引用本文： 李彭, 謝麗華, 孫圣華, 劉純. 社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者臨床特征及死亡危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(4): 260-268. doi: 10.7507/1671-6205.202204009 復制
膿毒癥是指由于宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙的一種綜合征[1]，在重癥監護室中發病率達 20% 以上，而病死率更是達 30%[2]，給家庭、社會帶來了巨大的負擔[3]。機體不同部位感染均可造成膿毒癥的發生，以肺部感染多見[4-5]，多為社區獲得性感染，病原菌則多以革蘭陰性菌（G–菌）為主[6]。研究表明，膿毒癥患者其炎癥標志物，如 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞數目、中性粒細胞百分比等水平較健康人明顯升高，并且已被證明隨著其水平的升高，患者死亡風險也逐步增大[5, 7-8]；在器官功能損傷標志物上，如肌酐（serum creatinine，Scr）、乳酸（lactic acid，Lac）、D-二聚體等亦是如此[7]。盡管上述指標在一定程度上可以預測患者預后情況，但膿毒癥患者病情復雜，存在個體差異，并且相關指標測量受多種因素影響，部分指標還存在難獲得性或檢測費用昂貴等缺點，故臨床應用價值仍有待考量。并且，目前研究多針對膿毒癥這一整體人群，社區獲得性肺炎所致的膿毒癥相關的研究較少，因此，本文對該類患者的臨床特征以及死亡危險因素進行研究，以早期識別危險因素，進而改善預后，提高存活率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2015 年 1 月 至2021 年 10 月 入住中南大學湘雅三醫院重癥監護室的社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者資料，共 350 例。納入標準：（1）符合 2021 年最新膿毒癥診斷標準[1]；（2）符合社區獲得性肺炎診斷標準[9]；排除標準：（1）入院前半年內曾使用或正在使用免疫調節劑；（2）患有血液系統疾病；患有自身免疫性疾病；存在慢性病毒感染（人類免疫缺陷病毒或乙型肝炎或丙型肝炎）；存在惡性腫瘤病史；（3）總入院時間小于 24 h；（4）臨床資料缺失。
本研究為回顧性研究，未對患者進行干預，符合人體試驗倫理學標準，得到中南大學湘雅三醫院倫理委員會的批準（批件號：快 I21089）。
1.2 方法
1.2.1 一般資料、臨床癥狀體征及評分的收集
收集患者的一般資料、臨床癥狀體征及評分資料。包括姓名、性別、年齡、煙酒嗜好、基礎疾病情況、28 d 存活情況、住院時間、體溫、呼吸頻率、平均動脈壓、心率、血氧飽和度、是否有咳嗽咳痰、呼吸困難、腹瀉腹痛等癥狀、意識狀態以及序貫性器官衰竭評估評分[10]（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA評分）和快速序貫性器官功能衰竭評分[11]（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA評分）。
1.2.2 實驗室檢查資料及影像學資料的收集
收集患者的實驗室檢查資料及影像學資料，包括 PCT、CRP[12]、血常規、肝腎功能[12]［包括白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、SCr、尿酸（uric acid，UA）］、凝血功能［包括 D-二聚體、血漿纖維蛋白原濃度]、心肌酶學［包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，MB）］、心肌肌鈣蛋白 I[13]（cardiac troponin I，cTnI）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、Lac[14]、病原學培養結果（血培養、肺泡灌洗液培養、痰培養、尿培養等）、住院期間胸部影像學檢查資料等。
1.2.3 治療情況的收集
收集患者住院過程中治療情況，包括抗生素、糖皮質激素、免疫球蛋白、血管活性藥物的使用情況以及呼吸支持治療的情況。
1.2.4 研究流程
收集 2015 年 1 月—2021 年 10 月入住中南大學湘雅三醫院重癥監護室的患者資料，共 1498 例，根據社區獲得性肺炎納入標準進行篩選后納入社區獲得性肺炎患者 729 例。再根據膿毒癥診斷標準及本研究排除標準進行篩選后，最終納入社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者共 350 例，根據其入院 28 d 時幸存與否分為幸存組 224 例和非幸存組 126 例，見圖1。
圖1
研究流程圖
