引用本文： 劉正玲, 陶紅艷, 李文君, 萬毅新. 血嗜酸性粒細胞增多型慢性阻塞性肺疾病急性加重患者臨床特點及預后 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(4): 236-250. doi: 10.7507/1671-6205.202111059 復制
2018 年“中國成人肺部健康研究”調查結果顯示，我國慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）總體患病率為 8.6%，40 歲以上人群患病率高達 13.7%，男性多于女性[1]。慢阻肺急性加重貫穿慢阻肺自然病程，表現為患者臨床癥狀加重、肺功能指標下降、生活質量降低，大部分患者常因同時合并其他疾病，而導致病死率增加，經濟負擔加重[2-3]。約 22%～40% 的慢阻肺患者每年至少經歷一次或一次以上中度或重度加重[4]。
慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2017 首次提出嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）對慢阻肺的糖皮質激素治療可能具有預測價值[5]。目前對于定義血 EOS 增多型慢阻肺的 EOS 閾值也一直存在爭議。一項 Meta 分析提示 EOS 占白細胞總數 2%這個閾值可以預測吸入性糖皮質激素治療對慢阻肺患者惡化風險的改變的反應[6]。并且在一個長期隨訪 3 年的穩定期慢阻肺人群中，發現 37.4% 的患者血液 EOS 占白細胞總數持續≥2%，認為可將白細胞總數 2% 為分界點將 EOS 分組，且這個相對百分為界點分組的患者與 EOS 計數為 150個/μL 為界點分組患者的臨床特點一致性為 88%[7]。
目前越來越多研究關注到 EOS 在慢阻肺中的作用，但各國家診療水平不一，分組界值各異，無統一標準，本研究結合以往研究及 Meta 分析結果，納入所有以 2% 為分界點的觀察性研究，分析 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特征、治療及預后差異，以期總結 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特點，并為規范化臨床診療提供意見。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
檢索 PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中國知網（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBM）。檢索時間均從建庫至 2021 年 10 月 1 日。中文檢索式以 CNKI 為例：( ( ( ( ( ( ( 主題%='慢阻肺' or 題名%='慢阻肺' ) OR ( 主題%='慢性阻塞性肺疾病' or 題名%='慢性阻塞性肺疾病' ) ) OR ( 主題%='慢阻肺急性加重' or 題名%='慢阻肺急性加重' ) ) OR ( 主題%='慢性阻塞性肺疾病急性加重' or 題名%='慢性阻塞性肺疾病急性加重' ) ) OR ( 主題%=xls('COPD') or 題名%=xls('COPD') ) ) OR ( 主題%=xls('AECOPD') or 題名%=xls('AECOPD') ) ) AND ( ( 主題%='嗜酸性粒細胞' or 題名%='嗜酸性粒細胞' ) OR ( 主題%='嗜酸粒細胞' or 題名%='嗜酸粒細胞' ) ) )。英文檢索式以 PubMed 為例，檢索策略如框 1 所示。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：符合任一公認的慢阻肺急性加重診斷標準。（2）分組標準：按 EOS 占白細胞總數 2% 為分界點對研究對象進行分組。（3）結局指標：納入研究至少包含一項主要結局指標。
排除標準：（1）相關綜述、薈萃分析、評論文章、個案報告、會議摘要、動物實驗研究等。（2）同一人群同一時間的研究結果。（3）原始文獻基線資料不具有可比性。（4）文獻中分組標準不是按照血 EOS 為 2% 分界點進行分組。（5）文獻未提及主要結局指標的數據，且從原始數據中無法計算得到可利用數據。
1.3 文獻篩選及數據提取
納入研究的數據均由 2 名研究員獨立篩選、提取和分析。將檢索到的所有文獻導入至EndNoteX9軟件中進行管理，瀏覽文獻題目及摘要，剔除部分研究，閱讀包含有研究關鍵詞的文章摘要，對符合要求且含有相關結局指標的文章進行全文通讀。根據納排標準篩選文獻并納入研究，如出現意見不統一，雙方交換意見，達成一致時方可納入并提取數據。提取文獻主要信息包括：（1）納入文獻基本信息：作者、發表日期、文獻來源和研究對象的選取時間范圍；（2）研究對象基本特征：年齡、性別、吸煙史及合并癥；（3）主要結局指標：炎性指標、住院時間、住院病死率、住院期間機械通氣率、糖皮質激素使用率、出院后隨訪 1 年再入院率及病死率。
