引用本文： 張巧, 李紅, 王芹芹, 劉玲君, 馬千里. 慢性阻塞性肺疾病患者短期生活質量改變與第 1 秒用力呼氣容積改變之間的關系研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(4): 230-235. doi: 10.7507/1671-6205.202203034 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）具有高患病率、高致殘率、高病死率和高疾病負擔，是導致我國居民早殘早死亡的嚴重慢性呼吸道疾病[1-3]。廣義上，慢阻肺是一組以不可逆氣流受限為特征表現的綜合征，肺功能檢測的結果是慢阻肺診斷的最重要依據，并一度成為慢阻肺嚴重程度分級的核心參數[4]。伴隨對疾病認識的不斷深入，慢阻肺疾病嚴重程度的評價逐漸發展為包含肺功能損害在內的多維評價體系，其中健康相關生活質量已經自 2011 年起成為評估慢阻肺患者嚴重程度分組的獨立評價維度[5]，并與既往急性加重一起作為兩個維度建立慢阻肺嚴重程度分級標準，指導患者初始治療選擇，而肺功能指標被單獨分離了出來[6]。同時，指南推薦的慢阻肺隨訪中調整治療的依據也是健康相關生活質量和急性加重兩個維度，沒有涉及肺功能的指標[7]。究其原因，既往研究發現伴隨慢阻肺患者病理生理進展，肺功能的惡化并不完全與其健康相關生活質量惡化同步[8]；肺功能指標第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）與生活質量僅顯示弱相關性[9]，反過來看，健康相關生活質量同樣也不足以替代或者預測肺功能進展。
由于既往急性加重通常評估的時長是過去 1 年，與指南目前推薦的肺功能監測間期接近，而健康相關生活質量通常回顧的是過去 4 周的情況，由此我們會提出一個疑問，健康相關生活質量的變化能否在一定程度上反應肺功能指標的變化，尤其是其能否反應肺功能的惡化或者進展？因此，我們設計了這個基于真實臨床實踐數據庫的回顧性研究，分析隨訪中短期（4 周）慢阻肺患者生活質量改變情況與肺功能 FEV1 變化（△FEV1）情況之間的關系，以支持對患者短期主觀生活質量感知與客觀肺功能指標改變間關系的理解。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究是采用真實世界數據的回顧性研究。數據來源于慢性呼吸疾病管理與康復中心標準化慢阻肺和哮喘管理項目數據庫及其擴展庫，完整數據集覆蓋 2020 年 7 月至今的擬診斷慢阻肺或哮喘患者的個人信息、基礎醫療數據、慢阻肺和哮喘管理相關評估數據（包括并不限于生活質量、肺功能測試等信息），該數據系統已被應用于多個研究中[10-11]。本研究已通過重慶北部寬仁醫院醫學倫理委員會的審查（編號：2021-研第 007）。
1.2 研究數據集
擬分析數據集的入選標準：（1）診斷為慢阻肺，篩選標準除考慮數據庫中診斷字段包含慢阻肺以外，同時對支持該診斷的數據元參考中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中慢阻肺診斷標準進行復核；（2）完成 2 次肺通氣功能檢查，間隔 28 天（±7 天），為表述方便，將第 1 次檢測就診定義為訪視 1（Visit1），第 2 次檢測就診定義為訪視 2（Visit2）；（3）完成肺功能檢查當日同時完成圣喬治呼吸問卷（Saint George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）評估。
排除標準：（1）數據元復核后，不支持慢阻肺診斷的患者；（2）完成肺功能檢測當日患者不處于慢阻肺穩定期；（3）患者存在除外慢阻肺外，其他影響健康相關生活質量評估的疾患，包括支氣管哮喘、支氣管擴張、間質性肺疾病和肺癌。
