引用本文： 張慧娟, 韓秀迪, 劉學東, 曹彬, 李輝, 王一民, 李麗娟, 崔曉靜, 陳亮, 周飛, 薛春雪, 李艷麗, 肖穎, 劉萌, 張春曉, 邢西遷, 索立俊, 劉波, 王金祥, 于國華, 王光強, 姚學新, 于紅霞, 王蕾, 朱曉莉, 中國肺炎研究網（CAP-China）. 社區獲得性肺炎合并支氣管擴張患者臨床特征和預后因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(4): 251-259. doi: 10.7507/1671-6205.202103036 復制
社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）仍是全球重要的健康問題之一，2019 年全球疾病負擔調查顯示下呼吸道感染是降低傷殘調整壽命年的第四位原因[1]。雖然醫療技術與經濟水平不斷發展，但 CAP 仍有較高的發病率和病死率。在美國下呼吸道感染是感染性疾病中致死的首要原因[2]。美國 CAP 平均住院率為 464.8/10 萬人，院內平均病死率為 7.4%[3]。在德國每年 CAP 發病率約為 9.7‰，30 天病死率為12.9%[4]。我國對成人 CAP 患者的研究顯示 30 天病死率為 4.2%[5]。入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的 CAP 患者病死率可達 20%～30%[6]。支氣管擴張（bronchiectasis，BE）是以“慢性感染–炎癥–纖毛黏膜受損–結構性肺損傷”為惡性循環的慢性化膿性感染疾病，是繼慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管哮喘的第三大慢性氣道疾病[7-8]。BE 患病率近年在全球范圍內呈上升趨勢，英國女性患病率從 2004 年 350.5/10 萬增至 566.1/10 萬，男性患病率從 2004 年 301.2/10 萬增至 485.5/10 萬[9]。在美國 BE 患病率年增長率為8.0%[10]。既往對合并 BE 的 CAP（簡稱 BE-CAP）患者的研究顯示 BE 患者發生CAP的風險較高，與非BE-CAP患者相比，BE-CAP患者具有不同的人口學特征和病原學分布[11]。我國對于BE-CAP患者的研究較少，由于 BE 患者氣道結構改變，氣道慢性炎癥和反復急性加重應用抗生素，BE-CAP 患者可能具有不同的臨床特征和治療預后，本研究將對此進行探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為全國多中心回顧性研究，研究中心包括北京、山東、云南三省 7 市的 13 所三級教學醫院，收集 2014 年 1 月 1 日—2014 年 12 月 31 日期間出院主要診斷包括“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照參照文獻［12］制定納入、排除標準。
1.1.1 納入標準
（1）年齡>14 歲；（2）肺部影像學出現新發的浸潤影或間質性改變，同時具備以下標準之一：1）新近出現咳嗽、咳痰癥狀或原有的呼吸道癥狀加重，伴或不伴胸痛、胸悶憋氣；2）發熱（腋溫≥37.3 ℃）或低體溫（腋溫<36.0 ℃）；3）肺部聽診可聞及干濕性啰音或出現肺實變體征；4）實驗室檢查白細胞計數>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移。排除標準：（1）未在入院 48 h 內發生的肺炎；（2）由非感染因素引起的類似于肺炎癥狀體征或影像學表現的疾病，如肺水腫、肺栓塞、肺血管炎、肺間質病、肺癌等；（3）免疫抑制患者（接受器官或骨髓移植，免疫抑制劑治療，半年內接受放化療，口服糖皮質激素醋酸潑尼松≥10 mg/d 持續 3 周以上，人類免疫缺陷病毒感染，脾切除，血液惡性腫瘤等）；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）出院后 72 h 再入院。
BE 診斷標準：臨床表現為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血或呼吸困難等癥狀。影像學直接征象：（1）支氣管內徑從中心至周圍無逐漸變細；（2）支氣管內徑/伴行肺動脈內徑>1；（3）支氣管影像在外周或縱隔胸膜 1 cm 范圍內可見；間接征象為支氣管壁增厚（支氣管內徑<80% 外徑）、黏液嵌塞、樹芽征或馬賽克征[7]。
BE-CAP 診斷標準：出院主要診斷包括“肺炎”或“肺部感染”患者，合并 BE 基礎疾病，具有肺炎影像學表現，與 BE 伴感染相區分。
1.1.2 病原學診斷方法和標準
參考文獻[13]的方法和標準。（1）合格痰標本（光鏡下每低倍野鱗狀上皮細胞計數<10 個、白細胞計數>25 個或鱗狀細胞與白細胞比值<2.5）細菌定量培養濃度≥1×107 cfu/mL或連續 2 次以上培養出同一細菌濃度為1×105～1×106 cfu/mL定義為致病菌。痰細菌定量培養方法：將痰加入 1% 的痰標本消化液，放入 37 ℃ 恒溫條件下，60～90 min 后完全液化為勻液，用直徑 3 mm 接種環取一滿環液化痰液，接種于 7%～10% 的血平板或巧克力瓊脂平板上。先在 A 區劃線 20～40 條，然后在 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 區分別劃線 4 條（劃線前接種環需滅菌），接種后于 37 ℃ 恒溫下培養 18～20 h，然后計算各區菌落數及每毫升痰液中細菌數。（2）支氣管肺泡灌洗液細菌定量培養濃度≥1×104 cfu/mL 定義為致病菌。（3）胸腔穿刺液培養陽性的細菌一般為肺炎致病菌（排除皮膚表面細菌污染）。（4）血培養陽性在排除其他部位的感染后，認為是肺炎致病菌。（5）尿抗原檢測主要檢測肺炎鏈球菌、非典型病原體軍團菌，陽性定義為感染。（6）血清學檢測主要檢測非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌）和病毒，IgM 陽性或（恢復期）IgG 抗體增加 4 倍以上定義為感染。（7）鼻（咽）拭子或痰標本核酸檢測主要檢測病毒，聚合酶鏈式反應核酸陽性者定義為感染。