1.4 文獻質量評估
由 2 名研究員獨立評價納入研究的偏倚風險，交叉核對結果，最終得出一致性結論。隊列研究采用紐卡斯爾–渥太華量表[8]進行評價，共 8 個條目，滿分為 9 分。7～9 分為高質量研究，5～6 分為中質量研究，0～4 分為低質量研究；橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構[9]推薦的偏倚風險評價標準進行評價，滿分為 11 分，8～11 分為高質量研究，4～7 分為中質量研究，0～3 分為低質量研究。
1.5 統計學方法
采用軟件 Rev Man v.5.4 對納入研究進行Meta分析。使用均數（mean difference，MD）與標準差對連續型變量進行效應量的合并，并計算 95% 可信區間（confidence interval，CI），P<0.05 表示差異有統計學意義；使用比值比（odds ratio，OR）對二分類變量進行效應量合并，并計算 95%CI，P<0.05 表示差異有統計學意義。應用 χ2 檢驗和 I2 檢驗評估組間異質性，當 P≥0.1、I2≤50% 時，提示異質性無統計學意義，可認為多個同類研究具有同質性，使用固定效應模型。當 P<0.1、I2>50% 時，提示納入的研究之間存在較大的異質性，使用隨機效應模型。對于臨床異質性和方法學異質性采用敏感性分析尋找異質性來源，而敏感性分析則通過逐一排除法檢驗結果的穩定性；對于統計學異質性可選用隨機效應模型合并效應量。最終通過 Meta 回歸分析解釋和分析異質性來源，并繪制漏斗圖識別納入研究是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選納入結果
研究按照圖1 的流程對文獻進行篩選，共檢索文獻 3758 篇，篩選重復文獻 1246 篇后對 2512 篇文獻逐層篩選，最終納入 76 篇文獻，其中中文文獻 61 篇，英文文獻 15 篇。
圖
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的質量評價
對納入研究進行質量評價，76 項研究[10-85]中有36項為橫斷面研究[10-11, 14, 17, 19, 22, 24-26, 28-29, 32, 34, 36, 39-41, 45, 49-50, 53, 55, 57, 60-64, 67-68, 70, 73, 75-76, 83, 85]，其余40項研究為隊列研究，隊列研究包括6項前瞻性隊列研究[30, 33, 37, 42, 51, 79]和34項回顧性隊列研究[12-13, 15-16, 18, 20-21, 23, 27, 31, 35, 38, 43-44, 46-48, 52, 54, 56, 58, 59, 65-66, 69, 71-72, 74, 77-78, 80-82, 84]。納入研究基本特征見表1，具體偏倚風險評價結果見表2、3，無低質量研究。
表1
納入研究基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 炎性指標
2.3.1.1 CRP
51 項研究[10, 11, 15, 18, 20-24, 26-29, 32, 33, 35, 37-41, 43, 45-47, 49, 50, 52, 54, 56-59, 63-66, 68-71, 73-76, 79, 81-85]報告了 CRP，采用隨機效應模型（I2=99%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者 CRP 高［MD=–8.44，95%CI（–10.59，–6.29），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖2 所示。
圖2
EOS 增多組與 EOS 正常組 CRP 的 Meta 分析
2.3.1.2 NLR
24 項研究[15, 20, 23, 35, 38, 43, 45-47, 55, 56, 58-60, 62-65, 69, 71, 74, 81, 83, 84]報告了 NLR，采用隨機效應模型（I2=99%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者 NLR 高［MD=–2.47，95%CI（–3.13，–1.81），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖3 所示。
圖3
EOS 增多組與 EOS 正常組 NLR 的 Meta 分析
2.3.2 住院情況
2.3.2.1 住院時間