數據集包含性別、年齡、吸煙史、初次肺功能評估前 3 個月慢阻肺急性加重史、SGRQ 問卷、肺功能指標［FEV1、FEV1占預計值百分比（percentage of predicted value of FEV1，FEV1%pred）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒率（FEV1/FVC）］。
研究設計概況與主要數據采集參數與時間點見圖1。
圖1
研究設計及數據采集參數流程圖
SGRQ 是被廣泛用于評價慢阻肺患者生活質量的調查表[12]。SGRQ 問卷共分為 3 個部分，第一部分為癥狀，主要反應患者咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀，表示為 SGRQ 癥狀得分；第二部分為活動能力，反應患者穿衣、走動、家務、爬坡、體育活動等日常活動的情況，表示為 SGRQ 活動得分，第三部分為對生活的影響，反應患者疲憊、痛苦、煩惱等的情況，表示為 SGRQ 影響得分。三個部分分值經處理后得到的最后分值和總分，范圍為 0～100 分，分值越高則影響越大。該問卷已被 TORCH 研究、UPLIFT 研究等大型臨床研究用于慢阻肺患者生活質量評估。Jones 等[13]研究發現無論是總分還是各分部得分的最小有臨床意義改變量為 4 分。Domingo-Salvany 等[14]研究發現 SGRQ 總分每增加 4 分，增加 5.1%［95%可信區間（confidence interval, CI）0.97%～9.4%］的全因死亡風險。
1.3 研究分組
根據患者前后 28 天肺通氣功能測試中△FEV1 的不同，分為三組。（1）△FEV1 改善組：定義為末次 FEV1 較基線 FEV1 增加≥12% 且 FEV1 絕對值增加 200 mL，若基線 FEV1 絕對值<1 L 則僅要求末次 FEV1 較基線 FEV1 增加≥12%；（2）△FEV1 惡化組：定義為末次 FEV1 較基線 FEV1 降低≥12% 且絕對值減少 200 mL，若基線 FEV1<1 L 則僅要求末次 FEV1 較基線 FEV1 降低≥12%；（3）其余的為△FEV1 維持組。其中△FEV1 的計算公式為：末次 FEV1－基線 FEV1。
1.4 統計學方法
患者性別按照組成比表示；既往急性加重指患者初次肺功能評估前 3 個月是否有無急性加重，0 為無急性加重，1 為有急性加重，采用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］表示；其余呈正態分布的計量數據采用均數±標準差（
±s）表示；吸煙指數的單位為包年。不同組別患者年齡、吸煙指數、SGRQ 總分和 SGRQ 分部得分、SGRQ 問卷總分改變量（△SGRQ 總分）和 SGRQ 分部得分改變量（△SGRQ 分部得分）的比較均采用單因素方差分析。不同組別患者既往 3 個月急性加重情況采用非參數檢驗。采用 Logistic 回歸模型分析影響 SGRQ 發生有臨床意義惡化（SGRQ 增加≥4 分）的重要因素，納入分析的因素包括性別、年齡、△FEV1、基線 FEV1、基線 SGRQ 總分、基線 SGRQ 分部得分。
2 結果
2.1 患者一般臨床特征
經過數據集篩選，1233 例患者信息被納入分析，其中男 1168 例，占 94.7%，平均年齡 65.96 歲，SGRQ 問卷總分 38.58 分，吸煙指數 33.37 包年，不同△FEV1 分組患者基線時 SGRQ 總分和 SGRQ 分部得分無統計學差異（P>0.05），基線時患者年齡無統計學差異（P=0.141），既往 3 個月急性加重情況無統計學差異（P=0.071）。結果見表1。
表1
納入患者的一般臨床特征［例/（
）/M（Q1，Q3）］
2.2 不同△FEV1 分組患者生活質量（SGRQ 問卷）得分均值的比較
