引用本文： 成小亮, 楊小東. 淋巴管平滑肌瘤病治療的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(8): 600-604. doi: 10.7507/1671-6205.202205016 復制
淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種罕見的、侵及全身多個系統的腫瘤性疾病，與肺部囊性破壞、乳糜性積液聚集、腹部腫瘤血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤等有關[1-3]。該病好發于育齡期女性，由平滑肌樣LAM細胞異常增生引起，與結節硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）基因突變有關[3]。臨床表現缺乏特異性，主要表現為呼吸困難、氣胸、乳糜胸等，LAM分為兩大類：無遺傳背景的散發LAM和與遺傳性結節硬化癥相關的LAM[1, 3]。目前LAM確診數量逐年增加，但臨床治療方法有限，以雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司和依維莫司）為主，他汀類藥物、支氣管舒張劑、免疫療法等其他治療方法為輔進行治療。
1 藥物治療
1.1 mTOR抑制劑
研究發現LAM患者是由TSC基因突變導致mTOR信號通路異常活化從而導致細胞的異常生長。基于此，Johnson等[4-5]發現雷帕霉素能夠抑制TSC突變大鼠的S6（mTOR途徑的下游效應因子）磷酸化，誘導TSC突變大鼠腎囊腺瘤和TSC雜合子缺失大鼠肝腫瘤的細胞凋亡、壞死和消退。Goncharova等[6]發現從肺移植中分離出來的LAM細胞呈現大量的S6磷酸化和細胞失調生長，同時發現西羅莫司能夠阻斷LAM細胞的S6磷酸化，恢復細胞的有序生長，為后續西羅莫司治療TSC和LAM患者的臨床試驗奠定了基礎。2011年，Taveira-DaSilva等[7]證實西羅莫司能夠改善或者穩定LAM患者肺功能，同時能夠減少乳糜積液、縮小淋巴管瘤的體積。之后CAST試驗、MILES試驗均證實mTOR抑制劑西羅莫司能夠縮小TSC和LAM患者血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas，AML）的體積、延緩肺功能的下降[8-9]，同時西羅莫司能夠使得血清血管內皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor D，VEGF-D）的水平下降[10-11]。后期Bissler等[12]證實依維莫司也能夠縮小TSC和LAM患者AML的體積。在這些研究基礎上，2016年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）/日本呼吸學會（Japanese Respiratory Society，JRS）在LAM指南推薦使用西羅莫司，并推薦在以下三種情況使用：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）< 70%預計值、肺功能下降速度快、有癥狀的乳糜胸[2]。該指南明確說明，肺功能推薦每6個月檢查1次，FEV1年下降速度達到或超過 90 mL/年被認為是肺功能下降速度快[2]。同時，有研究證實西羅莫司對于TSC患者的面部纖維瘤等皮膚病變也有治療效果[13-14]。基于上述研究，2019年我國出版了西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識[15]，共識明確指出：在ATS/JRS指南中推薦西羅莫司使用情況的基礎上，若出現腎AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大單一腫瘤直徑≥3 cm）和TSC相關LAM也需要治療。