64 項研究[10-14, 16-20, 22-30, 32, 33, 35, 36, 38-43, 45, 46, 49-71, 73, 76, 78-85]報告了住院時間，采用隨機效應模型（I2=95%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者住院時間長［MD=–2.23，95%CI（–2.64，–1.81），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖4 所示。
圖4
EOS 增多組與 EOS 正常組住院時間的 Meta 分析
2.3.2.2 院內病死率
19 項研究[23, 24, 27, 29, 30, 32, 39, 41, 45, 48, 55, 61, 67, 68, 71, 73, 75, 83, 84]報告了院內病死率，采用固定效應模型（I2=0%，P=1.00）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組比 EOS 增多組患者院內病死率高［OR=0.41，95%CI（0.31，0.53），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖5 所示。
圖5
EOS 增多組與 EOS 正常組院內病死率的 Meta 分析
2.3.2.3 機械通氣率
19 項研究[12, 18, 19, 29, 35, 39, 45, 49, 56, 60-63, 67, 72, 73, 75, 79, 83]報告了機械通氣率，采用隨機效應模型（I2=82%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者機械通氣率高［OR=0.59，95%CI（0.47，0.75），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖6 所示。
圖6
EOS 增多組與 EOS 正常組機械通氣率的 Meta 分析
2.3.2.4 糖皮質激素使用比例
28 項研究[10, 14, 18, 29, 31, 34, 35, 41, 44, 45, 54-56, 59, 62, 67, 68, 71, 72, 75-81, 84, 85]報告了糖皮質激素使用比例，采用隨機效應模型（I2=79%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者糖皮質激素使用比例高［OR=0.91，95%CI（0.85，0.96），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖7 所示。
圖7
EOS 增多組與 EOS 正常組糖皮質激素使用比例的 Meta 分析
2.3.3 隨訪結果
2.3.3.1 隨訪 1 年再入院比例
21 項研究[13, 15, 18, 20, 23, 27, 30, 31, 35, 38, 43, 47, 48, 54, 58, 66, 69, 72, 78, 79, 84]報告了隨訪 1 年再入院比例，采用隨機效應模型（I2=87%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者隨訪 1 年再入院比例高［OR=0.78，95%CI（0.66，0.92），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖8 所示。
圖8
EOS 增多組與 EOS 正常組隨訪 1 年再入院比例的 Meta 分析
2.3.3.2 隨訪 1 年死亡比例
9 項研究[15, 38, 43, 47, 52, 65, 66, 69, 72]報告了隨訪 1 年死亡比例，采用固定效應模型（I2=0%，P=0.65）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者隨訪 1 年死亡比例高［OR=0.78，95%CI（0.62，0.97），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖9 所示。
圖9
EOS 增多組與 EOS 正常組隨訪 1 年死亡比例的 Meta 分析
2.4 敏感性及異質性分析
上述合并結果顯示，CRP、NLR、住院時間、機械通氣比例、糖皮質激素使用比例、隨訪 1 年再入院比例研究間存在異質性，通過逐一排除納入研究法進行敏感性分析，合并結果未發生明顯變化，說明結果較穩定可靠。通過 meta 回歸探討異質性來源，結果顯示：體重指數及男性比例可以解釋 CRP、機械通氣比例異質性來源（P<0.05）；男性比例可以解釋 NLR 異質性來源（P<0.05）；體重指數、年齡、男性比例、發表年份及高血壓合并比例可以解釋糖皮質激素使用比例異質性來源（P<0.05）；男性比例及高血壓合并比例可以解釋隨訪1年再入院比例異質性來源（P<0.05）。詳見表4。