各△FEV1 分組之間，△SGRQ 總分、△SGRQ 癥狀、△SGRQ 活動和△SGRQ 影響均有統計學差異（P<0.05）。△FEV1 改善組，無論在 SGRQ 總分還是各個分部得分中，均顯示出相對于△FEV1 維持組具有臨床意義的改善，改善值均大于 4 分；而△FEV1 惡化組盡管在 SGRQ 總分和各分部得分中顯示出統計學差異，但是僅在 SGRQ 癥狀分部評估中顯示出臨床意義的惡化。結果見圖2。
圖2
不同△FEV1 分組患者生活質量得分
a. △SGRQ 總分；b. △SGRQ 癥狀；c. △SGRQ 活動；d. △SGRQ 影響。
2.3 △FEV1 惡化分組的高危因素分析
2.3.1 Logistic 回歸分析影響△FEV1 惡化的高危因素
將△FEV1 改善和維持組合并為△FEV1 未惡化組，進而與△FEV1 惡化組共同作為二元 Logistic 回歸的因變量；將性別、年齡、吸煙指數、近 3 個月急性加重史、基線 FEV1、基線 SGRQ 總分、△SGRQ 總分、基線 SGRQ 癥狀、△SGRQ 癥狀、基線 SGRQ 活動、△SGRQ 活動、基線 SGRQ 影響和△SGRQ 影響納入 Logistic 回歸模型進行建模。最終，女性［比值比（odds ratio，OR）=2.11，95%CI 1.23～3.59，P=0.006］，基線 FEV1（OR=2.63，95%CI 1.92～3.60，P<0.001），△SGRQ 總分（OR=1.02，95%CI 1.01～1.03，P<0.001），基線 SGRQ 癥狀（OR=1.02，95%CI 1.01～1.02，P<0.001）和△SGRQ 癥狀（OR=1.02，95%CI 1.01～1.03，P<0.001）進入模型；即女性、基線 FEV1 絕對值越高，△SGRQ 總分改變量越大（惡化），基線 SGRQ 癥狀得分越高（癥狀嚴重程度越嚴重），△SGRQ 癥狀改變量越大（惡化），患者 FEV1 惡化的可能性越大。
2.3.2 神經網絡分析影響△FEV1 惡化的各影響因素重要程度
前述 Logistic 回歸中納入模型的指標的具體數值差異較大，簡單比較 Logistic 回歸模型的 OR 值不能直觀地發現這些影響因素對于△FEV1 惡化的影響的強度，因此進一步采用 SPSS 神經網絡多層感知模型。將納入 Logistic 回歸模型的 5 個指標納入分析，設定隨機選取全部樣本 70% 為訓練數據，30% 為驗證數據，經過分析得到模型判別△FEV1 惡化的受試者操作特征曲線下面積為 0.687，5 個變量的重要性按照重要程度排序分別是△SGRQ 總分（100.0%）、△SGRQ 癥狀（86.9%）、基線 FEV1（71.4%）、基線 SGRQ 癥狀（56.6%）和性別（29.6%）。結果見圖3。
圖3
神經網絡模型受試者操作特征曲線
3 討論
本研究基于真實世界臨床數據，回顧分析具有連續兩次肺功能和健康相關生活質量評估的患者臨床信息，有機會探索真實患者健康相關生活質量變化與肺功能變化之間的關系。我們的研究發現，隨肺功能 FEV1 的改善和惡化，肺功能對于生活質量的影響是不一樣的，當 FEV1 惡化時，僅癥狀惡化達到最小有臨床意義改變量，而活動能力和影響部分未達到最小有臨床意義改善。也即日常評價中，如果我們僅使用更著重評估患者的活動受限帶來的呼吸困難的改良呼吸困難指數（Modified Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC）來評估患者的生活質量，可能會遺漏發現患者肺功能惡化的可能性，而與 SGRQ 有較好一致性的慢性阻塞性肺疾病評估測試（The COPD Assessment Test，CAT）可能更為適合[8, 15-17]，但是能否發現這種惡化仍然需要進一步的研究數據的支持。但患者FEV1改善的時候，患者的癥狀、活動能力和影響均達到最小有臨床意義改變量，與基于隨機對照試驗的薈萃分析結果相似[18]。