1.2 方法
收集患者年齡、性別、基礎疾病、入院 24 h 內臨床表現、胸部影像表現和實驗室指標、院前用藥、病原學診斷、抗生素方案、第 4 天及第 14 天臨床評估、并發癥和預后轉歸等信息。參考文獻[5]定義以下指標：（1）體重指數：體重/身高的平方，正常值為 18.5～23.9 kg/m2，≥24.0 kg/m2 為超重。（2）吸入因素：包括進食或飲水嗆咳、吞咽困難、胃食管反流病、假性球麻痹、鼻–胃管置入、長期臥床、阿爾茲海默癥、帕金森病等。（3）CAP 疾病嚴重程度評分：肺炎嚴重指數評分（pneumonia severity index，PSI）和 CURB-65 評分。PSI 評分[14]：≤90 分為低危（Ⅰ～Ⅲ 級）、91～130 分為中危（Ⅳ 級）、>130 分為高危（Ⅴ 級）。CURB-65 評分[15]：C（意識障礙）、U（尿素氮>7.0 mmol/L）、R（呼吸頻率≥30 次/min）、B（收縮壓<90 mm Hg或舒張壓≤60 mm Hg。1 mm Hg=0.133 kPa）、年齡≥65 歲，每一項各 1 分，0～1 分為低危，2 分為中危，3～5 分為高危。（4）臨床穩定標準[16]：不用退熱藥物體溫≤37.8 ℃ 持續 24 h 以上；呼吸頻率≤24 次/min；靜息情況下心率≤100 次/min；不用升壓藥物收縮壓≥90 mm Hg；不吸氧血氧飽和度≥90%，滿足以上全部條件。（5）初始治療失敗[12]：初始抗感染治療患者病情無改善或改善后病情再次惡化，包括進展性肺炎（入院 72 h 內病情迅速惡化，需要有創機械通氣或血管活性藥物維持血壓治療）和無反應型肺炎（初始治療 72 h 不能達到臨床穩定標準）。（6）醫療保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）危險因素[17]：近 90 d 急診住院史≥2 d；近 30 d 接受靜脈抗生素或家庭輸液治療；在醫院或透析門診接受血液透析或腹膜透析腎臟替代治療；長期居住養老院或護理機構。（7）銅綠假單胞菌感染危險因素[18]：既往分離出銅綠假單胞菌（尤其從呼吸道中獲得）和 90 d 內住院治療及接受過胃腸外抗生素治療（2019 年美國胸科學會/美國感染病學會 CAP 指南）。（8）治療過度：無銅綠假單胞菌感染風險的患者（非 ICU）應用抗銅綠假單胞菌的 β-內酰胺或 β-內酰胺+喹諾酮；普通病房患者或<65 歲、無基礎疾病、無銅綠假單胞菌感染風險的 ICU 患者應用 β-內酰胺（抗或不抗銅綠假單胞菌）+喹諾酮。（9）治療不足：有銅綠假單胞菌感染風險，未應用抗銅綠假單胞菌藥物治療。
本研究中，意識障礙包括嗜睡、昏睡、淺昏迷、深昏迷，影像學特征中超過 2 個肺葉的浸潤為多肺葉浸潤，呼吸衰竭定義為平靜呼吸室內空氣條件下，動脈血氧分壓<60 mm Hg 伴或不伴動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg。
本研究獲得中日友好醫院倫理委員會批準（2015-85），并對所有患者個人信息保密。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。計量資料首先進行正態檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），符合正態分布用均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，采用 Mann-Whitney 檢驗。計數資料用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。單因素分析 P<0.05 的變量進入 Logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究人群一般情況
5880 例CAP住院患者納入最終分析，BE-CAP 患者占10.8%（637/5880），入組 CAP 患者男性偏多（53.7%），中位年齡 66.0（53.0，78.0）歲。
2.2 兩組患者人口學特征及病情嚴重程度比較
與非 BE-CAP 組相比，BE-CAP 組女性患者較多，體重指數偏低，較多比例患者合并慢阻肺、支氣管哮喘、既往糖皮質激素吸入史和1年內有CAP病史；PSI和CURB-65評分低危者占比例較多，合并 BE 未增加CAP的病情嚴重程度。結果見表1。
表1
兩組患者人口學特征和病情嚴重程度比較［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.3 兩組患者臨床表現及影像學特征比較
與非 BE-CAP 患者相比，BE-CAP 患者出現咳嗽咳痰、呼吸困難、發紺和肺部聽診聞及干濕性啰音的比例明顯偏高，動脈血氧分壓更低，動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg的患者比例更高（18.8% 比 7.7%）。BE-CAP 患者并發腎功能不全、低蛋白血癥和貧血的比例偏低，影像學表現以多肺葉浸潤（55.6%）和斑片影（79.9%）多見，較少比例患者合并胸腔積液或肺實變，差異具有統計學意義。結果見表2。