表4
異質性 Meta 回歸模型
2.5 發表偏倚分析
對住院時間這一結局指標繪制漏斗圖，共納入 64 項研究，漏斗圖顯示各研究左右分布基本對稱，所納入研究存在偏倚風險的可能性較小。
圖10
住院時間漏斗圖
3 討論
本研究總結了 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特征及預后特點。在炎性指標方面，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者 NLR、CRP 更低，提示病情更輕。在住院情況方面，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者住院時間更短、院內機械通氣率及病死率更低，進一步驗證了該類型患者病情較輕。在隨訪結果方面，本研究示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者隨訪 1 年后再入院率較低、死亡比例更低。
有研究結果顯示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者 NLR 較低、住院時間短、院內病死率降低[86]。一項前瞻性隊列研究使用 EOS 水平來指導慢阻肺急性加重患者口服糖皮質激素治療，結果提示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者較 EOS 正常型患者癥狀恢復快，治療失敗率低，因此 EOS 低預示著更差的預后[87]。另外一項回顧性研究也得相似的結論[88]。這些研究結果均與本 meta 分析結果相一致。
既往有研究稱慢阻肺既往惡化史可以成為未來急性加重最佳預測指標[89]。近年來，隨著 EOS 在慢阻肺中的作用被發現，人們認為血 EOS 水平也可以被視為預后生物標志物，用于預測慢阻肺患者急性加重風險。哥本哈根研究提示：在慢阻肺穩定期收集血液 EOS 并縱向記錄未來慢阻肺急性加重次數，觀察到在隨訪 3.3 年期間，血 EOS 水平增多（>0.34×10?/L 即 340個/μL）的患者發生嚴重急性加重的風險增加 1.76 倍，因此得出結論穩定期 EOS 水平較高的患者存在較大的急性加重風險[90]。另外兩項大型縱向研究也證明了類似的發現[91-92]。GOLD2017 也指出：較高的血液 EOS 計數可能預示著接受長效 β 受體激動劑（不含吸入性糖皮質激素）治療的患者的急性加重率增加[5]。但 Singh 等[93]的 meta 分析納入 11 項臨床試驗，結果報告血 EOS 計數與急性加重頻率之間無明顯相關性，但既往加重史可作為未來急性加重的預測指標。因此可以得出結論，在慢阻肺穩定期和急性加重期，都存在一定程度的嗜酸性粒細胞炎癥，穩定期較高的血 EOS 水平存在急性加重的風險較大，但與患者穩定期是否接受糖皮質激素治療或既往是否存在急性加重史相關。一些觀察性隊列研究之所以得出 EOS 增多與慢阻肺急性加重風險無明顯相關性或呈負相關性，可能是因為納入患者大多都處于疾病加重期或接受糖皮質激素治療或無既往急性加重史等。而很多研究指出，EOS 增多型慢阻肺急性加重具有較好的臨床特點及預后，因此可能得出 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者具有較低的急性加重風險，與本研究結果一致。綜上，EOS 水平是否可以預測未來急性加重風險，還需結合患者自身情況分析判斷。You 等[94]也進行了 meta 分析評估 EOS 增多與住院時間、住院病死率、第 1 秒用力呼氣容積和合并癥的關系，得出了與本研究相一致的結論。
本 Meta 分析的局限性：（1）本研究納入所有原始研究均為觀察性研究，無大量隨機對照試驗，因此可信度較低；（2）本研究納入部分原始研究樣本量較小、隨訪可用結局指標較少；（3）本研究納入原始研究時間范圍跨度較大，結局指標測量方法不同，因此數據之間存在較大的異質性；（4）因為對 EOS 增多型慢阻肺急性加重臨界值尚無定論，故本研究以 EOS 占白細胞總數≥2% 白細胞計數為臨界值尚需更多的多中心、前瞻性隊列研究進一步驗證。
綜上所述，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者和 EOS 正常型慢阻肺急性加重患者在臨床特征及治療方面均存在不同，這些差異均可影響患者的預后。因此，對 EOS 增多型慢阻肺急性加重的正確診斷和治療至關重要，這也啟示我們在未來的前瞻性研究當中需更多的關注這一特點，為診斷和治療提供更多證據，以更好的改善慢阻肺患者的預后。但 EOS 具有不穩定性，存在影響因素較多，可能在慢阻肺病程中表型會隨時發生變化，且判定 EOS 增多閾值尚存在爭議[95]。慢阻肺急性加重期血 EOS 增多是否可以預測未來急性加重可能也尚無定論，因此還需大量前瞻性研究驗證該結果，長期隨訪確定患者是否為 EOS 增多，界定 EOS 增多閾值究竟為多少，并對慢阻肺進行表型分類，制定個性化治療策略。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
