引用本文： 譚春婷, 吳曉華, 林芳, 趙然然, 李云霄, 王浩彥, 徐波. 非纖維化型過敏性肺炎臨床特點分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(4): 269-273. doi: 10.7507/1671-6205.202202010 復制
過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是因易感個體吸入環境中的致敏源后由免疫介導引起的一種間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）。既往 HP 按起病時間分為急性、亞急性和慢性 HP 三類，這種分類的時間界定模糊，且與治療反應和預后不一致[1-2]。2020 年 8 月 1 日由美國胸科協會、日本呼吸病學會和拉丁美洲胸科協會聯合制定并發表了成人過敏性肺炎診斷指南更新，即根據影像學或組織病理學是否有纖維化的特征，將 HP 分為非纖維化型 HP（nonfibrotic HP，nfHP）和纖維化型 HP（fibrotic HP，fHP）兩個臨床亞型[3-4]。nfHP 的胸部高分辨率 CT（high resolution computed tomography，HRCT）無纖維化表現，而 fHP 的胸部 HRCT 多表現為尋常型間質性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）或纖維化性非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）。nfHP 病理學特點是以細支氣管為中心的間質炎癥，主要為淋巴細胞或伴有少量漿細胞浸潤，常有肉芽腫或多核巨細胞形成[5]，而 fHP 多表現為局限于細支氣管周圍區域的間質纖維化、纖維化性 NSIP 或 UIP[6]。該分類對臨床更有實際指導意義并能更好地判斷 HP 的預后。本研究通過回顧性分析 32 例 nfHP 患者的臨床資料，總結 nfHP 的臨床特點，進一步促進對 nfHP 的早期識別和診斷。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究篩選 2017 年 1 月 1 日—2021 年 10 月 31 日在首都醫科大學附屬北京友誼醫院臨床診斷的 HP 患者。nfHP 入選標準根據 2020 年成人 nfHP 診斷指南[3]：（1）胸部 HRCT 具有典型 nfHP 的表現，如彌漫性分布的磨玻璃影或邊界不清的小葉心性結節、馬賽克征或氣體陷閉；（2）存在明確環境暴露史；（3）支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）顯示淋巴細胞增多。共收集 32 例 nfHP 患者臨床資料進行分析。排除標準：fHP、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結節病、NSIP、機化性肺炎、結締組織疾病、石棉肺、塵肺、藥物相關性 ILD、肺部惡性腫瘤、合并嚴重全身性疾病。
1.2 方法
回顧性分析患者的環境暴露史、臨床表現、胸部 HRCT、BALF、肺功能、血氣分析等結果及治療轉歸。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件，正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。
2 結果
2.1 基本資料
32 例 nfHP 患者中女 24 例（75%），男 8 例（25%），年齡 36～65 歲，中位年齡 54（49，59）歲，發病到就診中位時間1（0.67，2）個月；吸煙指數>10 包年者 5 例（15.6%）。環境暴露史包括家中或鄰居養鴿子 19 例，養鸚鵡 3 例，收養流浪貓狗 1 例，接觸羽絨被 1 例，種植蘑菇 1 例，在農業大棚內工作 2 例，游泳后發病 2 例，接觸建筑粉塵 1 例，接觸裝修材料 1 例，家中應用加濕器 1 例。有禽鳥類接觸史者 22 例，占68.8%。
2.2 臨床表現及體格檢查