日常用于慢阻肺管理的能夠形成評估–干預閉環的工具不多[17, 19]。慢阻肺患者以肺功能指標為代表所展示出的病理生理改變與生活質量的關系相當弱，盡管從人群趨勢看，患者的病理生理進展越嚴重，肺功能 FEV1%pred 越差，其生活質量也越差，但是既往研究顯示其相關系數僅為–0.23[9]。也就是說單憑 FEV1%pred 的結果幾乎不能預測具體某位患者的生活質量，這也應該是慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）將生活質量和未來風險評估完全分開的基礎考慮之一。2022 版 GOLD 推薦的日常評估主要基于癥狀和急性加重，進而形成干預（治療藥物調整）推薦，但是具體的調整標準仍舊缺乏，例如癥狀變化到什么程度需要進一步藥物改變[6, 20]。當然，標準的缺乏本質上還是因為缺乏對疾病的認識以及相關的證據。由于當前的推薦并未用到肺功能工具，對于肺功能評估的復查頻率也沒有確切的推薦，即目前的常規評估相對缺乏反映患者病理生理進展的指標。結合本研究的結果，健康相關生活質量的改變能夠在一定程度上反映患者肺功能指標的變化，但是它對于肺功能改善的評估效能優于肺功能惡化，當生活質量無明顯改善時，患者的肺功能指標依然可能在惡化，因此有必要定期復查肺功能，以早期發現或者排除這種可能性。
基于健康相關生活質量評估對肺功能惡化改變的預測能力相對不足，我們進一步分析依托臨床實踐中通常都會采集的臨床指標來分析哪些參數能夠有利于預測患者短期的肺功能惡化。最終，5 個指標被納入到 Logistic 回歸模型中，分別是女性患者、基線 FEV1、△SGRQ 總分、基線 SGRQ 癥狀和△SGRQ 癥狀。然而，不同參數的單位和尺度差異很大，其重要程度通過 Logistic 回顧模型并不夠明了，因此我們采用神經網絡建模的方法評估各個指標的權重，同時我們不太考慮模型本身的分組價值，避免了神經網絡分析帶來的過擬合等問題。結果 5 個變量的重要性按照重要程度排序分別是△SGRQ 總分（100.0%）、△SGRQ 癥狀（86.9%）、基線 FEV1（71.4%）、基線 SGRQ 癥狀（56.6%）和性別（29.6%）。最重要的 2 個指標是健康相關生活質量中的指標，一個是△SGRQ 總分，一個是△SGRQ 癥狀。值得一提的是，這兩個指標都是變化量。接下來排第三重要的指標是基線 FEV1，結合 Logistic 回歸模型的結果，患者基線 FEV1 越好，未來 FEV1 惡化的風險越大，可能與 FEV1 越好，其下降空間越大有關系，既往研究其實已經發現在慢阻肺 FEV1 快速下降的患者，往往基線 FEV1 也越高。基線 SGRQ 癥狀評分越高，也就是患者的基線生活質量癥狀越重，未來 FEV1 下降的可能性越大，但是權重比較低；最后是性別，即女性患者風險高，權重更低，可能與本組女性患者占樣本量的比例較少有關，需要進一步研究來證明或者證偽。顯然，盡管兩個健康相關生活質量的指標成為重要的影響未來 1 個月 FEV1 下降的因素，但是結合前述的結果，健康相關生活質量對于 FEV1 下降的整體變化量仍然存在不足。在慢阻肺管理過程中，尚無確切可代替肺功能檢測的指標，可能需要以更高的頻率實施檢測。當然，這種監測的獲益和風險也有待未來研究的深入評估，以期做出循證且符合衛生經濟學的推薦。
本研究還存在一些不足之處。研究數據集中性別組成比例過于偏向男性，女性患者占比不足 6%，這可能導致 Logistic 回歸模型和神經網絡模型構建中，性別參數對于未來 FEV1 的影響評估價值不足，可能高估或者低估其價值。因此，盡管性別參數被納入到 2 個不同原理構建的模型當中，我們仍然認為有必要進行更多研究，參考更多證據以后才能更好地解讀，以及理解其權重。