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，兩樣本直接采用兩樣本 t 檢驗；不符合正態分布的資料采用非參數檢驗，用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示；計數資料以例（百分比，%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法或秩和檢驗。影響因素的分析用單因素和多因素 Logistics 回歸模型，同時采用共線性分析排除存在共線性的指標；繪制各指標對預后評價的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，比較ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）。使用 R 語言繪制預測社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者 28 d死亡發生風險的列線圖模型，進行內部驗證，并且繪制校準曲線及 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評估列線圖模型的準確度及校準度。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本特征
社區獲得性肺炎合并膿毒癥幸存組和非幸存組患者均以男性居多。兩組在性別、 年齡、煙酒嗜好、基礎疾病等一般特征上無明顯差異。幸存組平均住院時間稍長于非幸存組。結果見表 1。
表1
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組一般情況比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.2 臨床癥狀、體征及評分
社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組較幸存組具有更高的發熱比例，并且非幸存組體溫更高；另外其呼吸頻率及心率也更快。在評分上，非幸存組其 SOFA 評分也高于幸存組；而其平均動脈壓及血氧飽和度卻更低，意識狀態也更差，非幸存組有更多患者出現昏睡。寒戰、咳嗽、咳痰、呼吸困難等這些臨床癥狀不存在明顯差異。結果見表 2。
表2
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組臨床癥狀、體征及評分比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.3 實驗室檢查資料
兩組白細胞絕對值、中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值均高于正常范圍，但非幸存組更高；非幸存組其 CRP 及 PCT 遠高于幸存組，特別是 PCT，將近有 3 倍之差，而 CRP 也將近 2 倍之差。其他臟器功能損傷指標，如肝腎功能、心肌酶學、cTnI、BNP、D-二聚體以及 Lac 等指標，在非幸存組中也高于幸存組，在 CK、MB、BNP 及 D-二聚體等指標上，二者相差超過 2 倍。但是非幸存組其淋巴細胞百分比及數值、HB、PLT 以及 ALB 卻低于幸存組，特別是淋巴細胞百分比差異明顯。結果見表 3。
表3
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組實驗室檢查的比較［M（Q1，Q3）/（
）］
2.4 病原學的比較
社區獲得肺炎膿毒癥非幸存組其細菌培養陽性率為 66.7%，高于幸存組；在兩組中，其培養菌均以 G–菌為主，其中占比前 4 位依次是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌以及大腸埃希菌。在真菌中，占比較多的為白假絲酵母菌，但是其曲霉占比在兩組之間差異更顯著。結果見表 4。
表4
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組病原學比較［例（%）］
2.5 治療
社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組相比于幸存組，具有更高的輔助通氣比例，其糖皮質激素、免疫球蛋白以及血管活性藥物使用率也更高，并且非幸存組其有創呼吸機使用率也高于幸存組。在使用抗感染藥物藥物上，幾乎所有患者都使用了抗感染藥物。結果見表5。
表5
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組治療上的分析［例（%）］
2.6 死亡危險因素的 Logistics 回歸分析
將幸存組和非幸存組存在明顯差異的體征及實驗室檢查指標進行單因素 Logistics 回歸分析，以尋找患者死亡危險因素，將其中有統計學意義的指標進行共線性分析，發現白細胞數值及中性粒細胞計數具有共線性，其方差膨脹因子分別為 33.357 和 35.078，均大于 10，且其容差度分別為 0.03 和 0.029，均接近于 0，故考慮二者存在共線性，為了減少其統計學誤差，予以排除，進而將其他有統計學意義的指標納入多因素 Logistics 回歸分析以排除混雜因素干擾。結果顯示：呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比可能與患者 28 d 獨立死亡危險因素。結果見表6、表7 及圖2。