患者臨床表現主要為氣促或喘憋（28 例，占 87.5%），咳嗽 25 例（78.1%），咳痰 21 例（65.6%），發熱 8 例（25.0%），體重減輕 2 例（6.2%），1 例無癥狀。入院體格檢查雙肺聽診聞及濕啰音 2 例，均未聞及爆裂音。
2.3 胸部 HRCT 表現
32 例 nfHP 患者均行胸部 HRCT 檢查，主要表現為雙肺彌漫分布的磨玻璃影（25 例，78.1%）和小葉中心結節（20 例，62.5%）（圖1），部分患者有馬賽克征（9 例，28.1%），少數患者合并實變影（4 例，12.5%），均無 UIP、纖維化性 NSIP 等表現。6 例（18.8%）患者存在縱隔淋巴結增大。
圖1
胸部 HRCT 檢查像
a、b. 患者女，37 歲，養鴿子 5 個月余，胸部 HRCT 表現為多發磨玻璃影；b 為 a 中虛線框內部分影像放大。c、d. 患者女，57 歲，養鴿子 2 年余，胸部 HRCT 表現為彌漫性小葉中心結節影伴有馬賽克征；d 為 c 中虛線框內部分影像放大。
2.4 支氣管鏡檢查
32 例患者 BALF 檢測結果主要表現為淋巴細胞百分比升高，CD4+/CD8+ 比值降低（表1）。患者的淋巴細胞百分比中位值為40%（27%，65%），中性粒細胞百分比中位值為8%（3%，15%），單核細胞百分比中位值為23%（17%，30%），均未查到嗜酸性粒細胞；CD3+ T 細胞百分比平均值為（92.85±5.21）%，CD4+ T 細胞百分比平均值為（35.53±13.03）%，CD8+ T 細胞百分比平均值為（48.91±8.90）%，CD4+/CD8+ 比值平均值為0.89±0.49。其中淋巴細胞百分比>20% 29 例（90.6%），>40% 16 例（50.0%）。CD4+/CD8+ 比值<1.2 21 例（65.6%），CD4+/CD8+ 比值<0.8 13 例（40.6%）。4 例患者因影像顯示合并實變影進行支氣管肺活檢，3 例患者的病理顯示活檢肺組織內淋巴細胞浸潤，未見纖維化改變，其中 1 例示肺泡間隔增寬；另 1 例患者的病理顯示呼吸道上皮黏膜組織，呈慢性炎癥改變。
表1
32 例 nfHP 患者 BALF 檢測結果［M（Q1，Q3）/（
）］
2.5 肺功能檢查
26 例患者行肺功能檢查，結果主要表現為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙。患者的第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，FEV1）占預計值百分比平均值為（81.76±19.10）%，肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值百分比平均值為（49.39±10.59）%，肺總量（total lung capacity，TLC）占預計值百分比平均值為（85.10±14.07）%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比平均值為（86.06±17.94）%，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）平均值為（79.52±0.30）%（表2）。其中 DLCO 占預計值百分比<80% 16 例（61.5%），TLC 占預計值百分比<80% 13 例（50%），FVC 占預計值百分比<80% 11 例（42.3%），FEV1/FVC<70%6 例（23.1%）。
表2
nfHP 患者肺功能檢查結果［%，（
）］
2.6 血氣分析及其他實驗室檢查
26 例患者入院進行血氣分析檢測，血氧分壓 41.4～81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均值（63.65±16.50）mm Hg，其中 21 例（80.8%）患者存在低氧血癥，其中 9 例（34.6%）患者存在 Ⅰ 型呼吸衰竭；血二氧化碳分壓平均值（40.81±12.92）mm Hg；血 pH 平均值 7.42±0.02。32 例患者均進行血常規及 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測，血白細胞總數升高 8 例（25.0%），其中 7 例輕度升高［（10.8～13.07）×109/L］，1 例明顯升高（18.35×109/L）。12 例患者 CRP 升高（12～179 mg/L）。20 例患者完善過敏原 IgE 檢測，除 2 例輕度升高外，其余均在正常范圍。