進一步的研究發現，當西羅莫司停用后，LAM患者VEGF-D的水平回升，表明西羅莫司是一種抑制劑，并不能持久地緩解[10]；而且，西羅莫司低劑量（5 ng/mL或更低）給藥同樣能夠改善LAM患者肺功能、減少乳糜積液的滲出[16]。Bee等[17]發現不同劑量的西羅莫司治療LAM有著相似的效果，且小劑量帶來的不良反應更少。但也有研究發現西羅莫司劑量越高，治療效果越好[18]。需要進一步研究以確定LAM患者的最佳西羅莫司給藥策略，從而最大限度地提高療效，平衡不良事件的風險。
根據徐凱峰教授團隊經驗，西羅莫司濃度維持在5～10 ng/mL為適宜濃度[19]。我國指南推薦西羅莫司的成人常用劑量為1～2 mg，1次/d，目標全血藥物谷濃度推薦為5～10 μg/L，在治療有效且無過敏反應、嚴重不良反應及感染、手術或妊娠、新出現的間質性肺炎的基礎上推薦長期使用[15]。同時，在治療過程中注意觀察西羅莫司相關的不良反應（如口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、血脂增高、月經紊亂等[8]），Gupta等[20]發現在西羅莫司治療的最初3個月，不良事件的發生率最高，而且西羅莫司相關不良事件的發生率隨著治療時間的推移而下降，因此要定期復查西羅莫司血藥濃度（2～4周），同時進行療效評估（血常規、生化、外周血氧飽和度及血氣分析、6分鐘步行試驗、圣喬治呼吸問卷、肺功能、胸部高分辨率CT、腹部CT、VEGF-D等）。
1.2 他汀類藥物
西羅莫司僅能抑制mTOR復合物1的活性，在治療期間能有效地穩定肺功能和腫瘤生長，停止用藥后疾病再次進展[8]。他汀類藥物能抑制 Rho-GTPases 產生，從而阻斷TSC2基因突變引起的LAM細胞增殖[8]。研究表明，辛伐他汀單獨或聯合雷帕霉素能抑制細胞生長、誘導TSC2缺失細胞凋亡，抑制TSC2缺失腫瘤生長，提高動物存活率，通過抑制細胞生長和促進細胞凋亡預防腫瘤復發[21]。通過TSC2缺失小鼠LAM模型表明雷帕霉素和辛伐他汀聯用可阻止肺泡破壞從而使LAM患者受益[22]。Krymskaya等[23]發現辛伐他汀聯合mTOR抑制劑治療LAM就不良反應方面是安全和耐受的，但是這種聯合治療的療效還有待深入研究。
1.3 支氣管舒張劑
LAM患者存在阻塞性通氣功能障礙，2010年歐洲呼吸學會制定的LAM指南建議，對存在阻塞性通氣功能障礙或對支氣管舒張劑有舒張反應的患者可以吸入支氣管舒張劑[4]。2018年Le等[24]發現β-受體激動劑與西羅莫司聯合使用比單獨使用西羅莫司更能穩定患者的肺功能。β-受體激動劑可以增加cAMP和PKA的活性，通過cAMP/PKA途徑影響LAM細胞的磷酸化S6（mTOR途徑的下游效應因子）的含量，從而影響疾病的進展[24]。
1.4 抗雌激素治療
由于LAM好發于女性且以育齡期為主、懷孕或接觸含雌激素的藥物可能使疾病惡化、絕經后進展較慢、雌激素和/或孕激素受體在肺部病理中呈陽性等證據支持雌激素參與LAM的發病，以及抗雌激素治療方法如孕酮、促性腺激素受體激素激動劑、三苯氧胺、芳香化酶抑制劑或卵巢切除術等已被嘗試作為LAM的潛在治療方法，經ATS/JRS指南檢索發現證據非常有限且不一致[2]。因此是否推薦抗雌激素治療[2]，需進一步研究。有研究對17例絕經后LAM患者進行為期12個月的芳香化酶抑制劑來曲唑或安慰劑的研究，但是否獲益數據并不確定，不過在肺功能和VEGF-D方面觀察到來曲唑的潛在有益作用[25]。
1.5 肥大細胞穩定劑
大量的研究發現西羅莫司對mTOR的抑制穩定了FEV1的下降，停藥后再次進展。Babaei-Jadidi等[26]關注了LAM腫瘤微環境，發現肥大細胞在LAM結節增殖中發揮關鍵作用。與正常肺組織相比，類胰蛋白酶陽性肥大細胞表達CXC趨化因子受體增多（P<0.05），LAM結節周圍的肥大細胞與肺功能喪失率呈正相關（P=0.016）。體外的三維球體模型發現LAM球體引起肥大細胞類胰蛋白酶釋放，誘導成纖維細胞增殖并增加LAM球體的大小，增加了（1.36±0.24）倍（P=0.0019），類胰蛋白酶抑制劑APC366和色甘酸鈉抑制肥大細胞誘導球體生長。使用具有免疫活性的TSC2缺失小鼠同種移植物模型，色甘酸鈉顯著降低肥大細胞活化和TSC2缺失的肺腫瘤負擔[26]。由此表明，類胰蛋白酶的釋放有助于疾病的進展，色甘酸鈉在LAM中可作為mTOR抑制劑的替代治療或輔助研究[26]。