2018 年“中國成人肺部健康研究”調查結果顯示，我國慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）總體患病率為 8.6%，40 歲以上人群患病率高達 13.7%，男性多于女性[1]。慢阻肺急性加重貫穿慢阻肺自然病程，表現為患者臨床癥狀加重、肺功能指標下降、生活質量降低，大部分患者常因同時合并其他疾病，而導致病死率增加，經濟負擔加重[2-3]。約 22%～40% 的慢阻肺患者每年至少經歷一次或一次以上中度或重度加重[4]。
慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2017 首次提出嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）對慢阻肺的糖皮質激素治療可能具有預測價值[5]。目前對于定義血 EOS 增多型慢阻肺的 EOS 閾值也一直存在爭議。一項 Meta 分析提示 EOS 占白細胞總數 2%這個閾值可以預測吸入性糖皮質激素治療對慢阻肺患者惡化風險的改變的反應[6]。并且在一個長期隨訪 3 年的穩定期慢阻肺人群中，發現 37.4% 的患者血液 EOS 占白細胞總數持續≥2%，認為可將白細胞總數 2% 為分界點將 EOS 分組，且這個相對百分為界點分組的患者與 EOS 計數為 150個/μL 為界點分組患者的臨床特點一致性為 88%[7]。
目前越來越多研究關注到 EOS 在慢阻肺中的作用，但各國家診療水平不一，分組界值各異，無統一標準，本研究結合以往研究及 Meta 分析結果，納入所有以 2% 為分界點的觀察性研究，分析 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特征、治療及預后差異，以期總結 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特點，并為規范化臨床診療提供意見。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
檢索 PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中國知網（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBM）。檢索時間均從建庫至 2021 年 10 月 1 日。中文檢索式以 CNKI 為例：( ( ( ( ( ( ( 主題%='慢阻肺' or 題名%='慢阻肺' ) OR ( 主題%='慢性阻塞性肺疾病' or 題名%='慢性阻塞性肺疾病' ) ) OR ( 主題%='慢阻肺急性加重' or 題名%='慢阻肺急性加重' ) ) OR ( 主題%='慢性阻塞性肺疾病急性加重' or 題名%='慢性阻塞性肺疾病急性加重' ) ) OR ( 主題%=xls('COPD') or 題名%=xls('COPD') ) ) OR ( 主題%=xls('AECOPD') or 題名%=xls('AECOPD') ) ) AND ( ( 主題%='嗜酸性粒細胞' or 題名%='嗜酸性粒細胞' ) OR ( 主題%='嗜酸粒細胞' or 題名%='嗜酸粒細胞' ) ) )。英文檢索式以 PubMed 為例，檢索策略如框 1 所示。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象：符合任一公認的慢阻肺急性加重診斷標準。（2）分組標準：按 EOS 占白細胞總數 2% 為分界點對研究對象進行分組。（3）結局指標：納入研究至少包含一項主要結局指標。
排除標準：（1）相關綜述、薈萃分析、評論文章、個案報告、會議摘要、動物實驗研究等。（2）同一人群同一時間的研究結果。（3）原始文獻基線資料不具有可比性。（4）文獻中分組標準不是按照血 EOS 為 2% 分界點進行分組。（5）文獻未提及主要結局指標的數據，且從原始數據中無法計算得到可利用數據。
1.3 文獻篩選及數據提取
納入研究的數據均由 2 名研究員獨立篩選、提取和分析。將檢索到的所有文獻導入至EndNoteX9軟件中進行管理，瀏覽文獻題目及摘要，剔除部分研究，閱讀包含有研究關鍵詞的文章摘要，對符合要求且含有相關結局指標的文章進行全文通讀。根據納排標準篩選文獻并納入研究，如出現意見不統一，雙方交換意見，達成一致時方可納入并提取數據。提取文獻主要信息包括：（1）納入文獻基本信息：作者、發表日期、文獻來源和研究對象的選取時間范圍；（2）研究對象基本特征：年齡、性別、吸煙史及合并癥；（3）主要結局指標：炎性指標、住院時間、住院病死率、住院期間機械通氣率、糖皮質激素使用率、出院后隨訪 1 年再入院率及病死率。