2.7 治療轉歸
32 例患者中 25 例給予口服糖皮質激素治療 0.5～1 mg·kg－1·d－1，其中 22 例（68.8%）患者 4～8 周后胸部 HRCT 病變明顯吸收，其中 1 例患者 1 年后復發，另有 3 例患者失訪。32 例患者中 7 例未給予糖皮質激素治療，5 例（15.6%）患者在脫離環境后 1～6 個月胸部 HRCT 病變明顯吸收，2 例患者失訪。
3 討論
流行病學數據表明，HP 患者中女性、非吸煙者居多，吸煙者僅占 2%[7]。本研究中 nfHP 患者以女性、不吸煙者為主，中位年齡為 54 歲，而 IPF 多見于男性和吸煙者，多在 60 歲以后發病[4]。HP 多有環境暴露史，文獻報道的可引起 HP 的暴露因素有 200 余種，包括接觸禽鳥類、羽絨類家居用品、霉菌、加濕器、淋浴/桑拿浴室等[5, 8]。本研究中 nfHP 患者環境暴露主要為禽鳥類，故臨床影像懷疑 HP 時需要詳細詢問患者的居住或工作環境暴露情況。NfHP 的癥狀具有非特異性，包括喘憋、咳嗽、呼吸困難，部分患者可有發熱、乏力等全身癥狀，少數患者有體重減輕。本研究中 nfHP 患者最常見的癥狀為呼吸困難和咳嗽，部分患者有咳痰。當患者合并發熱時，要與肺部感染相鑒別。
胸部 HRCT 是診斷 nfHP 的關鍵檢查之一[9]，nfHP 在 HRCT 上表現為彌漫性磨玻璃影、邊界不清的小葉心性結節或馬賽克征[10]。多數患者通過 HRCT 的典型表現可初步考慮 nfHP 診斷。而 fHP 的 HRCT 表現為纖維化特征，包括蜂窩肺和牽拉性支氣管擴張，有時與 IPF 難以鑒別[11]。本研究的 nfHP 患者 HRCT 主要表現為彌漫性磨玻璃密度影、小葉中心結節或馬賽克征，少數患者有實變影，均無肺纖維化影像表現，故胸部 HRCT 是區分 nfHP 和 fHP 的主要檢查之一。BALF 檢查是僅次于 HRCT 診斷 HP 的重要檢查，BALF 中淋巴細胞百分比>20% 支持 HP 的診斷[5]，HP 患者 BALF 淋巴細胞百分比高于結節病患者[12]，CD4+/CD8+ 比值降低支持 HP 而非結節病的診斷[13]，但需要與機化性肺炎鑒別。目前對于如何通過 BALF 淋巴細胞數、CD4+/CD8+ 比值方面鑒別 nfHP 和 fHP 尚無共識[3]。本研究中 90.6% 的患者 BALF 淋巴細胞百分比>20%，50.0% 的患者淋巴細胞百分比>40%。65.6% 的患者 CD4+/CD8+ 比值<1.2，40.6% 的患者 CD4+/CD8+ 比值<0.8，提示如 BALF 淋巴細胞百分比>20%、CD4+/CD8+ 比值<1.2，結合病史、影像可考慮 nfHP 的診斷。nfHP 的肺功能常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，部分患者可表現為阻塞性通氣功能障礙，與氣體陷閉相關[13]。與 nfHP 相比，fHP 患者肺功能下降更明顯[14]。本項研究中 nfHP 患者最主要的表現是彌散功能降低，其次為限制性通氣功能障礙和阻塞性通氣功能障礙。nfHP 的肺功能很難與其他間質性肺疾病鑒別。
2020 年的 HP 臨床實踐指南提出了 nfHP 和 fHP 分類及診斷分級標準，指南建議根據 HRCT 表現分為典型 HP、可能 HP、不確定 HP[3]。HP 診斷主要基于胸部 HRCT 特點、環境暴露史、支氣管鏡和（或）組織病理檢查結果來確定。如胸部 HRCT 有典型 HP 表現，存在明確暴露史，BALF 為淋巴細胞為主型炎癥的患者可診斷 HP。而環境暴露史不明確或胸部 HRCT、BALF 表現不典型或的患者需要經多學科討論決定是否行肺活檢組織病理明確診斷。