圖2
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的多因素 Logistics 回歸分析圖
表6
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的單因素 Logistics 回歸分析
表7
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的多因素 Logistics 回歸分析
2.7 社區獲得性肺炎合并膿毒癥死亡危險因素的評估價值
為了進一步了解上述指標對于膿毒癥患者 28 d死亡風險的預測價值，予繪制 ROC 曲線，結果顯示：呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比等指標均可用來預測患者死亡風險，但將其聯合用來進行患者死亡風險的預測時，具有最大的曲線下面積和最佳敏感性及特異性，優于單個變量預測的價值。結果見表8及圖3。
圖3
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的 ROC 曲線圖
表8
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的 ROC 曲線分析
為了量化上述有意義指標，利用 R 語言繪制列線圖模型，以獲得不同預測指標相應的得分情況，將所有指標的得分相加后得到總分，將該分數換算為相應的預測數值，即為社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者 28 d 死亡風險的概率，結果見圖4。對該模型進行驗證，首先采用 Bootstrap 自抽樣法，一致性指數為 0.864，提示預測能力較為準確。同時繪制了列線圖模型的校準曲線，結果表明該模型預測社區獲得性膿毒癥患者 28 d 預后不良發生風險與實際發生風險的一致性良好，見圖5；Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果顯示 χ2=3.567，P=0.168（P>0.05），表明具有較好校準度。
圖4
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的列線圖
圖5
社區獲得性肺炎列線圖模型的驗證
3 討論
社區獲得性肺炎是指患者在醫院外因感染各種細菌、病毒、支原體等導致肺實質炎癥[9]。當病情逐漸發展時，可出現器官功能障礙，嚴重時可導致膿毒癥。由于其病死率高[2]，因此分析其臨床特征及死亡危險因素對于改善患者預后尤為重要。
本研究按照社區獲得性肺炎[9]及膿毒癥[1]診斷標準納入研究患者，首先通過對臨床基線特征進行分析，發現入組患者多為高齡男性，有反復呼吸道感染病史，且近一半有吸煙嗜好，長期吸煙可能影響肺部生理功能[15]，進而更易出現肺部感染，導致膿毒癥發生。本研究并未發現兩組患者年齡及基礎疾病存在顯著差異，這與陳麗等[16]的研究結果一致，但劉環芹等[17]的研究卻表示膿毒癥患者年齡可以影響患者預后，并且可能呈正相關關系，本研究患者均來自重癥監護室，納入基線年齡偏大，均存在一定基礎疾病，故兩組間無明顯統計學差異，因此該結論需要進一步通過擴大樣本量及多中心研究證實。
通過對實驗室結果分析，我們發現非幸存組 CRP 明顯高于幸存組，而淋巴細胞百分比卻明顯降低，二者均為患者死亡危險因素。Tian 等[18]及黃朋等[19]均認為 CRP 為膿毒癥患者死亡危險因素，與本研究結果一致，可能原因是 CRP 為機體急性期炎癥因子，其水平升高與炎癥感染程度成正比，故增加患者死亡風險。而淋巴細胞在機體免疫上發揮重要作用，張怡等[20]及李慧琳等[21]也證實淋巴細胞百分比在不同預后的膿毒癥患者中存在差異，可能與其預后相關。淋巴細胞百分比可反映患者免疫狀態[21]，當明顯降低時，在一定程度上代表機體免疫功能受抑制，患者感染不受控制而增加病死率。
膿毒癥可累及機體多器官功能[22]，本研究發現與幸存組比較，非幸存組肝腎功能、心肌酶、cTnI、BNP 等指標均升高，與前期研究一致[23-24]。膿毒癥患者多出現急性腎功能衰竭[25]，sCr 代表腎功能損傷情況，我們證實了 sCr 是患者死亡危險因素之一。印度的一項研究同樣證實 sCr 可能是膿毒癥患者死亡的危險因素，當其>2.4 mg/dL尤甚，在本研究中發現當其>139.500 μmol/L（1.572 mg/dL）時即具有死亡預測價值，其敏感性更高[26]。同時，本研究還發現與幸存組比較，非幸存組患者 D-二聚體、Lac 更高，提示存在凝血功能和機體組織代謝的異常[27-28]，尹小燕等[29]的研究表明 D-二聚體可以單獨用來評估膿毒癥患者預后情況，其敏感性及特異性均較高。而 Lac 則反映機體組織灌注及代謝情況，眾多研究證實其為膿毒癥死亡獨立危險因素[30-31]，本研究結果與之一致，可能原因是 Lac 升高提示組織灌注不足，可以影響血管通透性及血管壁結構[32]，加重器官功能損傷，增加死亡率。