1.6 程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡受體1配體
腫瘤免疫治療是激活免疫系統，誘導腫瘤免疫逃避機制阻斷的抗腫瘤反應。近期的臨床研究表明，免疫療法在LAM和TSC中也可能具有治療適用性。Liu等[27]發現在LAM結節內發現浸潤的T細胞，而且LAM結節和AML中的T細胞表現出衰竭的跡象，并表達程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）；而程序性細胞死亡受體1配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）在AML和LAM微環境中的腫瘤相關巨噬細胞、單核細胞和髓源性抑制細胞上表達。用抗PD-1抗體或聯合抗PD-1和抗CTLA4抗體治療TSC和LAM動物模型，可顯著抑制TSC2缺失的腫瘤生長并誘導腫瘤排斥反應[27]。Maisel等[28]也在人類LAM中發現了T細胞衰竭的證據，應用PD-L1抗體免疫組化染色法檢測LAM結節中PD-1共抑制配體PD-L1的強表達。在TSC2缺陷小鼠肺組織中T細胞總數比正常肺增加，且小鼠LAM肺中表達PD-1的CD4+和CD8+T細胞所占百分比明顯高于無腫瘤小鼠；抗PD-1抗體的體內治療可顯著延長LAM模型小鼠的存活時間[28]。總之，這些數據表明PD-1/PD-L1介導的免疫抑制可能發生在LAM中，為LAM的治療提供了新的靶點。
1.7 其他藥物
多西環素是一種四環素抗生素，可抑制幾種基質金屬蛋白酶的產生和活性，包括基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9[29]，而基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9在LAM患者的血清以及囊性區域附近的肺組織中過度表達[30- 31]。根據2006年的病例報告，它被認為是治療LAM的一種有前途的藥物[32]。然而，隨后的研究沒有顯示有益的效果[33-34]，不建議在LAM中常規使用多西環素[2]。
關于LAM其他藥物的治療包括羥氯喹[35]、塞來昔布[36]的早期研究已經發表，但需要更大規模的研究來確定其臨床效果。
2 自發性氣胸
自發性氣胸是LAM患者主要且經常復發的并發癥[37]。來自美國LAM基金會數據庫中395例登記的LAM患者有260例（66%）發生氣胸[36]，來自日本全國性橫斷面研究中173例登記的LAM患者中有126例（73%）發生氣胸[38]。反復氣胸嚴重影響了LAM患者的生活質量，導致胸膜聯合或慢性氣胸，對晚期LAM患者可能危及生命，而且氣胸治療成本較高。目前的指南推薦在初次氣胸后進行同側胸膜固定術[39]。電視胸腔鏡手術引導下的機械磨損通常是初次胸膜固定術的首選方法，化學胸膜固定術使用滑石粉等藥物，用于復發或難治性氣胸[39]。另一項成功預防復發性氣胸的技術是全胸膜覆蓋，用氧化再生纖維素網片包裹整個內臟胸膜，從而加強受影響的內臟胸膜，防止復發，該方法具有微創性，很少引起限制性通氣損傷[40]。一項回顧性研究表明全胸膜覆蓋可預防LAM患者氣胸復發，且不會導致通氣障礙或嚴重的胸膜聯合[41]。
航空旅行可通過機艙內大氣壓力變化導致胸膜下囊腫破裂增加LAM患氣胸的風險。一項回顧性研究發現LAM患者氣胸的發病率約為普通女性人群的1000倍，航空旅行后進一步增加3倍，這表明航空旅行可能是LAM中氣胸發生的一個風險因素[42]。
3 淋巴管受累