nfHP 的病理學表現為富細胞性的細支氣管周圍炎或間質性肺炎，以淋巴細胞為主，可見非壞死性肉芽腫結節或多核巨細胞，少數合并機化性肺炎表現[3, 15]。2021 年發表的 HP 診斷和評估過程中臨床醫生關心的 14 個常見問題的專家共識，建議在對于有暴露史明確、胸部 HRCT 特征典型的患者可不進行 BALF 檢查[7, 16]。如暴露史不明確或 HRCT 表現不典型，建議進一步行 BALF 檢查。如上述檢查仍不能明確，經多學科討論是否進行經支氣管冷凍肺活檢或外科肺活檢[7, 17]。因本研究入組的患者中均有明確暴露史，HRCT 顯示典型 nfHP 特征，BALF 結果提示淋巴細胞為主的炎癥，故診斷 nfHP 明確。根據新指南及共識，在實際臨床過程中，如患者環境暴露史明確，HRCT 為典型的彌漫性磨玻璃影或小葉中心結節影，或伴有馬賽克征/氣體陷閉的患者，結合臨床表現經多學科討論可診斷 nfHP。如表現不典型，可進一步行 BALF 檢查。如上述檢查仍不能明確，建議經多學科討論進一步確定是否需要肺活檢。
HP 的首要治療方法是避免接觸可疑過敏原，對臨床癥狀較重或沒有明確過敏原的 nfHP 的患者可給予糖皮質激素治療[14, 18]。nfHP 患者對糖皮質激素治療反應良好，FVC 和 DLCO 在治療后可明顯改善[14, 19]。但目前國內外對糖皮質激素的用量和療程并沒有共識，有研究顯示給予甲潑尼龍 0.5 mg·kg－1·d－1、8 周可顯著改善 nfHP 患者的肺功能[20]，而 fHP 患者對糖皮質激素反應差[14]，糖皮質激素治療不能改善 fHP 患者的生存率，對于具有進行性表型的 fHP 患者可給予抗纖維化治療[1]。本研究中大部分患者（68.8%）的患者在口服糖皮質激素 2 個月內肺內病變明顯吸收，少數患者（15.6%）未給予糖皮質激素治療，僅脫離環境后肺部病變即吸收，故建議在部分肺內病變較輕、無低氧血癥的 nfHP 患者可先脫離過敏原，如脫離環境后復查肺內病變仍未吸收可給予糖皮質激素治療。對于首診肺內病變較重或伴有Ⅰ型呼吸衰竭的患者除脫離過敏原外建議給予短期（4～8 周）糖皮質激素治療。
綜上所述，nfHP 主要基于環境暴露史、典型胸部 HRCT 特征，可結合 BALF 淋巴細胞升高進行診斷。如表現不典型，需要組織病理學確診[18]。本研究中 nfHP 患者女性多見，多數有環境暴露史，吸煙者少。臨床癥狀和體格檢查無明顯特異性。胸部 HRCT 是 nfHP 的關鍵檢查之一，多表現為彌漫性磨玻璃影、小葉中心結節，或伴有馬賽克征，BALF 表現為淋巴細胞百分比升高、CD4+/CD8+ 比值降低。肺功能表現為彌散功能降低、限制性通氣功能障礙，少數有阻塞性通氣功能障礙。nfHP 的治療首先要脫離過敏原，對于部分患者可給予短期（4～8 周）糖皮質激素治療。nfHP 預后較好，經脫離過敏原或糖皮質激素治療后肺內病變多可完全吸收，少數患者可復發。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是因易感個體吸入環境中的致敏源后由免疫介導引起的一種間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）。既往 HP 按起病時間分為急性、亞急性和慢性 HP 三類，這種分類的時間界定模糊，且與治療反應和預后不一致[1-2]。2020 年 8 月 1 日由美國胸科協會、日本呼吸病學會和拉丁美洲胸科協會聯合制定并發表了成人過敏性肺炎診斷指南更新，即根據影像學或組織病理學是否有纖維化的特征，將 HP 分為非纖維化型 HP（nonfibrotic HP，nfHP）和纖維化型 HP（fibrotic HP，fHP）兩個臨床亞型[3-4]。nfHP 的胸部高分辨率 CT（high resolution computed tomography，HRCT）無纖維化表現，而 fHP 的胸部 HRCT 多表現為尋常型間質性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）或纖維化性非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）。