綜上所述，通過對患者短期主觀生活質量感知與客觀肺功能指標改變間關系的分析，考慮引入生活質量評估變量這一減弱患者主觀影響的參數對預測肺功能改善變化優于對肺功能惡化變化的價值，盡管其仍然是影響肺功能惡化的最重要指標之一。考慮到健康相關生活質量在估計肺功能進展中的不足，有必要進一步研究強化肺功能監測在慢阻肺管理過程中的價值。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）具有高患病率、高致殘率、高病死率和高疾病負擔，是導致我國居民早殘早死亡的嚴重慢性呼吸道疾病[1-3]。廣義上，慢阻肺是一組以不可逆氣流受限為特征表現的綜合征，肺功能檢測的結果是慢阻肺診斷的最重要依據，并一度成為慢阻肺嚴重程度分級的核心參數[4]。伴隨對疾病認識的不斷深入，慢阻肺疾病嚴重程度的評價逐漸發展為包含肺功能損害在內的多維評價體系，其中健康相關生活質量已經自 2011 年起成為評估慢阻肺患者嚴重程度分組的獨立評價維度[5]，并與既往急性加重一起作為兩個維度建立慢阻肺嚴重程度分級標準，指導患者初始治療選擇，而肺功能指標被單獨分離了出來[6]。同時，指南推薦的慢阻肺隨訪中調整治療的依據也是健康相關生活質量和急性加重兩個維度，沒有涉及肺功能的指標[7]。究其原因，既往研究發現伴隨慢阻肺患者病理生理進展，肺功能的惡化并不完全與其健康相關生活質量惡化同步[8]；肺功能指標第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）與生活質量僅顯示弱相關性[9]，反過來看，健康相關生活質量同樣也不足以替代或者預測肺功能進展。
由于既往急性加重通常評估的時長是過去 1 年，與指南目前推薦的肺功能監測間期接近，而健康相關生活質量通常回顧的是過去 4 周的情況，由此我們會提出一個疑問，健康相關生活質量的變化能否在一定程度上反應肺功能指標的變化，尤其是其能否反應肺功能的惡化或者進展？因此，我們設計了這個基于真實臨床實踐數據庫的回顧性研究，分析隨訪中短期（4 周）慢阻肺患者生活質量改變情況與肺功能 FEV1 變化（△FEV1）情況之間的關系，以支持對患者短期主觀生活質量感知與客觀肺功能指標改變間關系的理解。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究是采用真實世界數據的回顧性研究。數據來源于慢性呼吸疾病管理與康復中心標準化慢阻肺和哮喘管理項目數據庫及其擴展庫，完整數據集覆蓋 2020 年 7 月至今的擬診斷慢阻肺或哮喘患者的個人信息、基礎醫療數據、慢阻肺和哮喘管理相關評估數據（包括并不限于生活質量、肺功能測試等信息），該數據系統已被應用于多個研究中[10-11]。本研究已通過重慶北部寬仁醫院醫學倫理委員會的審查（編號：2021-研第 007）。
1.2 研究數據集
擬分析數據集的入選標準：（1）診斷為慢阻肺，篩選標準除考慮數據庫中診斷字段包含慢阻肺以外，同時對支持該診斷的數據元參考中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中慢阻肺診斷標準進行復核；（2）完成 2 次肺通氣功能檢查，間隔 28 天（±7 天），為表述方便，將第 1 次檢測就診定義為訪視 1（Visit1），第 2 次檢測就診定義為訪視 2（Visit2）；（3）完成肺功能檢查當日同時完成圣喬治呼吸問卷（Saint George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）評估。
排除標準：（1）數據元復核后，不支持慢阻肺診斷的患者；（2）完成肺功能檢測當日患者不處于慢阻肺穩定期；（3）患者存在除外慢阻肺外，其他影響健康相關生活質量評估的疾患，包括支氣管哮喘、支氣管擴張、間質性肺疾病和肺癌。
數據集包含性別、年齡、吸煙史、初次肺功能評估前 3 個月慢阻肺急性加重史、SGRQ 問卷、肺功能指標［FEV1、FEV1占預計值百分比（percentage of predicted value of FEV1，FEV1%pred）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒率（FEV1/FVC）］。