LAM患者最常見的淋巴并發癥包括淋巴結病、盆腔及腹部或縱隔淋巴管平滑肌瘤、胸膜腔或腹膜腔的乳糜液積聚[5, 43]。在初次出現積液時可能需要進行穿刺引流以確認性質或緩解大量積液引起的呼吸困難；然而，囊性淋巴管平滑肌瘤通常不應進行活檢、引流或切除，因為有誘發慢性滲漏的風險。西羅莫司被證明能有效減少乳糜堆積[7, 16, 44]，是LAM乳糜并發癥的首選一線治療方案，而不是侵入性手術[2]。對于復發性或難治性患者應選擇侵入性治療如胸導管栓塞等，而且只有通過專門的淋巴成像技術確定泄漏源時才應考慮[45]。
4 懷孕與LAM
LAM好發于育齡期女性，因此懷孕已成為這些患者的一個重要問題。歐洲呼吸學會（ERS）的LAM指南提到：LAM患者懷孕可能與氣胸、乳糜胸、血管平滑肌脂肪瘤出血和肺功能快速下降相關[4]。該指南建議：應在個人基礎上做出懷孕的決定、適當的勸阻重癥患者不要懷孕[4]。在一項涉及16例懷孕的LAM患者的研究中，分析他們懷孕前后肺功能數據發現大多數患者在懷孕期間和懷孕后FEV1和肺一氧化碳彌散量下降速度加快，且三分之一的患者在懷孕期間發生氣胸[46]。一項來自中國北京協和醫院的LAM登記研究通過分析30例LAM患者懷孕期間和之后的基線信息和數據發現：① LAM患者，尤其是孕前服用西羅莫司的患者，自然流產的風險更高；② 妊娠期間常見的并發癥包括氣胸、腎血管平滑肌脂肪瘤出血和呼吸困難加重；③ 在沒有自然流產的患者中，妊娠前或妊娠期間停用西羅莫司不會導致新生兒不良結局增加[47]。患有LAM的女性應了解妊娠結局和疾病進展中的妊娠風險。對于每位懷孕或準備懷孕的LAM患者需仔細評估其妊娠風險：包括既往妊娠史、基于肺功能和LAM嚴重程度的氣胸風險、腎AML和腹盆淋巴管平滑肌瘤的腫瘤出血風險、TSC患者后代的TSC風險、懷孕期間服用西羅莫司的風險[48]。目前尚不清楚西羅莫司是否具有致畸性，對母嬰的長期安全性和有效性需要進一步研究。有學者建議成立一個多學科團隊，包括產科醫生、肺科醫生、胸科醫生、泌尿科醫生、介入放射科醫生和遺傳學家，以確保懷孕期間的最佳管理[48]。
5 肺移植
肺移植是終末期LAM患者可行的一種治療選擇，可增加患者的生存效益和生活質量。研究表明LAM患者肺移植后的結果與其他慢性肺部疾病相比結果相似或更好[49-51]。一項LAM患者肺移植預后研究顯示：134例LAM患者接受雙側肺移植后的中位生存期為12年，其1年、5年和10年的生存率分別為94%、73%和56%，明顯高于其他肺部疾病（10年生存率分別為56%和32%，P<0.01），在年齡和性別匹配分析后，這種優勢持續存在（10年生存率分別為54%和37%，P<0.01）[50]。一項單中心回顧性研究表明：25例接受肺移植的LAM患者移植后1年、3年、5年的生存率分別為92%、84%、76%，而同一研究期間所有肺移植受者的1年、3年和5年生存率分別為83%、71%和61%，與所有肺移植受者相比，LAM組的1年生存率顯著增加，而3年和5年生存率沒有顯著差異[51]。
因復發性氣胸和乳糜胸行手術或化學胸膜固定術在LAM患者中很常見，這給LAM患者行肺移植帶來了嚴重出血的的風險，指南推薦既往單側或雙側胸膜手術（即胸膜固定術或胸膜切除術）史不是LAM患者肺移植的禁忌癥[39]。
mTOR抑制劑西羅莫司能夠穩定LAM患者肺功能、減少乳糜積液、縮小淋巴管瘤的體積[7]，但這些藥物會干擾傷口愈合，從而抑制成纖維細胞增殖和血管生成，導致支氣管吻合口開裂風險增加[52]，在移植后即刻使用mTOR抑制劑可導致支氣管吻合口開裂[53]，但是移植前過早停用西羅莫司可能會使患者面臨肺功能急劇下降的風險，結合目前有限的研究數據，部分移植中心選擇延遲起效且半衰期短的依維莫司[54]。對于患有LAM或TSC的女性，如果她們在肺移植后因其疾病的其他表現可能受益于mTOR抑制，則可以在支氣管吻合口愈合后重新啟動mTOR抑制劑[54]。
6 結語