nfHP 病理學特點是以細支氣管為中心的間質炎癥，主要為淋巴細胞或伴有少量漿細胞浸潤，常有肉芽腫或多核巨細胞形成[5]，而 fHP 多表現為局限于細支氣管周圍區域的間質纖維化、纖維化性 NSIP 或 UIP[6]。該分類對臨床更有實際指導意義并能更好地判斷 HP 的預后。本研究通過回顧性分析 32 例 nfHP 患者的臨床資料，總結 nfHP 的臨床特點，進一步促進對 nfHP 的早期識別和診斷。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究篩選 2017 年 1 月 1 日—2021 年 10 月 31 日在首都醫科大學附屬北京友誼醫院臨床診斷的 HP 患者。nfHP 入選標準根據 2020 年成人 nfHP 診斷指南[3]：（1）胸部 HRCT 具有典型 nfHP 的表現，如彌漫性分布的磨玻璃影或邊界不清的小葉心性結節、馬賽克征或氣體陷閉；（2）存在明確環境暴露史；（3）支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）顯示淋巴細胞增多。共收集 32 例 nfHP 患者臨床資料進行分析。排除標準：fHP、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結節病、NSIP、機化性肺炎、結締組織疾病、石棉肺、塵肺、藥物相關性 ILD、肺部惡性腫瘤、合并嚴重全身性疾病。
1.2 方法
回顧性分析患者的環境暴露史、臨床表現、胸部 HRCT、BALF、肺功能、血氣分析等結果及治療轉歸。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。
2 結果
2.1 基本資料
32 例 nfHP 患者中女 24 例（75%），男 8 例（25%），年齡 36～65 歲，中位年齡 54（49，59）歲，發病到就診中位時間1（0.67，2）個月；吸煙指數>10 包年者 5 例（15.6%）。環境暴露史包括家中或鄰居養鴿子 19 例，養鸚鵡 3 例，收養流浪貓狗 1 例，接觸羽絨被 1 例，種植蘑菇 1 例，在農業大棚內工作 2 例，游泳后發病 2 例，接觸建筑粉塵 1 例，接觸裝修材料 1 例，家中應用加濕器 1 例。有禽鳥類接觸史者 22 例，占68.8%。
2.2 臨床表現及體格檢查
患者臨床表現主要為氣促或喘憋（28 例，占 87.5%），咳嗽 25 例（78.1%），咳痰 21 例（65.6%），發熱 8 例（25.0%），體重減輕 2 例（6.2%），1 例無癥狀。入院體格檢查雙肺聽診聞及濕啰音 2 例，均未聞及爆裂音。
2.3 胸部 HRCT 表現
32 例 nfHP 患者均行胸部 HRCT 檢查，主要表現為雙肺彌漫分布的磨玻璃影（25 例，78.1%）和小葉中心結節（20 例，62.5%）（圖1），部分患者有馬賽克征（9 例，28.1%），少數患者合并實變影（4 例，12.5%），均無 UIP、纖維化性 NSIP 等表現。6 例（18.8%）患者存在縱隔淋巴結增大。
圖1
胸部 HRCT 檢查像
a、b. 患者女，37 歲，養鴿子 5 個月余，胸部 HRCT 表現為多發磨玻璃影；b 為 a 中虛線框內部分影像放大。c、d. 患者女，57 歲，養鴿子 2 年余，胸部 HRCT 表現為彌漫性小葉中心結節影伴有馬賽克征；d 為 c 中虛線框內部分影像放大。
2.4 支氣管鏡檢查
32 例患者 BALF 檢測結果主要表現為淋巴細胞百分比升高，CD4+/CD8+ 比值降低（表1）。患者的淋巴細胞百分比中位值為40%（27%，65%），中性粒細胞百分比中位值為8%（3%，15%），單核細胞百分比中位值為23%（17%，30%），均未查到嗜酸性粒細胞；CD3+ T 細胞百分比平均值為（92.85±5.21）%，CD4+ T 細胞百分比平均值為（35.53±13.03）%，CD8+ T 細胞百分比平均值為（48.91±8.90）%，CD4+/CD8+ 比值平均值為0.89±0.49。其中淋巴細胞百分比>20% 29 例（90.6%），>40% 16 例（50.0%）。CD4+/CD8+ 比值<1.2 21 例（65.6%），CD4+/CD8+ 比值<0.8 13 例（40.6%）。4 例患者因影像顯示合并實變影進行支氣管肺活檢，3 例患者的病理顯示活檢肺組織內淋巴細胞浸潤，未見纖維化改變，其中 1 例示肺泡間隔增寬；另 1 例患者的病理顯示呼吸道上皮黏膜組織，呈慢性炎癥改變。