研究設計概況與主要數據采集參數與時間點見圖1。
圖1
研究設計及數據采集參數流程圖
SGRQ 是被廣泛用于評價慢阻肺患者生活質量的調查表[12]。SGRQ 問卷共分為 3 個部分，第一部分為癥狀，主要反應患者咳嗽、咳痰、氣喘、呼吸困難等癥狀，表示為 SGRQ 癥狀得分；第二部分為活動能力，反應患者穿衣、走動、家務、爬坡、體育活動等日常活動的情況，表示為 SGRQ 活動得分，第三部分為對生活的影響，反應患者疲憊、痛苦、煩惱等的情況，表示為 SGRQ 影響得分。三個部分分值經處理后得到的最后分值和總分，范圍為 0～100 分，分值越高則影響越大。該問卷已被 TORCH 研究、UPLIFT 研究等大型臨床研究用于慢阻肺患者生活質量評估。Jones 等[13]研究發現無論是總分還是各分部得分的最小有臨床意義改變量為 4 分。Domingo-Salvany 等[14]研究發現 SGRQ 總分每增加 4 分，增加 5.1%［95%可信區間（confidence interval, CI）0.97%～9.4%］的全因死亡風險。
1.3 研究分組
根據患者前后 28 天肺通氣功能測試中△FEV1 的不同，分為三組。（1）△FEV1 改善組：定義為末次 FEV1 較基線 FEV1 增加≥12% 且 FEV1 絕對值增加 200 mL，若基線 FEV1 絕對值<1 L 則僅要求末次 FEV1 較基線 FEV1 增加≥12%；（2）△FEV1 惡化組：定義為末次 FEV1 較基線 FEV1 降低≥12% 且絕對值減少 200 mL，若基線 FEV1<1 L 則僅要求末次 FEV1 較基線 FEV1 降低≥12%；（3）其余的為△FEV1 維持組。其中△FEV1 的計算公式為：末次 FEV1－基線 FEV1。
1.4 統計學方法
患者性別按照組成比表示；既往急性加重指患者初次肺功能評估前 3 個月是否有無急性加重，0 為無急性加重，1 為有急性加重，采用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］表示；其余呈正態分布的計量數據采用均數±標準差（±s）表示；吸煙指數的單位為包年。不同組別患者年齡、吸煙指數、SGRQ 總分和 SGRQ 分部得分、SGRQ 問卷總分改變量（△SGRQ 總分）和 SGRQ 分部得分改變量（△SGRQ 分部得分）的比較均采用單因素方差分析。不同組別患者既往 3 個月急性加重情況采用非參數檢驗。采用 Logistic 回歸模型分析影響 SGRQ 發生有臨床意義惡化（SGRQ 增加≥4 分）的重要因素，納入分析的因素包括性別、年齡、△FEV1、基線 FEV1、基線 SGRQ 總分、基線 SGRQ 分部得分。
2 結果
2.1 患者一般臨床特征
經過數據集篩選，1233 例患者信息被納入分析，其中男 1168 例，占 94.7%，平均年齡 65.96 歲，SGRQ 問卷總分 38.58 分，吸煙指數 33.37 包年，不同△FEV1 分組患者基線時 SGRQ 總分和 SGRQ 分部得分無統計學差異（P>0.05），基線時患者年齡無統計學差異（P=0.141），既往 3 個月急性加重情況無統計學差異（P=0.071）。結果見表1。
表1
納入患者的一般臨床特征［例/（）/M（Q1，Q3）］
2.2 不同△FEV1 分組患者生活質量（SGRQ 問卷）得分均值的比較
各△FEV1 分組之間，△SGRQ 總分、△SGRQ 癥狀、△SGRQ 活動和△SGRQ 影響均有統計學差異（P<0.05）。△FEV1 改善組，無論在 SGRQ 總分還是各個分部得分中，均顯示出相對于△FEV1 維持組具有臨床意義的改善，改善值均大于 4 分；而△FEV1 惡化組盡管在 SGRQ 總分和各分部得分中顯示出統計學差異，但是僅在 SGRQ 癥狀分部評估中顯示出臨床意義的惡化。結果見圖2。