1.4 文獻質量評估
由 2 名研究員獨立評價納入研究的偏倚風險，交叉核對結果，最終得出一致性結論。隊列研究采用紐卡斯爾–渥太華量表[8]進行評價，共 8 個條目，滿分為 9 分。7～9 分為高質量研究，5～6 分為中質量研究，0～4 分為低質量研究；橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構[9]推薦的偏倚風險評價標準進行評價，滿分為 11 分，8～11 分為高質量研究，4～7 分為中質量研究，0～3 分為低質量研究。
1.5 統計學方法
采用軟件 Rev Man v.5.4 對納入研究進行Meta分析。使用均數（mean difference，MD）與標準差對連續型變量進行效應量的合并，并計算 95% 可信區間（confidence interval，CI），P<0.05 表示差異有統計學意義；使用比值比（odds ratio，OR）對二分類變量進行效應量合并，并計算 95%CI，P<0.05 表示差異有統計學意義。應用 χ2 檢驗和 I2 檢驗評估組間異質性，當 P≥0.1、I2≤50% 時，提示異質性無統計學意義，可認為多個同類研究具有同質性，使用固定效應模型。當 P<0.1、I2>50% 時，提示納入的研究之間存在較大的異質性，使用隨機效應模型。對于臨床異質性和方法學異質性采用敏感性分析尋找異質性來源，而敏感性分析則通過逐一排除法檢驗結果的穩定性；對于統計學異質性可選用隨機效應模型合并效應量。最終通過 Meta 回歸分析解釋和分析異質性來源，并繪制漏斗圖識別納入研究是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選納入結果
研究按照圖1 的流程對文獻進行篩選，共檢索文獻 3758 篇，篩選重復文獻 1246 篇后對 2512 篇文獻逐層篩選，最終納入 76 篇文獻，其中中文文獻 61 篇，英文文獻 15 篇。
圖
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究的質量評價
對納入研究進行質量評價，76 項研究[10-85]中有36項為橫斷面研究[10-11, 14, 17, 19, 22, 24-26, 28-29, 32, 34, 36, 39-41, 45, 49-50, 53, 55, 57, 60-64, 67-68, 70, 73, 75-76, 83, 85]，其余40項研究為隊列研究，隊列研究包括6項前瞻性隊列研究[30, 33, 37, 42, 51, 79]和34項回顧性隊列研究[12-13, 15-16, 18, 20-21, 23, 27, 31, 35, 38, 43-44, 46-48, 52, 54, 56, 58, 59, 65-66, 69, 71-72, 74, 77-78, 80-82, 84]。納入研究基本特征見表1，具體偏倚風險評價結果見表2、3，無低質量研究。
表1
納入研究基本特征
表2
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 炎性指標
2.3.1.1 CRP
51 項研究[10, 11, 15, 18, 20-24, 26-29, 32, 33, 35, 37-41, 43, 45-47, 49, 50, 52, 54, 56-59, 63-66, 68-71, 73-76, 79, 81-85]報告了 CRP，采用隨機效應模型（I2=99%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者 CRP 高［MD=–8.44，95%CI（–10.59，–6.29），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖2 所示。
圖2
EOS 增多組與 EOS 正常組 CRP 的 Meta 分析
2.3.1.2 NLR
24 項研究[15, 20, 23, 35, 38, 43, 45-47, 55, 56, 58-60, 62-65, 69, 71, 74, 81, 83, 84]報告了 NLR，采用隨機效應模型（I2=99%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者 NLR 高［MD=–2.47，95%CI（–3.13，–1.81），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖3 所示。
圖3
EOS 增多組與 EOS 正常組 NLR 的 Meta 分析
2.3.2 住院情況
2.3.2.1 住院時間