表1
32 例 nfHP 患者 BALF 檢測結果［M（Q1，Q3）/（）］
2.5 肺功能檢查
26 例患者行肺功能檢查，結果主要表現為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙。患者的第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，FEV1）占預計值百分比平均值為（81.76±19.10）%，肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值百分比平均值為（49.39±10.59）%，肺總量（total lung capacity，TLC）占預計值百分比平均值為（85.10±14.07）%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比平均值為（86.06±17.94）%，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）平均值為（79.52±0.30）%（表2）。其中 DLCO 占預計值百分比<80% 16 例（61.5%），TLC 占預計值百分比<80% 13 例（50%），FVC 占預計值百分比<80% 11 例（42.3%），FEV1/FVC<70%6 例（23.1%）。
表2
nfHP 患者肺功能檢查結果［%，（）］
2.6 血氣分析及其他實驗室檢查
26 例患者入院進行血氣分析檢測，血氧分壓 41.4～81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均值（63.65±16.50）mm Hg，其中 21 例（80.8%）患者存在低氧血癥，其中 9 例（34.6%）患者存在 Ⅰ 型呼吸衰竭；血二氧化碳分壓平均值（40.81±12.92）mm Hg；血 pH 平均值 7.42±0.02。32 例患者均進行血常規及 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測，血白細胞總數升高 8 例（25.0%），其中 7 例輕度升高［（10.8～13.07）×109/L］，1 例明顯升高（18.35×109/L）。12 例患者 CRP 升高（12～179 mg/L）。20 例患者完善過敏原 IgE 檢測，除 2 例輕度升高外，其余均在正常范圍。
2.7 治療轉歸
32 例患者中 25 例給予口服糖皮質激素治療 0.5～1 mg·kg－1·d－1，其中 22 例（68.8%）患者 4～8 周后胸部 HRCT 病變明顯吸收，其中 1 例患者 1 年后復發，另有 3 例患者失訪。32 例患者中 7 例未給予糖皮質激素治療，5 例（15.6%）患者在脫離環境后 1～6 個月胸部 HRCT 病變明顯吸收，2 例患者失訪。
3 討論
流行病學數據表明，HP 患者中女性、非吸煙者居多，吸煙者僅占 2%[7]。本研究中 nfHP 患者以女性、不吸煙者為主，中位年齡為 54 歲，而 IPF 多見于男性和吸煙者，多在 60 歲以后發病[4]。HP 多有環境暴露史，文獻報道的可引起 HP 的暴露因素有 200 余種，包括接觸禽鳥類、羽絨類家居用品、霉菌、加濕器、淋浴/桑拿浴室等[5, 8]。本研究中 nfHP 患者環境暴露主要為禽鳥類，故臨床影像懷疑 HP 時需要詳細詢問患者的居住或工作環境暴露情況。NfHP 的癥狀具有非特異性，包括喘憋、咳嗽、呼吸困難，部分患者可有發熱、乏力等全身癥狀，少數患者有體重減輕。本研究中 nfHP 患者最常見的癥狀為呼吸困難和咳嗽，部分患者有咳痰。當患者合并發熱時，要與肺部感染相鑒別。