LAM是一種逐漸進展的嚴重威脅育齡期女性的腫瘤性疾病，近年來圍繞其治療取得了巨大的進展，mTOR抑制劑西羅莫司已成功使用，但停藥后疾病再次進展，需進一步研究以確定最佳的西羅莫司給藥策略。其他潛在治療方法仍處于動物模型及臨床試驗階段，療效有待進一步探討。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種罕見的、侵及全身多個系統的腫瘤性疾病，與肺部囊性破壞、乳糜性積液聚集、腹部腫瘤血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤等有關[1-3]。該病好發于育齡期女性，由平滑肌樣LAM細胞異常增生引起，與結節硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）基因突變有關[3]。臨床表現缺乏特異性，主要表現為呼吸困難、氣胸、乳糜胸等，LAM分為兩大類：無遺傳背景的散發LAM和與遺傳性結節硬化癥相關的LAM[1, 3]。目前LAM確診數量逐年增加，但臨床治療方法有限，以雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司和依維莫司）為主，他汀類藥物、支氣管舒張劑、免疫療法等其他治療方法為輔進行治療。
1 藥物治療
1.1 mTOR抑制劑
研究發現LAM患者是由TSC基因突變導致mTOR信號通路異常活化從而導致細胞的異常生長。基于此，Johnson等[4-5]發現雷帕霉素能夠抑制TSC突變大鼠的S6（mTOR途徑的下游效應因子）磷酸化，誘導TSC突變大鼠腎囊腺瘤和TSC雜合子缺失大鼠肝腫瘤的細胞凋亡、壞死和消退。Goncharova等[6]發現從肺移植中分離出來的LAM細胞呈現大量的S6磷酸化和細胞失調生長，同時發現西羅莫司能夠阻斷LAM細胞的S6磷酸化，恢復細胞的有序生長，為后續西羅莫司治療TSC和LAM患者的臨床試驗奠定了基礎。2011年，Taveira-DaSilva等[7]證實西羅莫司能夠改善或者穩定LAM患者肺功能，同時能夠減少乳糜積液、縮小淋巴管瘤的體積。之后CAST試驗、MILES試驗均證實mTOR抑制劑西羅莫司能夠縮小TSC和LAM患者血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas，AML）的體積、延緩肺功能的下降[8-9]，同時西羅莫司能夠使得血清血管內皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor D，VEGF-D）的水平下降[10-11]。后期Bissler等[12]證實依維莫司也能夠縮小TSC和LAM患者AML的體積。在這些研究基礎上，2016年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）/日本呼吸學會（Japanese Respiratory Society，JRS）在LAM指南推薦使用西羅莫司，并推薦在以下三種情況使用：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）< 70%預計值、肺功能下降速度快、有癥狀的乳糜胸[2]。該指南明確說明，肺功能推薦每6個月檢查1次，FEV1年下降速度達到或超過 90 mL/年被認為是肺功能下降速度快[2]。同時，有研究證實西羅莫司對于TSC患者的面部纖維瘤等皮膚病變也有治療效果[13-14]。基于上述研究，2019年我國出版了西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識[15]，共識明確指出：在ATS/JRS指南中推薦西羅莫司使用情況的基礎上，若出現腎AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大單一腫瘤直徑≥3 cm）和TSC相關LAM也需要治療。