表2
兩組患者臨床表現和影像學比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 兩組患者治療和預后結果比較
與非 BE-CAP 患者相比，BE-CAP 患者達臨床穩定中位時間延長（6 d 比 4 d，P<0.001），呼吸衰竭發生率顯著偏高（27.8% 比 19.7%，P<0.001），兩組患者的 ICU 入住率、總住院時間比較無明顯統計學差異，BE-CAP 患者 30 天病死率偏低。結果見表3。
表3
兩組患者治療和預后比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 兩組患者病原學分布比較
76.3%（4489/5880）的 CA P患者進行了病原學檢測，痰標本檢測率 63.8%，尿抗原檢測率和呼吸道病毒核酸檢測率分別為 2.7% 和 5.2%。BE-CAP 組最常見的檢出病原體為銅綠假單胞菌（14.4%）、支原體（13.4%）和白色念珠菌（6.7%），銅綠假單胞菌檢出率明顯高于非 BE-CAP 組患者（14.4% 比 2.1%，P<0.001）。非 BE-CAP 組最常見的檢出病原體為肺炎克雷伯桿菌（2.7%）、支原體（26.7%）和白色念珠菌（11.6%）。單因素分析顯示合并 BE 可增加銅綠假單胞菌感染風險［比值比（odds ratio，OR）6.635，95% 可信區間（confidence interval，CI）4.727～9.314，P<0.001］。結果見表4。
表4
兩組患者病原學分布比較［例（%）］
2.6 BE-CAP 患者生存組和死亡組臨床特征的單因素分析
與生存組患者比較，死亡組患者合并慢阻肺、腦血管疾病的比例較多，并發意識障礙、發紺、血壓下降、腎功能不全、低蛋白血癥和貧血的患者比例更高，CURB-65 和 PSI 評分中、高危患者比例顯著偏高，初始治療失敗率較高，并發呼吸衰竭、入住 ICU 的比例顯著高于生存組，差異具有統計學意義。結果見表5。
表5
BE-CAP 患者生存組與死亡組的臨床特征比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.7 影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的危險因素分析
Logistic 回歸分析（校正年齡、性別、CURB-65 評分和 PSI 分級）結果顯示：初始治療失敗［校正后的比值比（adjusted odds ratio，aOR）6.675，95%CI 4.235～10.523，P<0.001）］、呼吸衰竭（aOR 5.548，95%CI 3.681～8.363，P<0.001）、血尿素氮>7.0 mmol/L（aOR 2.490，95%CI 1.625～3.815，P<0.001）、白蛋白<35.0 g/L（aOR 1.647，95%CI 1.073～2.529，P=0.022）和 CURB-65 評分（aOR 1.691，95%CI 1.341～2.133，P<0.001）是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素。
3 討論
本研究是國內首次對 BE-CAP 患者進行臨床特征和預后因素分析的大樣本多中心、回顧性研究。涵蓋人口學特征、病情嚴重程度、臨床表現、影像學、病原學和治療預后等信息。研究人群包括青少年（>14 歲）、老年人，包括普通病房和重癥監護病房患者。研究發現 BE-CAP 患者具有不同的臨床特征，但合并 BE 不增加 CAP 患者的病情嚴重程度、總住院時間和病死率。除 CURB-65 評分外，初始治療失敗、并發呼吸衰竭、血尿素氮>7.0 mmol/L和白蛋白<35.0 g/L是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素，臨床診治中應加強對危險因素的評估和治療以改善預后。
本研究結果顯示 BE-CAP 患者占 CAP 住院患者的比例為 10.8%，高于國外 Polverino 等[11]和 Sanchez-Mu?oz 等[19]研究中 BE-CAP 患者的比例，分別為 2.0% 和 3.97%，也較國內 2013 年對 7 省市 40 歲以上人群的問卷調查研究中的 BE 患病率（1.2%）高[20]。近期對三甲醫院呼吸內科住院患者疾病組成的調查研究中，BE 疾病構成比（5.2%～13.8%）與本研究結果相近[21-22]。
本研究中，相比于非 BE-CAP 患者，BE-CAP 患者女性偏多，合并慢阻肺和支氣管哮喘的患者比例明顯更高，與既往的研究結果一致[11, 23]。美國醫療保健數據的研究顯示 BE-慢阻肺重疊綜合征的患者比例達 50%，具有較高的醫療負擔[24]。也有研究認為慢阻肺可能是 BE 的病因之一[25]。在本研究中 BE-CAP患者既往糖皮質激素吸入史比例偏高，也可能與同時合并慢阻肺、哮喘有關。在英國胸科學會關于 BE 的指南中，不建議對沒有其他適應證（哮喘、慢阻肺、炎癥性腸病等）的 BE 患者長期應用糖皮質激素[7]。BE 患者由于氣道結構改變、慢性感染和炎癥使得氣道抵抗力下降，發生 CAP 的風險增加。本研究中 BE-CAP 患者既往 1 年內發生 CAP 的比例明顯偏高，與既往的研究一致[11]。