圖2
不同△FEV1 分組患者生活質量得分
a. △SGRQ 總分；b. △SGRQ 癥狀；c. △SGRQ 活動；d. △SGRQ 影響。
2.3 △FEV1 惡化分組的高危因素分析
2.3.1 Logistic 回歸分析影響△FEV1 惡化的高危因素
將△FEV1 改善和維持組合并為△FEV1 未惡化組，進而與△FEV1 惡化組共同作為二元 Logistic 回歸的因變量；將性別、年齡、吸煙指數、近 3 個月急性加重史、基線 FEV1、基線 SGRQ 總分、△SGRQ 總分、基線 SGRQ 癥狀、△SGRQ 癥狀、基線 SGRQ 活動、△SGRQ 活動、基線 SGRQ 影響和△SGRQ 影響納入 Logistic 回歸模型進行建模。最終，女性［比值比（odds ratio，OR）=2.11，95%CI 1.23～3.59，P=0.006］，基線 FEV1（OR=2.63，95%CI 1.92～3.60，P<0.001），△SGRQ 總分（OR=1.02，95%CI 1.01～1.03，P<0.001），基線 SGRQ 癥狀（OR=1.02，95%CI 1.01～1.02，P<0.001）和△SGRQ 癥狀（OR=1.02，95%CI 1.01～1.03，P<0.001）進入模型；即女性、基線 FEV1 絕對值越高，△SGRQ 總分改變量越大（惡化），基線 SGRQ 癥狀得分越高（癥狀嚴重程度越嚴重），△SGRQ 癥狀改變量越大（惡化），患者 FEV1 惡化的可能性越大。
2.3.2 神經網絡分析影響△FEV1 惡化的各影響因素重要程度
前述 Logistic 回歸中納入模型的指標的具體數值差異較大，簡單比較 Logistic 回歸模型的 OR 值不能直觀地發現這些影響因素對于△FEV1 惡化的影響的強度，因此進一步采用 SPSS 神經網絡多層感知模型。將納入 Logistic 回歸模型的 5 個指標納入分析，設定隨機選取全部樣本 70% 為訓練數據，30% 為驗證數據，經過分析得到模型判別△FEV1 惡化的受試者操作特征曲線下面積為 0.687，5 個變量的重要性按照重要程度排序分別是△SGRQ 總分（100.0%）、△SGRQ 癥狀（86.9%）、基線 FEV1（71.4%）、基線 SGRQ 癥狀（56.6%）和性別（29.6%）。結果見圖3。
圖3
神經網絡模型受試者操作特征曲線
3 討論
本研究基于真實世界臨床數據，回顧分析具有連續兩次肺功能和健康相關生活質量評估的患者臨床信息，有機會探索真實患者健康相關生活質量變化與肺功能變化之間的關系。我們的研究發現，隨肺功能 FEV1 的改善和惡化，肺功能對于生活質量的影響是不一樣的，當 FEV1 惡化時，僅癥狀惡化達到最小有臨床意義改變量，而活動能力和影響部分未達到最小有臨床意義改善。也即日常評價中，如果我們僅使用更著重評估患者的活動受限帶來的呼吸困難的改良呼吸困難指數（Modified Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC）來評估患者的生活質量，可能會遺漏發現患者肺功能惡化的可能性，而與 SGRQ 有較好一致性的慢性阻塞性肺疾病評估測試（The COPD Assessment Test，CAT）可能更為適合[8, 15-17]，但是能否發現這種惡化仍然需要進一步的研究數據的支持。但患者FEV1改善的時候，患者的癥狀、活動能力和影響均達到最小有臨床意義改變量，與基于隨機對照試驗的薈萃分析結果相似[18]。