社區獲得性肺炎合并膿毒癥多由感染所致，本研究中患者多為 G-菌感染，這與張曉慧等[33]研究結果一致。但在病原菌占比研究中，其結果顯示大腸埃希菌為主，但本研究中卻提示鮑曼不動桿菌最高，考慮其原因是本研究患者來源于重癥監護室，其環境存在多種病原菌[34]，且患者多有呼吸機輔助呼吸及有創操作史，考慮院內感染可能，提示在臨床工作中，醫護人員應注意手衛生、器械消毒等，盡可能減少有創操作，從而減少院內感染發生。本研究中還發現部分患者存在真菌感染，以白假絲酵母菌為主，病原學標本多為痰液，故可能為上呼吸道定植菌群，同時本研究中膿毒癥患者多數存在淋巴細胞百分比降低，多使用廣譜抗生素及糖皮質激素，均可增加真菌感染幾率[35]。
目前臨床上針對膿毒癥患者的治療包括對因治療和對癥支持治療[1, 36]。對癥支持治療包括輔助通氣、糖皮質激素、免疫球蛋白以及血管活性藥物的使用等。本研究表明，非幸存組在上述治療的使用率上均高于存活組。嚴重社區獲得性肺炎可出現呼吸衰竭，而膿毒癥可以影響患者的呼吸功能[37]，導致呼吸衰竭加重，使用機械通氣比例更高。膿毒癥非幸存組患者出現循環障礙比例更高，甚至出現膿毒癥休克，因此血管活性藥物使用比例也升高。社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者多存在免疫失衡[38]，其免疫失衡嚴重程度與其病情呈正相關[39]，而糖皮質激素和免疫球蛋白[40-42]能夠調整患者免疫狀態，改善患者預后，故在非幸存組中使用率更高。
通過多因素危險因素分析，我們發現社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、淋巴細胞百分比、CRP、D-二聚體、Lac、sCr 均是其死亡獨立危險因素，ROC 曲線分析結果表明，當使用單一死亡獨立危險因素預測膿毒癥患者 28 d 死亡情況時，呼吸頻率具有最大曲線下面積，但其特異性偏低；將上述指標聯合時，可取得最大曲線下面積及最佳敏感性和特異性。基于上述多因素聯合制作的列線圖具有較好的預測患者 28 d 死亡情況的能力。
綜上所述，社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組患者較幸存組具有更嚴重炎癥反應及器官功能損傷。呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比是患者 28 d 死亡與否的獨立危險因素，當聯合預測時，具有最高的敏感性和特異性，具有最佳預測價值，能幫助臨床醫生早期識別患者死亡的危險因素，從而提高患者存活率。但本研究也存在不足，為單中心回顧性研究，存在一定數據缺失及回憶、選擇性偏倚，故期待在未來可通過多中心、大樣本的研究，進一步探討社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者臨床特征與死亡危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
膿毒癥是指由于宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙的一種綜合征[1]，在重癥監護室中發病率達 20% 以上，而病死率更是達 30%[2]，給家庭、社會帶來了巨大的負擔[3]。機體不同部位感染均可造成膿毒癥的發生，以肺部感染多見[4-5]，多為社區獲得性感染，病原菌則多以革蘭陰性菌（G–菌）為主[6]。研究表明，膿毒癥患者其炎癥標志物，如 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞數目、中性粒細胞百分比等水平較健康人明顯升高，并且已被證明隨著其水平的升高，患者死亡風險也逐步增大[5, 7-8]；在器官功能損傷標志物上，如肌酐（serum creatinine，Scr）、乳酸（lactic acid，Lac）、D-二聚體等亦是如此[7]。盡管上述指標在一定程度上可以預測患者預后情況，但膿毒癥患者病情復雜，存在個體差異，并且相關指標測量受多種因素影響，部分指標還存在難獲得性或檢測費用昂貴等缺點，故臨床應用價值仍有待考量。并且，目前研究多針對膿毒癥這一整體人群，社區獲得性肺炎所致的膿毒癥相關的研究較少，因此，本文對該類患者的臨床特征以及死亡危險因素進行研究，以早期識別危險因素，進而改善預后，提高存活率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集 2015 年 1 月 至2021 年 10 月 入住中南大學湘雅三醫院重癥監護室的社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者資料，共 350 例。納入標準：（1）符合 2021 年最新膿毒癥診斷標準[1]；（2）符合社區獲得性肺炎診斷標準[9]；排除標準：（1）入院前半年內曾使用或正在使用免疫調節劑；（2）患有血液系統疾病；患有自身免疫性疾病；存在慢性病毒感染（人類免疫缺陷病毒或乙型肝炎或丙型肝炎）；存在惡性腫瘤病史；（3）總入院時間小于 24 h；（4）臨床資料缺失。
本研究為回顧性研究，未對患者進行干預，符合人體試驗倫理學標準，得到中南大學湘雅三醫院倫理委員會的批準（批件號：快 I21089）。
1.2 方法
1.2.1 一般資料、臨床癥狀體征及評分的收集