并且 BE-CAP 患者缺氧癥狀較明顯，動脈血氧分壓更低，并發呼吸衰竭的患者比例顯著升高，這可能與 BE 患者氣道慢性感染促進白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α 等促炎因子釋放，氣道炎癥反應較重有關[26]，也可能為 BE 患者氣道結構損害和反復急性加重導致肺功能下降所致。但合并 BE 不增加 CAP 患者無創和有創機械通氣發生率，也不增加 CAP 患者的病情嚴重程度和病死率，與既往研究結果一致[11, 19]。在 Sanchez-Mu?oz 等[19]的回顧性研究中，BE-CAP 較非 BE-CAP患者平均住院時間延長（P<0.001），本研究顯示 BE-CAP 患者達臨床穩定時間延長，對總住院時間無顯著影響。銅綠假單胞菌是 BE 患者最常見的感染病原菌，也是 BE 急性加重、住院率和病死風險增加的獨立危險因素[27-28]。研究顯示銅綠假單胞菌感染的 CAP 患者臨床表現也更嚴重（動脈血氧合指數更低），CURB-65 評分和肺炎嚴重指數評分均較高，30 天病死率也顯著升高（18% 比 6%，P<0.001）[29]。本研究中 BE-CAP 患者銅綠假單胞菌的分離率顯著高于非 BE-CAP 患者，合并 BE 顯著增加了銅綠假單胞菌感染風險，與既往研究一致[11, 30]。BE 相關的指南建議對首次分離出銅綠假單胞菌的 BE 患者根除銅綠假單胞菌治療，可減少急性加重，改善生活質量和臨床預后[7-8]。
本研究結果顯示，初始治療失敗、并發呼吸衰竭、血尿素氮>7.0 mmol/L、白蛋白<35.0 g/L和 CURB-65 評分是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素。本研究中 BE-CAP 患者初始治療失敗率為 28.1%，稍高于非 BE-CAP 患者（26.2%），但差異無統計學意義（P=0.311），初始治療失敗的 BE-CAP 患者 30 天病死率顯著增加，與既往對 CAP 患者的研究一致[31-32]。初始治療失敗的 CAP 患者年齡較大、合并較多基礎疾病，感染真菌或多重耐藥細菌的風險更高，并發呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒血癥等并發癥的比例也更多，這些均可能增加病情嚴重程度和病死風險[33-36]。BE-CAP 患者反復感染頻率較高，頻繁住院應用抗生素使細菌耐藥風險增加，尤其是耐藥銅綠假單胞菌，需根據痰培養+藥敏結果選擇抗生素以降低初始治療失敗風險。對反復感染或急性加重的 BE 患者指南建議長期口服或吸入抗生素治療，可減少急性加重，改善臨床癥狀和生活質量，目前仍需進一步大樣本的臨床前瞻性研究進行探討[7]。呼吸衰竭是 CAP 患者常見的并發癥，本研究 BE-CAP 患者呼吸衰竭發生率顯著高于非 BE-CAP 患者，BE-CAP 死亡患者呼吸衰竭發生率為 77.8%，顯著高于生存組。研究顯示并發呼吸衰竭的 CAP 患者 ICU 入住率、機械通氣率和病死率均顯著升高[37-38]。既往對 BE-CAP 患者的研究顯示合并 BE 不增加 CAP 患者呼吸衰竭發生率，但呼吸困難臨床癥狀較明顯，動脈血氧指數更低[11]。對于呼吸衰竭的 BE 患者研究顯示應用無創輔助通氣治療改善率達 65.4%[39]。對于呼吸衰竭的 CAP 患者應用有創機械通氣可作為病死率增加的獨立預測因素[40]。血尿素氮為 CURB-65 和 PSI 評分標準之一，用以評估 CAP 患者的病情嚴重程度[14-15]。血尿素氮升高原因包括排泄減少、腸道中尿素吸收增加或尿素產量增加。相關研究報道 ICU 和死亡 CAP 患者的血尿素氮水平升高，主要與感染引起有效循環血容量減少，腎素血管緊張素醛固酮系統激活使近端腎小管重吸收尿素增加有關[41-42]。血尿素氮也可結合其他臨床指標（白蛋白、D-二聚體）預測 CAP 病死率。Ugajin 等[41]的回顧性研究顯示血尿素氮與白蛋白的比值為 CAP 病死風險的獨立預測因素，比值越高，病死風險也越高。血尿素氮聯合D-二聚體可用于識別高死亡風險的重癥新型冠狀病毒肺炎患者（受試者操作特征曲線下面積 0.94，95%CI 0.90～0.97）[43]。本研究進一步證實血尿素氮>7.0 mmol/L是 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立預測因素。CAP 中白蛋白降低的機制包括感染促進組織分解代謝，以及炎癥細胞因子可能降低肝臟細胞產生白蛋白[45]。既往研究證實白蛋白降低可預測 CAP 患者的 ICU 入住率和病死率[42, 45]。在動物實驗中，發現人血清白蛋白可抑制導致氧化、亞硝化應激和血管低反應性的炎癥過程，發揮對小鼠內毒素休克的保護作用[46]。并且在臨床試驗中也證實白蛋白在治療膿毒癥休克的患者中具有降低病死率的潛在優勢[47]。對于白蛋白在 CAP 患者中的保護作用及機制需要進一步的臨床研究。
本研究的優勢在于：（1）為全國、多中心大樣本的回顧性研究，研究人群包括青少年（>14 歲）、老年人，包括普通病房和重癥監護病房患者，研究結果具有代表性。（2）研究對象具有影像學資料，嚴格按照納入、排除標準入組患者，排除可能影響 CAP 臨床特征和治療預后的免疫抑制狀態患者、妊娠哺乳期特殊患者，研究結果具有可靠性。（3）對于 BE-CAP 患者臨床特征和治療預后的國內研究較少，BE 患病率較前增加，有必要提高對 BE 患者的認識。
本研究也有一定的的局限性：（1）盡管我們的研究方法盡可能減少了選擇偏倚，但仍難以避免回顧性研究的固有缺陷，未進行隨訪監測；（2）病原學檢測方法不足，導致肺炎鏈球菌的檢出率較低，以及較多患者未進行病原學檢測和院前接受了抗感染治療，導致本研究的病原學結果不具有代表性；（3）研究人群主要為住院的 CAP 患者，不足以作為 BE 的流行病學調查結果。
