象直接排除，這種處理方式可能會因為被排除的納入對象和最后進行統計分析的納入對象數據差異較大，而導致預測結果關聯偏差和模型性能偏差，影響模型的精度。由此可見，未來研究者在建立模型時應盡可能參照PROBAST評價工具來提高模型的質量，并參考多變量預測模型的透明報告[22]（Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD）規范，以規范研究設計，減少偏倚。
3.2 風險預測因素選擇上各模型差異較大
慢阻肺是由多種炎癥介質和免疫細胞共同參與的慢性炎癥，慢阻肺急性加重時會激活多種炎癥細胞、細胞因子和炎性介質，相互作用共同參與炎癥過程，導致氣管壁的損傷和肺組織的惡化[23]。本次研究納入的24個模型中潛在預測因子介于5～90個，最終模型包含的預測因子介于3～41個。其中，吸煙史、過去1年急性加重病史、BMI值與FEV1%pred是模型中最為常見的急性加重易感因素及促發因素。研究發現在具有吸煙史的慢阻肺急性加重的患者痰中存在高水平的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細胞因子[24]，而TNF-α的過度表達是氣道炎癥和肺氣腫形成的重要因素[25]。此外，還有幾個潛在的促發因素，如春秋季發病次數、抗生素使用時間、一氧化碳彌散量、外周血白細胞數等，但是現有研究結果尚未達成一致。綜合分析可以發現，模型中研究臨床風險因素的證據明顯高于研究生物標志物的證據。但近年來，越來越多證據證實生物標志物在疾病的發生發展中具有重要的預測意義[26-30]。Lee等[26]通過評估外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）與臨床參數之間的相關性，得出NLR是慢阻肺急性加重直接有效的生物標志物，并證實NLR≥2.8是一個獨立危險因素，對呼吸道患者入院治療具有臨界意義。此外，Zhang等[31]研究表明一些生物活性物質或細胞因子在慢阻肺急性加重患者中會升高，如白細胞介素-8、白細胞介素-6以及TNF-α，這些因子廣泛參與機體炎癥過程，對疾病的發生發展有重要預測作用。值得驚喜的是，在本次納入的慢阻肺急性加重風險預測模型的開發研究中，陳雪影[10]、Amalakuhan等[18]、Kor等[13]的研究將臨床風險因素和生物標志物，例如外周血白細胞計數、入院時的白蛋白水平等，均作為最后的預測因子納入模型的構建中，3個模型也表現出了較好的區分度（AUC分別為0.74、0.72和0.751～0.836）。
3.3 慢阻肺急性加重風險預測模型偏倚風險較高，有待制訂本土化預測工具
從本次研究來看，我國對于慢阻肺急性加重風險預測模型的構建起步較晚，且缺少多中心、大樣本的研究。目前我國建立的慢阻肺急性加重風險預測模型較少，建模人數為67～1268例[9, 11-13, 32]，且模型都未進行外部驗證。但我國張瑞等[11]、黃慧琴等[32]的研究考慮了季節因素，并將其劃分為春夏秋冬四季，以作為最后的賦值因子。雖然國外模型研究中也有涉及季節因素，但僅僅只統計了春季和秋季發作次數，未詳細對不同季節進行區分賦值。其次，我國選擇建模的方法較單一，主要采用Logistic回歸，但隨著人工智能在醫學領域的應用，向量機、隨機森林、神經網絡等方式也被用于預測模型的構建中。這些方式本身并無優劣之分，臨床需要根據所收集資料類型以及預測因子數量進行選擇，也可同時選用多種建模方式進行比較，最終選用區分度和校準度更高的模型。Kor等[13]和Tavakoli等[17]的研究即是如此。此外，Yoon等[20]根據慢阻肺患者的合并癥和危險因素，使用聚類分析的方法來預測慢阻肺患者的首次急性加重，確定了4種表型：哮喘–慢阻肺重疊、輕度慢阻肺、中度慢阻肺、重度慢阻肺，最后研究發現第一種表型患者具有較高的急性加重風險。該研究也提示我們在構建模型時是否需要考慮根據疾病類型、生物標志物、所使用藥物等劃分不同表型，以使預測結果更加精準。此外，本次研究發現目前預測模型的呈現形式呈現多元化發展，不在單一以OR值/β值×最終納入變量或分層為主，也表現出列線圖、網絡計算器、通過組合趨勢圖將數據可視化等方式進行呈現。由此可見，未來我國應結合國情以及醫療實際對已開發的慢阻肺患者急性加重風險預測模型進行驗證和優化，或考慮疾病分層和疾病表型，構建出適合于我國本土應用的風險預測模型，并通過擬定和實施分層預防策略，將具體預防措施落到實處，以減少慢阻肺患者急性加重次數。
3.4 本次研究對臨床的啟示
開發慢阻肺患者急性加重風險預測模型的意義在于及早識別高危患者，及時采取有效的預防措施和救治措施，以降低患者的死亡風險和疾病治療負擔。本次研究所納入的模型顯示，隨著科技和醫學的進步，一方面使模型的呈現方式逐漸多元化，另一方面也在不斷沖擊著現存模型的預測性能。因此，建議醫務人員在應用的同時定期對模型進行校準，同時調整預測因子，使預測的精度更高。此外，還應積極考慮模型對用戶工作負擔的影響。目前，國外已有將其研制成界面友好、操作方便的自動化電子預警平臺/模塊，這些方式將使用變得更加簡單便捷。而國內目前針對于預測慢阻肺急性加重缺乏便捷的工具，仍然是以評分制為主，未來可以將其與智能化結合，在提高計算準確性的同時減少預測耗時，提升臨床醫務工作者使用風險預測工具時的滿意度與依從性。最后，應延伸風險預測模型的使用范圍，開發出適用于出院后隨訪以及社區醫療的工具，對于高危人群及時采取預防措施，達到“防”大于“治”的目標。
綜上所述，當前用于預測慢阻肺患者急性加重風險預測模型并不理想，未來還需進一步完善。本次研究所納入的各模型間性能差異較大，且在預測因子選擇上各國各不相同，仍需依據更全面準確的統計學方法和臨床數據來構建新的預測模型，或在原有模型的基礎上進行優化，同時參照PROBAST和TRIPOD完善研究設計和研究報告，并在不同地區、不同人群中進行驗證與推廣。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