收集患者的一般資料、臨床癥狀體征及評分資料。包括姓名、性別、年齡、煙酒嗜好、基礎疾病情況、28 d 存活情況、住院時間、體溫、呼吸頻率、平均動脈壓、心率、血氧飽和度、是否有咳嗽咳痰、呼吸困難、腹瀉腹痛等癥狀、意識狀態以及序貫性器官衰竭評估評分[10]（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA評分）和快速序貫性器官功能衰竭評分[11]（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA評分）。
1.2.2 實驗室檢查資料及影像學資料的收集
收集患者的實驗室檢查資料及影像學資料，包括 PCT、CRP[12]、血常規、肝腎功能[12]［包括白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、SCr、尿酸（uric acid，UA）］、凝血功能［包括 D-二聚體、血漿纖維蛋白原濃度]、心肌酶學［包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，MB）］、心肌肌鈣蛋白 I[13]（cardiac troponin I，cTnI）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、Lac[14]、病原學培養結果（血培養、肺泡灌洗液培養、痰培養、尿培養等）、住院期間胸部影像學檢查資料等。
1.2.3 治療情況的收集
收集患者住院過程中治療情況，包括抗生素、糖皮質激素、免疫球蛋白、血管活性藥物的使用情況以及呼吸支持治療的情況。
1.2.4 研究流程
收集 2015 年 1 月—2021 年 10 月入住中南大學湘雅三醫院重癥監護室的患者資料，共 1498 例，根據社區獲得性肺炎納入標準進行篩選后納入社區獲得性肺炎患者 729 例。再根據膿毒癥診斷標準及本研究排除標準進行篩選后，最終納入社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者共 350 例，根據其入院 28 d 時幸存與否分為幸存組 224 例和非幸存組 126 例，見圖1。
圖1
研究流程圖
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩樣本直接采用兩樣本 t 檢驗；不符合正態分布的資料采用非參數檢驗，用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示；計數資料以例（百分比，%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法或秩和檢驗。影響因素的分析用單因素和多因素 Logistics 回歸模型，同時采用共線性分析排除存在共線性的指標；繪制各指標對預后評價的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，比較ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）。使用 R 語言繪制預測社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者 28 d死亡發生風險的列線圖模型，進行內部驗證，并且繪制校準曲線及 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評估列線圖模型的準確度及校準度。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本特征
社區獲得性肺炎合并膿毒癥幸存組和非幸存組患者均以男性居多。兩組在性別、 年齡、煙酒嗜好、基礎疾病等一般特征上無明顯差異。幸存組平均住院時間稍長于非幸存組。結果見表 1。
表1
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組一般情況比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.2 臨床癥狀、體征及評分
社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組較幸存組具有更高的發熱比例，并且非幸存組體溫更高；另外其呼吸頻率及心率也更快。在評分上，非幸存組其 SOFA 評分也高于幸存組；而其平均動脈壓及血氧飽和度卻更低，意識狀態也更差，非幸存組有更多患者出現昏睡。寒戰、咳嗽、咳痰、呼吸困難等這些臨床癥狀不存在明顯差異。結果見表 2。
表2
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組臨床癥狀、體征及評分比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.3 實驗室檢查資料