本研究回顧性分析了 BE-CAP 患者的臨床特征和預后影響因素，為臨床診治提供基礎依據，仍需進一步開展大樣本、前瞻性的研究進一步探討。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）仍是全球重要的健康問題之一，2019 年全球疾病負擔調查顯示下呼吸道感染是降低傷殘調整壽命年的第四位原因[1]。雖然醫療技術與經濟水平不斷發展，但 CAP 仍有較高的發病率和病死率。在美國下呼吸道感染是感染性疾病中致死的首要原因[2]。美國 CAP 平均住院率為 464.8/10 萬人，院內平均病死率為 7.4%[3]。在德國每年 CAP 發病率約為 9.7‰，30 天病死率為12.9%[4]。我國對成人 CAP 患者的研究顯示 30 天病死率為 4.2%[5]。入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的 CAP 患者病死率可達 20%～30%[6]。支氣管擴張（bronchiectasis，BE）是以“慢性感染–炎癥–纖毛黏膜受損–結構性肺損傷”為惡性循環的慢性化膿性感染疾病，是繼慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管哮喘的第三大慢性氣道疾病[7-8]。BE 患病率近年在全球范圍內呈上升趨勢，英國女性患病率從 2004 年 350.5/10 萬增至 566.1/10 萬，男性患病率從 2004 年 301.2/10 萬增至 485.5/10 萬[9]。在美國 BE 患病率年增長率為8.0%[10]。既往對合并 BE 的 CAP（簡稱 BE-CAP）患者的研究顯示 BE 患者發生CAP的風險較高，與非BE-CAP患者相比，BE-CAP患者具有不同的人口學特征和病原學分布[11]。我國對于BE-CAP患者的研究較少，由于 BE 患者氣道結構改變，氣道慢性炎癥和反復急性加重應用抗生素，BE-CAP 患者可能具有不同的臨床特征和治療預后，本研究將對此進行探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為全國多中心回顧性研究，研究中心包括北京、山東、云南三省 7 市的 13 所三級教學醫院，收集 2014 年 1 月 1 日—2014 年 12 月 31 日期間出院主要診斷包括“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照參照文獻［12］制定納入、排除標準。
1.1.1 納入標準
（1）年齡>14 歲；（2）肺部影像學出現新發的浸潤影或間質性改變，同時具備以下標準之一：1）新近出現咳嗽、咳痰癥狀或原有的呼吸道癥狀加重，伴或不伴胸痛、胸悶憋氣；2）發熱（腋溫≥37.3 ℃）或低體溫（腋溫<36.0 ℃）；3）肺部聽診可聞及干濕性啰音或出現肺實變體征；4）實驗室檢查白細胞計數>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移。排除標準：（1）未在入院 48 h 內發生的肺炎；（2）由非感染因素引起的類似于肺炎癥狀體征或影像學表現的疾病，如肺水腫、肺栓塞、肺血管炎、肺間質病、肺癌等；（3）免疫抑制患者（接受器官或骨髓移植，免疫抑制劑治療，半年內接受放化療，口服糖皮質激素醋酸潑尼松≥10 mg/d 持續 3 周以上，人類免疫缺陷病毒感染，脾切除，血液惡性腫瘤等）；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）出院后 72 h 再入院。
BE 診斷標準：臨床表現為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血或呼吸困難等癥狀。影像學直接征象：（1）支氣管內徑從中心至周圍無逐漸變細；（2）支氣管內徑/伴行肺動脈內徑>1；（3）支氣管影像在外周或縱隔胸膜 1 cm 范圍內可見；間接征象為支氣管壁增厚（支氣管內徑<80% 外徑）、黏液嵌塞、樹芽征或馬賽克征[7]。
BE-CAP 診斷標準：出院主要診斷包括“肺炎”或“肺部感染”患者，合并 BE 基礎疾病，具有肺炎影像學表現，與 BE 伴感染相區分。
1.1.2 病原學診斷方法和標準
參考文獻[13]的方法和標準。（1）合格痰標本（光鏡下每低倍野鱗狀上皮細胞計數<10 個、白細胞計數>25 個或鱗狀細胞與白細胞比值<2.5）細菌定量培養濃度≥1×107 cfu/mL或連續 2 次以上培養出同一細菌濃度為1×105～1×106 cfu/mL定義為致病菌。痰細菌定量培養方法：將痰加入 1% 的痰標本消化液，放入 37 ℃ 恒溫條件下，60～90 min 后完全液化為勻液，用直徑 3 mm 接種環取一滿環液化痰液，接種于 7%～10% 的血平板或巧克力瓊脂平板上。先在 A 區劃線 20～40 條，然后在 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 區分別劃線 4 條（劃線前接種環需滅菌），接種后于 37 ℃ 恒溫下培養 18～20 h，然后計算各區菌落數及每毫升痰液中細菌數。（2）支氣管肺泡灌洗液細菌定量培養濃度≥1×104 cfu/mL 定義為致病菌。（3）胸腔穿刺液培養陽性的細菌一般為肺炎致病菌（排除皮膚表面細菌污染）。（4）血培養陽性在排除其他部位的感染后，認為是肺炎致病菌。（5）尿抗原檢測主要檢測肺炎鏈球菌、非典型病原體軍團菌，陽性定義為感染。（6）血清學檢測主要檢測非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌）和病毒，IgM 陽性或（恢復期）IgG 抗體增加 4 倍以上定義為感染。（7）鼻（咽）拭子或痰標本核酸檢測主要檢測病毒，聚合酶鏈式反應核酸陽性者定義為感染。