日常用于慢阻肺管理的能夠形成評估–干預閉環的工具不多[17, 19]。慢阻肺患者以肺功能指標為代表所展示出的病理生理改變與生活質量的關系相當弱，盡管從人群趨勢看，患者的病理生理進展越嚴重，肺功能 FEV1%pred 越差，其生活質量也越差，但是既往研究顯示其相關系數僅為–0.23[9]。也就是說單憑 FEV1%pred 的結果幾乎不能預測具體某位患者的生活質量，這也應該是慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）將生活質量和未來風險評估完全分開的基礎考慮之一。2022 版 GOLD 推薦的日常評估主要基于癥狀和急性加重，進而形成干預（治療藥物調整）推薦，但是具體的調整標準仍舊缺乏，例如癥狀變化到什么程度需要進一步藥物改變[6, 20]。當然，標準的缺乏本質上還是因為缺乏對疾病的認識以及相關的證據。由于當前的推薦并未用到肺功能工具，對于肺功能評估的復查頻率也沒有確切的推薦，即目前的常規評估相對缺乏反映患者病理生理進展的指標。結合本研究的結果，健康相關生活質量的改變能夠在一定程度上反映患者肺功能指標的變化，但是它對于肺功能改善的評估效能優于肺功能惡化，當生活質量無明顯改善時，患者的肺功能指標依然可能在惡化，因此有必要定期復查肺功能，以早期發現或者排除這種可能性。
基于健康相關生活質量評估對肺功能惡化改變的預測能力相對不足，我們進一步分析依托臨床實踐中通常都會采集的臨床指標來分析哪些參數能夠有利于預測患者短期的肺功能惡化。最終，5 個指標被納入到 Logistic 回歸模型中，分別是女性患者、基線 FEV1、△SGRQ 總分、基線 SGRQ 癥狀和△SGRQ 癥狀。然而，不同參數的單位和尺度差異很大，其重要程度通過 Logistic 回顧模型并不夠明了，因此我們采用神經網絡建模的方法評估各個指標的權重，同時我們不太考慮模型本身的分組價值，避免了神經網絡分析帶來的過擬合等問題。結果 5 個變量的重要性按照重要程度排序分別是△SGRQ 總分（100.0%）、△SGRQ 癥狀（86.9%）、基線 FEV1（71.4%）、基線 SGRQ 癥狀（56.6%）和性別（29.6%）。最重要的 2 個指標是健康相關生活質量中的指標，一個是△SGRQ 總分，一個是△SGRQ 癥狀。值得一提的是，這兩個指標都是變化量。接下來排第三重要的指標是基線 FEV1，結合 Logistic 回歸模型的結果，患者基線 FEV1 越好，未來 FEV1 惡化的風險越大，可能與 FEV1 越好，其下降空間越大有關系，既往研究其實已經發現在慢阻肺 FEV1 快速下降的患者，往往基線 FEV1 也越高。基線 SGRQ 癥狀評分越高，也就是患者的基線生活質量癥狀越重，未來 FEV1 下降的可能性越大，但是權重比較低；最后是性別，即女性患者風險高，權重更低，可能與本組女性患者占樣本量的比例較少有關，需要進一步研究來證明或者證偽。顯然，盡管兩個健康相關生活質量的指標成為重要的影響未來 1 個月 FEV1 下降的因素，但是結合前述的結果，健康相關生活質量對于 FEV1 下降的整體變化量仍然存在不足。在慢阻肺管理過程中，尚無確切可代替肺功能檢測的指標，可能需要以更高的頻率實施檢測。當然，這種監測的獲益和風險也有待未來研究的深入評估，以期做出循證且符合衛生經濟學的推薦。
本研究還存在一些不足之處。研究數據集中性別組成比例過于偏向男性，女性患者占比不足 6%，這可能導致 Logistic 回歸模型和神經網絡模型構建中，性別參數對于未來 FEV1 的影響評估價值不足，可能高估或者低估其價值。因此，盡管性別參數被納入到 2 個不同原理構建的模型當中，我們仍然認為有必要進行更多研究，參考更多證據以后才能更好地解讀，以及理解其權重。
綜上所述，通過對患者短期主觀生活質量感知與客觀肺功能指標改變間關系的分析，考慮引入生活質量評估變量這一減弱患者主觀影響的參數對預測肺功能改善變化優于對肺功能惡化變化的價值，盡管其仍然是影響肺功能惡化的最重要指標之一。考慮到健康相關生活質量在估計肺功能進展中的不足，有必要進一步研究強化肺功能監測在慢阻肺管理過程中的價值。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