兩組白細胞絕對值、中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值均高于正常范圍，但非幸存組更高；非幸存組其 CRP 及 PCT 遠高于幸存組，特別是 PCT，將近有 3 倍之差，而 CRP 也將近 2 倍之差。其他臟器功能損傷指標，如肝腎功能、心肌酶學、cTnI、BNP、D-二聚體以及 Lac 等指標，在非幸存組中也高于幸存組，在 CK、MB、BNP 及 D-二聚體等指標上，二者相差超過 2 倍。但是非幸存組其淋巴細胞百分比及數值、HB、PLT 以及 ALB 卻低于幸存組，特別是淋巴細胞百分比差異明顯。結果見表 3。
表3
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組實驗室檢查的比較［M（Q1，Q3）/（）］
2.4 病原學的比較
社區獲得肺炎膿毒癥非幸存組其細菌培養陽性率為 66.7%，高于幸存組；在兩組中，其培養菌均以 G–菌為主，其中占比前 4 位依次是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌以及大腸埃希菌。在真菌中，占比較多的為白假絲酵母菌，但是其曲霉占比在兩組之間差異更顯著。結果見表 4。
表4
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組病原學比較［例（%）］
2.5 治療
社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組相比于幸存組，具有更高的輔助通氣比例，其糖皮質激素、免疫球蛋白以及血管活性藥物使用率也更高，并且非幸存組其有創呼吸機使用率也高于幸存組。在使用抗感染藥物藥物上，幾乎所有患者都使用了抗感染藥物。結果見表5。
表5
社區獲得性肺炎合并膿毒癥 28 d 幸存和非幸存組治療上的分析［例（%）］
2.6 死亡危險因素的 Logistics 回歸分析
將幸存組和非幸存組存在明顯差異的體征及實驗室檢查指標進行單因素 Logistics 回歸分析，以尋找患者死亡危險因素，將其中有統計學意義的指標進行共線性分析，發現白細胞數值及中性粒細胞計數具有共線性，其方差膨脹因子分別為 33.357 和 35.078，均大于 10，且其容差度分別為 0.03 和 0.029，均接近于 0，故考慮二者存在共線性，為了減少其統計學誤差，予以排除，進而將其他有統計學意義的指標納入多因素 Logistics 回歸分析以排除混雜因素干擾。結果顯示：呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比可能與患者 28 d 獨立死亡危險因素。結果見表6、表7 及圖2。
圖2
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的多因素 Logistics 回歸分析圖
表6
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的單因素 Logistics 回歸分析
表7
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的多因素 Logistics 回歸分析
2.7 社區獲得性肺炎合并膿毒癥死亡危險因素的評估價值
為了進一步了解上述指標對于膿毒癥患者 28 d死亡風險的預測價值，予繪制 ROC 曲線，結果顯示：呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比等指標均可用來預測患者死亡風險，但將其聯合用來進行患者死亡風險的預測時，具有最大的曲線下面積和最佳敏感性及特異性，優于單個變量預測的價值。結果見表8及圖3。
圖3
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的 ROC 曲線圖
表8
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的 ROC 曲線分析
為了量化上述有意義指標，利用 R 語言繪制列線圖模型，以獲得不同預測指標相應的得分情況，將所有指標的得分相加后得到總分，將該分數換算為相應的預測數值，即為社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者 28 d 死亡風險的概率，結果見圖4。對該模型進行驗證，首先采用 Bootstrap 自抽樣法，一致性指數為 0.864，提示預測能力較為準確。同時繪制了列線圖模型的校準曲線，結果表明該模型預測社區獲得性膿毒癥患者 28 d 預后不良發生風險與實際發生風險的一致性良好，見圖5；Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果顯示 χ2=3.567，P=0.168（P>0.05），表明具有較好校準度。
圖4
社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者死亡危險因素的列線圖
圖5
社區獲得性肺炎列線圖模型的驗證
3 討論
社區獲得性肺炎是指患者在醫院外因感染各種細菌、病毒、支原體等導致肺實質炎癥[9]。當病情逐漸發展時，可出現器官功能障礙，嚴重時可導致膿毒癥。由于其病死率高[2]，因此分析其臨床特征及死亡危險因素對于改善患者預后尤為重要。