1.2 方法
收集患者年齡、性別、基礎疾病、入院 24 h 內臨床表現、胸部影像表現和實驗室指標、院前用藥、病原學診斷、抗生素方案、第 4 天及第 14 天臨床評估、并發癥和預后轉歸等信息。參考文獻[5]定義以下指標：（1）體重指數：體重/身高的平方，正常值為 18.5～23.9 kg/m2，≥24.0 kg/m2 為超重。（2）吸入因素：包括進食或飲水嗆咳、吞咽困難、胃食管反流病、假性球麻痹、鼻–胃管置入、長期臥床、阿爾茲海默癥、帕金森病等。（3）CAP 疾病嚴重程度評分：肺炎嚴重指數評分（pneumonia severity index，PSI）和 CURB-65 評分。PSI 評分[14]：≤90 分為低危（Ⅰ～Ⅲ 級）、91～130 分為中危（Ⅳ 級）、>130 分為高危（Ⅴ 級）。CURB-65 評分[15]：C（意識障礙）、U（尿素氮>7.0 mmol/L）、R（呼吸頻率≥30 次/min）、B（收縮壓<90 mm Hg或舒張壓≤60 mm Hg。1 mm Hg=0.133 kPa）、年齡≥65 歲，每一項各 1 分，0～1 分為低危，2 分為中危，3～5 分為高危。（4）臨床穩定標準[16]：不用退熱藥物體溫≤37.8 ℃ 持續 24 h 以上；呼吸頻率≤24 次/min；靜息情況下心率≤100 次/min；不用升壓藥物收縮壓≥90 mm Hg；不吸氧血氧飽和度≥90%，滿足以上全部條件。（5）初始治療失敗[12]：初始抗感染治療患者病情無改善或改善后病情再次惡化，包括進展性肺炎（入院 72 h 內病情迅速惡化，需要有創機械通氣或血管活性藥物維持血壓治療）和無反應型肺炎（初始治療 72 h 不能達到臨床穩定標準）。（6）醫療保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）危險因素[17]：近 90 d 急診住院史≥2 d；近 30 d 接受靜脈抗生素或家庭輸液治療；在醫院或透析門診接受血液透析或腹膜透析腎臟替代治療；長期居住養老院或護理機構。（7）銅綠假單胞菌感染危險因素[18]：既往分離出銅綠假單胞菌（尤其從呼吸道中獲得）和 90 d 內住院治療及接受過胃腸外抗生素治療（2019 年美國胸科學會/美國感染病學會 CAP 指南）。（8）治療過度：無銅綠假單胞菌感染風險的患者（非 ICU）應用抗銅綠假單胞菌的 β-內酰胺或 β-內酰胺+喹諾酮；普通病房患者或<65 歲、無基礎疾病、無銅綠假單胞菌感染風險的 ICU 患者應用 β-內酰胺（抗或不抗銅綠假單胞菌）+喹諾酮。（9）治療不足：有銅綠假單胞菌感染風險，未應用抗銅綠假單胞菌藥物治療。
本研究中，意識障礙包括嗜睡、昏睡、淺昏迷、深昏迷，影像學特征中超過 2 個肺葉的浸潤為多肺葉浸潤，呼吸衰竭定義為平靜呼吸室內空氣條件下，動脈血氧分壓<60 mm Hg 伴或不伴動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg。
本研究獲得中日友好醫院倫理委員會批準（2015-85），并對所有患者個人信息保密。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件。計量資料首先進行正態檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，采用 Mann-Whitney 檢驗。計數資料用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。單因素分析 P<0.05 的變量進入 Logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究人群一般情況
5880 例CAP住院患者納入最終分析，BE-CAP 患者占10.8%（637/5880），入組 CAP 患者男性偏多（53.7%），中位年齡 66.0（53.0，78.0）歲。
2.2 兩組患者人口學特征及病情嚴重程度比較
與非 BE-CAP 組相比，BE-CAP 組女性患者較多，體重指數偏低，較多比例患者合并慢阻肺、支氣管哮喘、既往糖皮質激素吸入史和1年內有CAP病史；PSI和CURB-65評分低危者占比例較多，合并 BE 未增加CAP的病情嚴重程度。結果見表1。
表1
兩組患者人口學特征和病情嚴重程度比較［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.3 兩組患者臨床表現及影像學特征比較
與非 BE-CAP 患者相比，BE-CAP 患者出現咳嗽咳痰、呼吸困難、發紺和肺部聽診聞及干濕性啰音的比例明顯偏高，動脈血氧分壓更低，動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg的患者比例更高（18.8% 比 7.7%）。BE-CAP 患者并發腎功能不全、低蛋白血癥和貧血的比例偏低，影像學表現以多肺葉浸潤（55.6%）和斑片影（79.9%）多見，較少比例患者合并胸腔積液或肺實變，差異具有統計學意義。結果見表2。
表2
兩組患者臨床表現和影像學比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 兩組患者治療和預后結果比較