64 項研究[10-14, 16-20, 22-30, 32, 33, 35, 36, 38-43, 45, 46, 49-71, 73, 76, 78-85]報告了住院時間，采用隨機效應模型（I2=95%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者住院時間長［MD=–2.23，95%CI（–2.64，–1.81），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖4 所示。
圖4
EOS 增多組與 EOS 正常組住院時間的 Meta 分析
2.3.2.2 院內病死率
19 項研究[23, 24, 27, 29, 30, 32, 39, 41, 45, 48, 55, 61, 67, 68, 71, 73, 75, 83, 84]報告了院內病死率，采用固定效應模型（I2=0%，P=1.00）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組比 EOS 增多組患者院內病死率高［OR=0.41，95%CI（0.31，0.53），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖5 所示。
圖5
EOS 增多組與 EOS 正常組院內病死率的 Meta 分析
2.3.2.3 機械通氣率
19 項研究[12, 18, 19, 29, 35, 39, 45, 49, 56, 60-63, 67, 72, 73, 75, 79, 83]報告了機械通氣率，采用隨機效應模型（I2=82%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者機械通氣率高［OR=0.59，95%CI（0.47，0.75），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖6 所示。
圖6
EOS 增多組與 EOS 正常組機械通氣率的 Meta 分析
2.3.2.4 糖皮質激素使用比例
28 項研究[10, 14, 18, 29, 31, 34, 35, 41, 44, 45, 54-56, 59, 62, 67, 68, 71, 72, 75-81, 84, 85]報告了糖皮質激素使用比例，采用隨機效應模型（I2=79%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者糖皮質激素使用比例高［OR=0.91，95%CI（0.85，0.96），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖7 所示。
圖7
EOS 增多組與 EOS 正常組糖皮質激素使用比例的 Meta 分析
2.3.3 隨訪結果
2.3.3.1 隨訪 1 年再入院比例
21 項研究[13, 15, 18, 20, 23, 27, 30, 31, 35, 38, 43, 47, 48, 54, 58, 66, 69, 72, 78, 79, 84]報告了隨訪 1 年再入院比例，采用隨機效應模型（I2=87%，P<0.05）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者隨訪 1 年再入院比例高［OR=0.78，95%CI（0.66，0.92），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖8 所示。
圖8
EOS 增多組與 EOS 正常組隨訪 1 年再入院比例的 Meta 分析
2.3.3.2 隨訪 1 年死亡比例
9 項研究[15, 38, 43, 47, 52, 65, 66, 69, 72]報告了隨訪 1 年死亡比例，采用固定效應模型（I2=0%，P=0.65）進行合并分析，結果顯示，EOS 正常組較 EOS 增多組患者隨訪 1 年死亡比例高［OR=0.78，95%CI（0.62，0.97），P<0.05］，差異有統計學意義。如圖9 所示。
圖9
EOS 增多組與 EOS 正常組隨訪 1 年死亡比例的 Meta 分析
2.4 敏感性及異質性分析
上述合并結果顯示，CRP、NLR、住院時間、機械通氣比例、糖皮質激素使用比例、隨訪 1 年再入院比例研究間存在異質性，通過逐一排除納入研究法進行敏感性分析，合并結果未發生明顯變化，說明結果較穩定可靠。通過 meta 回歸探討異質性來源，結果顯示：體重指數及男性比例可以解釋 CRP、機械通氣比例異質性來源（P<0.05）；男性比例可以解釋 NLR 異質性來源（P<0.05）；體重指數、年齡、男性比例、發表年份及高血壓合并比例可以解釋糖皮質激素使用比例異質性來源（P<0.05）；男性比例及高血壓合并比例可以解釋隨訪1年再入院比例異質性來源（P<0.05）。詳見表4。
表4
異質性 Meta 回歸模型
2.5 發表偏倚分析