進一步的研究發現，當西羅莫司停用后，LAM患者VEGF-D的水平回升，表明西羅莫司是一種抑制劑，并不能持久地緩解[10]；而且，西羅莫司低劑量（5 ng/mL或更低）給藥同樣能夠改善LAM患者肺功能、減少乳糜積液的滲出[16]。Bee等[17]發現不同劑量的西羅莫司治療LAM有著相似的效果，且小劑量帶來的不良反應更少。但也有研究發現西羅莫司劑量越高，治療效果越好[18]。需要進一步研究以確定LAM患者的最佳西羅莫司給藥策略，從而最大限度地提高療效，平衡不良事件的風險。
根據徐凱峰教授團隊經驗，西羅莫司濃度維持在5～10 ng/mL為適宜濃度[19]。我國指南推薦西羅莫司的成人常用劑量為1～2 mg，1次/d，目標全血藥物谷濃度推薦為5～10 μg/L，在治療有效且無過敏反應、嚴重不良反應及感染、手術或妊娠、新出現的間質性肺炎的基礎上推薦長期使用[15]。同時，在治療過程中注意觀察西羅莫司相關的不良反應（如口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、血脂增高、月經紊亂等[8]），Gupta等[20]發現在西羅莫司治療的最初3個月，不良事件的發生率最高，而且西羅莫司相關不良事件的發生率隨著治療時間的推移而下降，因此要定期復查西羅莫司血藥濃度（2～4周），同時進行療效評估（血常規、生化、外周血氧飽和度及血氣分析、6分鐘步行試驗、圣喬治呼吸問卷、肺功能、胸部高分辨率CT、腹部CT、VEGF-D等）。
1.2 他汀類藥物
西羅莫司僅能抑制mTOR復合物1的活性，在治療期間能有效地穩定肺功能和腫瘤生長，停止用藥后疾病再次進展[8]。他汀類藥物能抑制 Rho-GTPases 產生，從而阻斷TSC2基因突變引起的LAM細胞增殖[8]。研究表明，辛伐他汀單獨或聯合雷帕霉素能抑制細胞生長、誘導TSC2缺失細胞凋亡，抑制TSC2缺失腫瘤生長，提高動物存活率，通過抑制細胞生長和促進細胞凋亡預防腫瘤復發[21]。通過TSC2缺失小鼠LAM模型表明雷帕霉素和辛伐他汀聯用可阻止肺泡破壞從而使LAM患者受益[22]。Krymskaya等[23]發現辛伐他汀聯合mTOR抑制劑治療LAM就不良反應方面是安全和耐受的，但是這種聯合治療的療效還有待深入研究。
1.3 支氣管舒張劑
LAM患者存在阻塞性通氣功能障礙，2010年歐洲呼吸學會制定的LAM指南建議，對存在阻塞性通氣功能障礙或對支氣管舒張劑有舒張反應的患者可以吸入支氣管舒張劑[4]。2018年Le等[24]發現β-受體激動劑與西羅莫司聯合使用比單獨使用西羅莫司更能穩定患者的肺功能。β-受體激動劑可以增加cAMP和PKA的活性，通過cAMP/PKA途徑影響LAM細胞的磷酸化S6（mTOR途徑的下游效應因子）的含量，從而影響疾病的進展[24]。
1.4 抗雌激素治療
由于LAM好發于女性且以育齡期為主、懷孕或接觸含雌激素的藥物可能使疾病惡化、絕經后進展較慢、雌激素和/或孕激素受體在肺部病理中呈陽性等證據支持雌激素參與LAM的發病，以及抗雌激素治療方法如孕酮、促性腺激素受體激素激動劑、三苯氧胺、芳香化酶抑制劑或卵巢切除術等已被嘗試作為LAM的潛在治療方法，經ATS/JRS指南檢索發現證據非常有限且不一致[2]。因此是否推薦抗雌激素治療[2]，需進一步研究。有研究對17例絕經后LAM患者進行為期12個月的芳香化酶抑制劑來曲唑或安慰劑的研究，但是否獲益數據并不確定，不過在肺功能和VEGF-D方面觀察到來曲唑的潛在有益作用[25]。
1.5 肥大細胞穩定劑
大量的研究發現西羅莫司對mTOR的抑制穩定了FEV1的下降，停藥后再次進展。Babaei-Jadidi等[26]關注了LAM腫瘤微環境，發現肥大細胞在LAM結節增殖中發揮關鍵作用。與正常肺組織相比，類胰蛋白酶陽性肥大細胞表達CXC趨化因子受體增多（P<0.05），LAM結節周圍的肥大細胞與肺功能喪失率呈正相關（P=0.016）。體外的三維球體模型發現LAM球體引起肥大細胞類胰蛋白酶釋放，誘導成纖維細胞增殖并增加LAM球體的大小，增加了（1.36±0.24）倍（P=0.0019），類胰蛋白酶抑制劑APC366和色甘酸鈉抑制肥大細胞誘導球體生長。使用具有免疫活性的TSC2缺失小鼠同種移植物模型，色甘酸鈉顯著降低肥大細胞活化和TSC2缺失的肺腫瘤負擔[26]。由此表明，類胰蛋白酶的釋放有助于疾病的進展，色甘酸鈉在LAM中可作為mTOR抑制劑的替代治療或輔助研究[26]。