與非 BE-CAP 患者相比，BE-CAP 患者達臨床穩定中位時間延長（6 d 比 4 d，P<0.001），呼吸衰竭發生率顯著偏高（27.8% 比 19.7%，P<0.001），兩組患者的 ICU 入住率、總住院時間比較無明顯統計學差異，BE-CAP 患者 30 天病死率偏低。結果見表3。
表3
兩組患者治療和預后比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.5 兩組患者病原學分布比較
76.3%（4489/5880）的 CA P患者進行了病原學檢測，痰標本檢測率 63.8%，尿抗原檢測率和呼吸道病毒核酸檢測率分別為 2.7% 和 5.2%。BE-CAP 組最常見的檢出病原體為銅綠假單胞菌（14.4%）、支原體（13.4%）和白色念珠菌（6.7%），銅綠假單胞菌檢出率明顯高于非 BE-CAP 組患者（14.4% 比 2.1%，P<0.001）。非 BE-CAP 組最常見的檢出病原體為肺炎克雷伯桿菌（2.7%）、支原體（26.7%）和白色念珠菌（11.6%）。單因素分析顯示合并 BE 可增加銅綠假單胞菌感染風險［比值比（odds ratio，OR）6.635，95% 可信區間（confidence interval，CI）4.727～9.314，P<0.001］。結果見表4。
表4
兩組患者病原學分布比較［例（%）］
2.6 BE-CAP 患者生存組和死亡組臨床特征的單因素分析
與生存組患者比較，死亡組患者合并慢阻肺、腦血管疾病的比例較多，并發意識障礙、發紺、血壓下降、腎功能不全、低蛋白血癥和貧血的患者比例更高，CURB-65 和 PSI 評分中、高危患者比例顯著偏高，初始治療失敗率較高，并發呼吸衰竭、入住 ICU 的比例顯著高于生存組，差異具有統計學意義。結果見表5。
表5
BE-CAP 患者生存組與死亡組的臨床特征比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.7 影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的危險因素分析
Logistic 回歸分析（校正年齡、性別、CURB-65 評分和 PSI 分級）結果顯示：初始治療失敗［校正后的比值比（adjusted odds ratio，aOR）6.675，95%CI 4.235～10.523，P<0.001）］、呼吸衰竭（aOR 5.548，95%CI 3.681～8.363，P<0.001）、血尿素氮>7.0 mmol/L（aOR 2.490，95%CI 1.625～3.815，P<0.001）、白蛋白<35.0 g/L（aOR 1.647，95%CI 1.073～2.529，P=0.022）和 CURB-65 評分（aOR 1.691，95%CI 1.341～2.133，P<0.001）是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素。
3 討論
本研究是國內首次對 BE-CAP 患者進行臨床特征和預后因素分析的大樣本多中心、回顧性研究。涵蓋人口學特征、病情嚴重程度、臨床表現、影像學、病原學和治療預后等信息。研究人群包括青少年（>14 歲）、老年人，包括普通病房和重癥監護病房患者。研究發現 BE-CAP 患者具有不同的臨床特征，但合并 BE 不增加 CAP 患者的病情嚴重程度、總住院時間和病死率。除 CURB-65 評分外，初始治療失敗、并發呼吸衰竭、血尿素氮>7.0 mmol/L和白蛋白<35.0 g/L是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素，臨床診治中應加強對危險因素的評估和治療以改善預后。
本研究結果顯示 BE-CAP 患者占 CAP 住院患者的比例為 10.8%，高于國外 Polverino 等[11]和 Sanchez-Mu?oz 等[19]研究中 BE-CAP 患者的比例，分別為 2.0% 和 3.97%，也較國內 2013 年對 7 省市 40 歲以上人群的問卷調查研究中的 BE 患病率（1.2%）高[20]。近期對三甲醫院呼吸內科住院患者疾病組成的調查研究中，BE 疾病構成比（5.2%～13.8%）與本研究結果相近[21-22]。
本研究中，相比于非 BE-CAP 患者，BE-CAP 患者女性偏多，合并慢阻肺和支氣管哮喘的患者比例明顯更高，與既往的研究結果一致[11, 23]。美國醫療保健數據的研究顯示 BE-慢阻肺重疊綜合征的患者比例達 50%，具有較高的醫療負擔[24]。也有研究認為慢阻肺可能是 BE 的病因之一[25]。在本研究中 BE-CAP患者既往糖皮質激素吸入史比例偏高，也可能與同時合并慢阻肺、哮喘有關。在英國胸科學會關于 BE 的指南中，不建議對沒有其他適應證（哮喘、慢阻肺、炎癥性腸病等）的 BE 患者長期應用糖皮質激素[7]。BE 患者由于氣道結構改變、慢性感染和炎癥使得氣道抵抗力下降，發生 CAP 的風險增加。本研究中 BE-CAP 患者既往 1 年內發生 CAP 的比例明顯偏高，與既往的研究一致[11]。并且 BE-CAP 患者缺氧癥狀較明顯，動脈血氧分壓更低，并發呼吸衰竭的患者比例顯著升高，這可能與 BE 患者氣道慢性感染促進白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α 等促炎因子釋放，氣道炎癥反應較重有關[26]，也可能為 BE 患者氣道結構損害和反復急性加重導致肺功能下降所致。