本研究按照社區獲得性肺炎[9]及膿毒癥[1]診斷標準納入研究患者，首先通過對臨床基線特征進行分析，發現入組患者多為高齡男性，有反復呼吸道感染病史，且近一半有吸煙嗜好，長期吸煙可能影響肺部生理功能[15]，進而更易出現肺部感染，導致膿毒癥發生。本研究并未發現兩組患者年齡及基礎疾病存在顯著差異，這與陳麗等[16]的研究結果一致，但劉環芹等[17]的研究卻表示膿毒癥患者年齡可以影響患者預后，并且可能呈正相關關系，本研究患者均來自重癥監護室，納入基線年齡偏大，均存在一定基礎疾病，故兩組間無明顯統計學差異，因此該結論需要進一步通過擴大樣本量及多中心研究證實。
通過對實驗室結果分析，我們發現非幸存組 CRP 明顯高于幸存組，而淋巴細胞百分比卻明顯降低，二者均為患者死亡危險因素。Tian 等[18]及黃朋等[19]均認為 CRP 為膿毒癥患者死亡危險因素，與本研究結果一致，可能原因是 CRP 為機體急性期炎癥因子，其水平升高與炎癥感染程度成正比，故增加患者死亡風險。而淋巴細胞在機體免疫上發揮重要作用，張怡等[20]及李慧琳等[21]也證實淋巴細胞百分比在不同預后的膿毒癥患者中存在差異，可能與其預后相關。淋巴細胞百分比可反映患者免疫狀態[21]，當明顯降低時，在一定程度上代表機體免疫功能受抑制，患者感染不受控制而增加病死率。
膿毒癥可累及機體多器官功能[22]，本研究發現與幸存組比較，非幸存組肝腎功能、心肌酶、cTnI、BNP 等指標均升高，與前期研究一致[23-24]。膿毒癥患者多出現急性腎功能衰竭[25]，sCr 代表腎功能損傷情況，我們證實了 sCr 是患者死亡危險因素之一。印度的一項研究同樣證實 sCr 可能是膿毒癥患者死亡的危險因素，當其>2.4 mg/dL尤甚，在本研究中發現當其>139.500 μmol/L（1.572 mg/dL）時即具有死亡預測價值，其敏感性更高[26]。同時，本研究還發現與幸存組比較，非幸存組患者 D-二聚體、Lac 更高，提示存在凝血功能和機體組織代謝的異常[27-28]，尹小燕等[29]的研究表明 D-二聚體可以單獨用來評估膿毒癥患者預后情況，其敏感性及特異性均較高。而 Lac 則反映機體組織灌注及代謝情況，眾多研究證實其為膿毒癥死亡獨立危險因素[30-31]，本研究結果與之一致，可能原因是 Lac 升高提示組織灌注不足，可以影響血管通透性及血管壁結構[32]，加重器官功能損傷，增加死亡率。
社區獲得性肺炎合并膿毒癥多由感染所致，本研究中患者多為 G-菌感染，這與張曉慧等[33]研究結果一致。但在病原菌占比研究中，其結果顯示大腸埃希菌為主，但本研究中卻提示鮑曼不動桿菌最高，考慮其原因是本研究患者來源于重癥監護室，其環境存在多種病原菌[34]，且患者多有呼吸機輔助呼吸及有創操作史，考慮院內感染可能，提示在臨床工作中，醫護人員應注意手衛生、器械消毒等，盡可能減少有創操作，從而減少院內感染發生。本研究中還發現部分患者存在真菌感染，以白假絲酵母菌為主，病原學標本多為痰液，故可能為上呼吸道定植菌群，同時本研究中膿毒癥患者多數存在淋巴細胞百分比降低，多使用廣譜抗生素及糖皮質激素，均可增加真菌感染幾率[35]。
目前臨床上針對膿毒癥患者的治療包括對因治療和對癥支持治療[1, 36]。對癥支持治療包括輔助通氣、糖皮質激素、免疫球蛋白以及血管活性藥物的使用等。本研究表明，非幸存組在上述治療的使用率上均高于存活組。嚴重社區獲得性肺炎可出現呼吸衰竭，而膿毒癥可以影響患者的呼吸功能[37]，導致呼吸衰竭加重，使用機械通氣比例更高。膿毒癥非幸存組患者出現循環障礙比例更高，甚至出現膿毒癥休克，因此血管活性藥物使用比例也升高。社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者多存在免疫失衡[38]，其免疫失衡嚴重程度與其病情呈正相關[39]，而糖皮質激素和免疫球蛋白[40-42]能夠調整患者免疫狀態，改善患者預后，故在非幸存組中使用率更高。
通過多因素危險因素分析，我們發現社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、淋巴細胞百分比、CRP、D-二聚體、Lac、sCr 均是其死亡獨立危險因素，ROC 曲線分析結果表明，當使用單一死亡獨立危險因素預測膿毒癥患者 28 d 死亡情況時，呼吸頻率具有最大曲線下面積，但其特異性偏低；將上述指標聯合時，可取得最大曲線下面積及最佳敏感性和特異性。基于上述多因素聯合制作的列線圖具有較好的預測患者 28 d 死亡情況的能力。
綜上所述，社區獲得性肺炎合并膿毒癥非幸存組患者較幸存組具有更嚴重炎癥反應及器官功能損傷。呼吸頻率、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、CRP、D-二聚體、Lac、sCr、淋巴細胞百分比是患者 28 d 死亡與否的獨立危險因素，當聯合預測時，具有最高的敏感性和特異性，具有最佳預測價值，能幫助臨床醫生早期識別患者死亡的危險因素，從而提高患者存活率。但本研究也存在不足，為單中心回顧性研究，存在一定數據缺失及回憶、選擇性偏倚，故期待在未來可通過多中心、大樣本的研究，進一步探討社區獲得性肺炎合并膿毒癥患者臨床特征與死亡危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