1.6 程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡受體1配體
腫瘤免疫治療是激活免疫系統，誘導腫瘤免疫逃避機制阻斷的抗腫瘤反應。近期的臨床研究表明，免疫療法在LAM和TSC中也可能具有治療適用性。Liu等[27]發現在LAM結節內發現浸潤的T細胞，而且LAM結節和AML中的T細胞表現出衰竭的跡象，并表達程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）；而程序性細胞死亡受體1配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）在AML和LAM微環境中的腫瘤相關巨噬細胞、單核細胞和髓源性抑制細胞上表達。用抗PD-1抗體或聯合抗PD-1和抗CTLA4抗體治療TSC和LAM動物模型，可顯著抑制TSC2缺失的腫瘤生長并誘導腫瘤排斥反應[27]。Maisel等[28]也在人類LAM中發現了T細胞衰竭的證據，應用PD-L1抗體免疫組化染色法檢測LAM結節中PD-1共抑制配體PD-L1的強表達。在TSC2缺陷小鼠肺組織中T細胞總數比正常肺增加，且小鼠LAM肺中表達PD-1的CD4+和CD8+T細胞所占百分比明顯高于無腫瘤小鼠；抗PD-1抗體的體內治療可顯著延長LAM模型小鼠的存活時間[28]。總之，這些數據表明PD-1/PD-L1介導的免疫抑制可能發生在LAM中，為LAM的治療提供了新的靶點。
1.7 其他藥物
多西環素是一種四環素抗生素，可抑制幾種基質金屬蛋白酶的產生和活性，包括基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9[29]，而基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9在LAM患者的血清以及囊性區域附近的肺組織中過度表達[30- 31]。根據2006年的病例報告，它被認為是治療LAM的一種有前途的藥物[32]。然而，隨后的研究沒有顯示有益的效果[33-34]，不建議在LAM中常規使用多西環素[2]。
關于LAM其他藥物的治療包括羥氯喹[35]、塞來昔布[36]的早期研究已經發表，但需要更大規模的研究來確定其臨床效果。
2 自發性氣胸
自發性氣胸是LAM患者主要且經常復發的并發癥[37]。來自美國LAM基金會數據庫中395例登記的LAM患者有260例（66%）發生氣胸[36]，來自日本全國性橫斷面研究中173例登記的LAM患者中有126例（73%）發生氣胸[38]。反復氣胸嚴重影響了LAM患者的生活質量，導致胸膜聯合或慢性氣胸，對晚期LAM患者可能危及生命，而且氣胸治療成本較高。目前的指南推薦在初次氣胸后進行同側胸膜固定術[39]。電視胸腔鏡手術引導下的機械磨損通常是初次胸膜固定術的首選方法，化學胸膜固定術使用滑石粉等藥物，用于復發或難治性氣胸[39]。另一項成功預防復發性氣胸的技術是全胸膜覆蓋，用氧化再生纖維素網片包裹整個內臟胸膜，從而加強受影響的內臟胸膜，防止復發，該方法具有微創性，很少引起限制性通氣損傷[40]。一項回顧性研究表明全胸膜覆蓋可預防LAM患者氣胸復發，且不會導致通氣障礙或嚴重的胸膜聯合[41]。
航空旅行可通過機艙內大氣壓力變化導致胸膜下囊腫破裂增加LAM患氣胸的風險。一項回顧性研究發現LAM患者氣胸的發病率約為普通女性人群的1000倍，航空旅行后進一步增加3倍，這表明航空旅行可能是LAM中氣胸發生的一個風險因素[42]。
3 淋巴管受累
LAM患者最常見的淋巴并發癥包括淋巴結病、盆腔及腹部或縱隔淋巴管平滑肌瘤、胸膜腔或腹膜腔的乳糜液積聚[5, 43]。在初次出現積液時可能需要進行穿刺引流以確認性質或緩解大量積液引起的呼吸困難；然而，囊性淋巴管平滑肌瘤通常不應進行活檢、引流或切除，因為有誘發慢性滲漏的風險。西羅莫司被證明能有效減少乳糜堆積[7, 16, 44]，是LAM乳糜并發癥的首選一線治療方案，而不是侵入性手術[2]。對于復發性或難治性患者應選擇侵入性治療如胸導管栓塞等，而且只有通過專門的淋巴成像技術確定泄漏源時才應考慮[45]。