但合并 BE 不增加 CAP 患者無創和有創機械通氣發生率，也不增加 CAP 患者的病情嚴重程度和病死率，與既往研究結果一致[11, 19]。在 Sanchez-Mu?oz 等[19]的回顧性研究中，BE-CAP 較非 BE-CAP患者平均住院時間延長（P<0.001），本研究顯示 BE-CAP 患者達臨床穩定時間延長，對總住院時間無顯著影響。銅綠假單胞菌是 BE 患者最常見的感染病原菌，也是 BE 急性加重、住院率和病死風險增加的獨立危險因素[27-28]。研究顯示銅綠假單胞菌感染的 CAP 患者臨床表現也更嚴重（動脈血氧合指數更低），CURB-65 評分和肺炎嚴重指數評分均較高，30 天病死率也顯著升高（18% 比 6%，P<0.001）[29]。本研究中 BE-CAP 患者銅綠假單胞菌的分離率顯著高于非 BE-CAP 患者，合并 BE 顯著增加了銅綠假單胞菌感染風險，與既往研究一致[11, 30]。BE 相關的指南建議對首次分離出銅綠假單胞菌的 BE 患者根除銅綠假單胞菌治療，可減少急性加重，改善生活質量和臨床預后[7-8]。
本研究結果顯示，初始治療失敗、并發呼吸衰竭、血尿素氮>7.0 mmol/L、白蛋白<35.0 g/L和 CURB-65 評分是影響 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立危險因素。本研究中 BE-CAP 患者初始治療失敗率為 28.1%，稍高于非 BE-CAP 患者（26.2%），但差異無統計學意義（P=0.311），初始治療失敗的 BE-CAP 患者 30 天病死率顯著增加，與既往對 CAP 患者的研究一致[31-32]。初始治療失敗的 CAP 患者年齡較大、合并較多基礎疾病，感染真菌或多重耐藥細菌的風險更高，并發呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒血癥等并發癥的比例也更多，這些均可能增加病情嚴重程度和病死風險[33-36]。BE-CAP 患者反復感染頻率較高，頻繁住院應用抗生素使細菌耐藥風險增加，尤其是耐藥銅綠假單胞菌，需根據痰培養+藥敏結果選擇抗生素以降低初始治療失敗風險。對反復感染或急性加重的 BE 患者指南建議長期口服或吸入抗生素治療，可減少急性加重，改善臨床癥狀和生活質量，目前仍需進一步大樣本的臨床前瞻性研究進行探討[7]。呼吸衰竭是 CAP 患者常見的并發癥，本研究 BE-CAP 患者呼吸衰竭發生率顯著高于非 BE-CAP 患者，BE-CAP 死亡患者呼吸衰竭發生率為 77.8%，顯著高于生存組。研究顯示并發呼吸衰竭的 CAP 患者 ICU 入住率、機械通氣率和病死率均顯著升高[37-38]。既往對 BE-CAP 患者的研究顯示合并 BE 不增加 CAP 患者呼吸衰竭發生率，但呼吸困難臨床癥狀較明顯，動脈血氧指數更低[11]。對于呼吸衰竭的 BE 患者研究顯示應用無創輔助通氣治療改善率達 65.4%[39]。對于呼吸衰竭的 CAP 患者應用有創機械通氣可作為病死率增加的獨立預測因素[40]。血尿素氮為 CURB-65 和 PSI 評分標準之一，用以評估 CAP 患者的病情嚴重程度[14-15]。血尿素氮升高原因包括排泄減少、腸道中尿素吸收增加或尿素產量增加。相關研究報道 ICU 和死亡 CAP 患者的血尿素氮水平升高，主要與感染引起有效循環血容量減少，腎素血管緊張素醛固酮系統激活使近端腎小管重吸收尿素增加有關[41-42]。血尿素氮也可結合其他臨床指標（白蛋白、D-二聚體）預測 CAP 病死率。Ugajin 等[41]的回顧性研究顯示血尿素氮與白蛋白的比值為 CAP 病死風險的獨立預測因素，比值越高，病死風險也越高。血尿素氮聯合D-二聚體可用于識別高死亡風險的重癥新型冠狀病毒肺炎患者（受試者操作特征曲線下面積 0.94，95%CI 0.90～0.97）[43]。本研究進一步證實血尿素氮>7.0 mmol/L是 BE-CAP 患者 30 天病死率的獨立預測因素。CAP 中白蛋白降低的機制包括感染促進組織分解代謝，以及炎癥細胞因子可能降低肝臟細胞產生白蛋白[45]。既往研究證實白蛋白降低可預測 CAP 患者的 ICU 入住率和病死率[42, 45]。在動物實驗中，發現人血清白蛋白可抑制導致氧化、亞硝化應激和血管低反應性的炎癥過程，發揮對小鼠內毒素休克的保護作用[46]。并且在臨床試驗中也證實白蛋白在治療膿毒癥休克的患者中具有降低病死率的潛在優勢[47]。對于白蛋白在 CAP 患者中的保護作用及機制需要進一步的臨床研究。
本研究的優勢在于：（1）為全國、多中心大樣本的回顧性研究，研究人群包括青少年（>14 歲）、老年人，包括普通病房和重癥監護病房患者，研究結果具有代表性。（2）研究對象具有影像學資料，嚴格按照納入、排除標準入組患者，排除可能影響 CAP 臨床特征和治療預后的免疫抑制狀態患者、妊娠哺乳期特殊患者，研究結果具有可靠性。（3）對于 BE-CAP 患者臨床特征和治療預后的國內研究較少，BE 患病率較前增加，有必要提高對 BE 患者的認識。
本研究也有一定的的局限性：（1）盡管我們的研究方法盡可能減少了選擇偏倚，但仍難以避免回顧性研究的固有缺陷，未進行隨訪監測；（2）病原學檢測方法不足，導致肺炎鏈球菌的檢出率較低，以及較多患者未進行病原學檢測和院前接受了抗感染治療，導致本研究的病原學結果不具有代表性；（3）研究人群主要為住院的 CAP 患者，不足以作為 BE 的流行病學調查結果。
本研究回顧性分析了 BE-CAP 患者的臨床特征和預后影響因素，為臨床診治提供基礎依據，仍需進一步開展大樣本、前瞻性的研究進一步探討。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