對住院時間這一結局指標繪制漏斗圖，共納入 64 項研究，漏斗圖顯示各研究左右分布基本對稱，所納入研究存在偏倚風險的可能性較小。
圖10
住院時間漏斗圖
3 討論
本研究總結了 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者臨床特征及預后特點。在炎性指標方面，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者 NLR、CRP 更低，提示病情更輕。在住院情況方面，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者住院時間更短、院內機械通氣率及病死率更低，進一步驗證了該類型患者病情較輕。在隨訪結果方面，本研究示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者隨訪 1 年后再入院率較低、死亡比例更低。
有研究結果顯示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者 NLR 較低、住院時間短、院內病死率降低[86]。一項前瞻性隊列研究使用 EOS 水平來指導慢阻肺急性加重患者口服糖皮質激素治療，結果提示 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者較 EOS 正常型患者癥狀恢復快，治療失敗率低，因此 EOS 低預示著更差的預后[87]。另外一項回顧性研究也得相似的結論[88]。這些研究結果均與本 meta 分析結果相一致。
既往有研究稱慢阻肺既往惡化史可以成為未來急性加重最佳預測指標[89]。近年來，隨著 EOS 在慢阻肺中的作用被發現，人們認為血 EOS 水平也可以被視為預后生物標志物，用于預測慢阻肺患者急性加重風險。哥本哈根研究提示：在慢阻肺穩定期收集血液 EOS 并縱向記錄未來慢阻肺急性加重次數，觀察到在隨訪 3.3 年期間，血 EOS 水平增多（>0.34×10?/L 即 340個/μL）的患者發生嚴重急性加重的風險增加 1.76 倍，因此得出結論穩定期 EOS 水平較高的患者存在較大的急性加重風險[90]。另外兩項大型縱向研究也證明了類似的發現[91-92]。GOLD2017 也指出：較高的血液 EOS 計數可能預示著接受長效 β 受體激動劑（不含吸入性糖皮質激素）治療的患者的急性加重率增加[5]。但 Singh 等[93]的 meta 分析納入 11 項臨床試驗，結果報告血 EOS 計數與急性加重頻率之間無明顯相關性，但既往加重史可作為未來急性加重的預測指標。因此可以得出結論，在慢阻肺穩定期和急性加重期，都存在一定程度的嗜酸性粒細胞炎癥，穩定期較高的血 EOS 水平存在急性加重的風險較大，但與患者穩定期是否接受糖皮質激素治療或既往是否存在急性加重史相關。一些觀察性隊列研究之所以得出 EOS 增多與慢阻肺急性加重風險無明顯相關性或呈負相關性，可能是因為納入患者大多都處于疾病加重期或接受糖皮質激素治療或無既往急性加重史等。而很多研究指出，EOS 增多型慢阻肺急性加重具有較好的臨床特點及預后，因此可能得出 EOS 增多型慢阻肺急性加重患者具有較低的急性加重風險，與本研究結果一致。綜上，EOS 水平是否可以預測未來急性加重風險，還需結合患者自身情況分析判斷。You 等[94]也進行了 meta 分析評估 EOS 增多與住院時間、住院病死率、第 1 秒用力呼氣容積和合并癥的關系，得出了與本研究相一致的結論。
本 Meta 分析的局限性：（1）本研究納入所有原始研究均為觀察性研究，無大量隨機對照試驗，因此可信度較低；（2）本研究納入部分原始研究樣本量較小、隨訪可用結局指標較少；（3）本研究納入原始研究時間范圍跨度較大，結局指標測量方法不同，因此數據之間存在較大的異質性；（4）因為對 EOS 增多型慢阻肺急性加重臨界值尚無定論，故本研究以 EOS 占白細胞總數≥2% 白細胞計數為臨界值尚需更多的多中心、前瞻性隊列研究進一步驗證。
綜上所述，EOS 增多型慢阻肺急性加重患者和 EOS 正常型慢阻肺急性加重患者在臨床特征及治療方面均存在不同，這些差異均可影響患者的預后。因此，對 EOS 增多型慢阻肺急性加重的正確診斷和治療至關重要，這也啟示我們在未來的前瞻性研究當中需更多的關注這一特點，為診斷和治療提供更多證據，以更好的改善慢阻肺患者的預后。但 EOS 具有不穩定性，存在影響因素較多，可能在慢阻肺病程中表型會隨時發生變化，且判定 EOS 增多閾值尚存在爭議[95]。慢阻肺急性加重期血 EOS 增多是否可以預測未來急性加重可能也尚無定論，因此還需大量前瞻性研究驗證該結果，長期隨訪確定患者是否為 EOS 增多，界定 EOS 增多閾值究竟為多少，并對慢阻肺進行表型分類，制定個性化治療策略。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