4 懷孕與LAM
LAM好發于育齡期女性，因此懷孕已成為這些患者的一個重要問題。歐洲呼吸學會（ERS）的LAM指南提到：LAM患者懷孕可能與氣胸、乳糜胸、血管平滑肌脂肪瘤出血和肺功能快速下降相關[4]。該指南建議：應在個人基礎上做出懷孕的決定、適當的勸阻重癥患者不要懷孕[4]。在一項涉及16例懷孕的LAM患者的研究中，分析他們懷孕前后肺功能數據發現大多數患者在懷孕期間和懷孕后FEV1和肺一氧化碳彌散量下降速度加快，且三分之一的患者在懷孕期間發生氣胸[46]。一項來自中國北京協和醫院的LAM登記研究通過分析30例LAM患者懷孕期間和之后的基線信息和數據發現：① LAM患者，尤其是孕前服用西羅莫司的患者，自然流產的風險更高；② 妊娠期間常見的并發癥包括氣胸、腎血管平滑肌脂肪瘤出血和呼吸困難加重；③ 在沒有自然流產的患者中，妊娠前或妊娠期間停用西羅莫司不會導致新生兒不良結局增加[47]。患有LAM的女性應了解妊娠結局和疾病進展中的妊娠風險。對于每位懷孕或準備懷孕的LAM患者需仔細評估其妊娠風險：包括既往妊娠史、基于肺功能和LAM嚴重程度的氣胸風險、腎AML和腹盆淋巴管平滑肌瘤的腫瘤出血風險、TSC患者后代的TSC風險、懷孕期間服用西羅莫司的風險[48]。目前尚不清楚西羅莫司是否具有致畸性，對母嬰的長期安全性和有效性需要進一步研究。有學者建議成立一個多學科團隊，包括產科醫生、肺科醫生、胸科醫生、泌尿科醫生、介入放射科醫生和遺傳學家，以確保懷孕期間的最佳管理[48]。
5 肺移植
肺移植是終末期LAM患者可行的一種治療選擇，可增加患者的生存效益和生活質量。研究表明LAM患者肺移植后的結果與其他慢性肺部疾病相比結果相似或更好[49-51]。一項LAM患者肺移植預后研究顯示：134例LAM患者接受雙側肺移植后的中位生存期為12年，其1年、5年和10年的生存率分別為94%、73%和56%，明顯高于其他肺部疾病（10年生存率分別為56%和32%，P<0.01），在年齡和性別匹配分析后，這種優勢持續存在（10年生存率分別為54%和37%，P<0.01）[50]。一項單中心回顧性研究表明：25例接受肺移植的LAM患者移植后1年、3年、5年的生存率分別為92%、84%、76%，而同一研究期間所有肺移植受者的1年、3年和5年生存率分別為83%、71%和61%，與所有肺移植受者相比，LAM組的1年生存率顯著增加，而3年和5年生存率沒有顯著差異[51]。
因復發性氣胸和乳糜胸行手術或化學胸膜固定術在LAM患者中很常見，這給LAM患者行肺移植帶來了嚴重出血的的風險，指南推薦既往單側或雙側胸膜手術（即胸膜固定術或胸膜切除術）史不是LAM患者肺移植的禁忌癥[39]。
mTOR抑制劑西羅莫司能夠穩定LAM患者肺功能、減少乳糜積液、縮小淋巴管瘤的體積[7]，但這些藥物會干擾傷口愈合，從而抑制成纖維細胞增殖和血管生成，導致支氣管吻合口開裂風險增加[52]，在移植后即刻使用mTOR抑制劑可導致支氣管吻合口開裂[53]，但是移植前過早停用西羅莫司可能會使患者面臨肺功能急劇下降的風險，結合目前有限的研究數據，部分移植中心選擇延遲起效且半衰期短的依維莫司[54]。對于患有LAM或TSC的女性，如果她們在肺移植后因其疾病的其他表現可能受益于mTOR抑制，則可以在支氣管吻合口愈合后重新啟動mTOR抑制劑[54]。
6 結語
LAM是一種逐漸進展的嚴重威脅育齡期女性的腫瘤性疾病，近年來圍繞其治療取得了巨大的進展，mTOR抑制劑西羅莫司已成功使用，但停藥后疾病再次進展，需進一步研究以確定最佳的西羅莫司給藥策略。其他潛在治療方法仍處于動物模型及臨床試驗階段，療效有待進一步探討。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。