胸部 HRCT 是診斷 nfHP 的關鍵檢查之一[9]，nfHP 在 HRCT 上表現為彌漫性磨玻璃影、邊界不清的小葉心性結節或馬賽克征[10]。多數患者通過 HRCT 的典型表現可初步考慮 nfHP 診斷。而 fHP 的 HRCT 表現為纖維化特征，包括蜂窩肺和牽拉性支氣管擴張，有時與 IPF 難以鑒別[11]。本研究的 nfHP 患者 HRCT 主要表現為彌漫性磨玻璃密度影、小葉中心結節或馬賽克征，少數患者有實變影，均無肺纖維化影像表現，故胸部 HRCT 是區分 nfHP 和 fHP 的主要檢查之一。BALF 檢查是僅次于 HRCT 診斷 HP 的重要檢查，BALF 中淋巴細胞百分比>20% 支持 HP 的診斷[5]，HP 患者 BALF 淋巴細胞百分比高于結節病患者[12]，CD4+/CD8+ 比值降低支持 HP 而非結節病的診斷[13]，但需要與機化性肺炎鑒別。目前對于如何通過 BALF 淋巴細胞數、CD4+/CD8+ 比值方面鑒別 nfHP 和 fHP 尚無共識[3]。本研究中 90.6% 的患者 BALF 淋巴細胞百分比>20%，50.0% 的患者淋巴細胞百分比>40%。65.6% 的患者 CD4+/CD8+ 比值<1.2，40.6% 的患者 CD4+/CD8+ 比值<0.8，提示如 BALF 淋巴細胞百分比>20%、CD4+/CD8+ 比值<1.2，結合病史、影像可考慮 nfHP 的診斷。nfHP 的肺功能常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，部分患者可表現為阻塞性通氣功能障礙，與氣體陷閉相關[13]。與 nfHP 相比，fHP 患者肺功能下降更明顯[14]。本項研究中 nfHP 患者最主要的表現是彌散功能降低，其次為限制性通氣功能障礙和阻塞性通氣功能障礙。nfHP 的肺功能很難與其他間質性肺疾病鑒別。
2020 年的 HP 臨床實踐指南提出了 nfHP 和 fHP 分類及診斷分級標準，指南建議根據 HRCT 表現分為典型 HP、可能 HP、不確定 HP[3]。HP 診斷主要基于胸部 HRCT 特點、環境暴露史、支氣管鏡和（或）組織病理檢查結果來確定。如胸部 HRCT 有典型 HP 表現，存在明確暴露史，BALF 為淋巴細胞為主型炎癥的患者可診斷 HP。而環境暴露史不明確或胸部 HRCT、BALF 表現不典型或的患者需要經多學科討論決定是否行肺活檢組織病理明確診斷。nfHP 的病理學表現為富細胞性的細支氣管周圍炎或間質性肺炎，以淋巴細胞為主，可見非壞死性肉芽腫結節或多核巨細胞，少數合并機化性肺炎表現[3, 15]。2021 年發表的 HP 診斷和評估過程中臨床醫生關心的 14 個常見問題的專家共識，建議在對于有暴露史明確、胸部 HRCT 特征典型的患者可不進行 BALF 檢查[7, 16]。如暴露史不明確或 HRCT 表現不典型，建議進一步行 BALF 檢查。如上述檢查仍不能明確，經多學科討論是否進行經支氣管冷凍肺活檢或外科肺活檢[7, 17]。因本研究入組的患者中均有明確暴露史，HRCT 顯示典型 nfHP 特征，BALF 結果提示淋巴細胞為主的炎癥，故診斷 nfHP 明確。根據新指南及共識，在實際臨床過程中，如患者環境暴露史明確，HRCT 為典型的彌漫性磨玻璃影或小葉中心結節影，或伴有馬賽克征/氣體陷閉的患者，結合臨床表現經多學科討論可診斷 nfHP。如表現不典型，可進一步行 BALF 檢查。如上述檢查仍不能明確，建議經多學科討論進一步確定是否需要肺活檢。
HP 的首要治療方法是避免接觸可疑過敏原，對臨床癥狀較重或沒有明確過敏原的 nfHP 的患者可給予糖皮質激素治療[14, 18]。nfHP 患者對糖皮質激素治療反應良好，FVC 和 DLCO 在治療后可明顯改善[14, 19]。但目前國內外對糖皮質激素的用量和療程并沒有共識，有研究顯示給予甲潑尼龍 0.5 mg·kg－1·d－1、8 周可顯著改善 nfHP 患者的肺功能[20]，而 fHP 患者對糖皮質激素反應差[14]，糖皮質激素治療不能改善 fHP 患者的生存率，對于具有進行性表型的 fHP 患者可給予抗纖維化治療[1]。本研究中大部分患者（68.8%）的患者在口服糖皮質激素 2 個月內肺內病變明顯吸收，少數患者（15.6%）未給予糖皮質激素治療，僅脫離環境后肺部病變即吸收，故建議在部分肺內病變較輕、無低氧血癥的 nfHP 患者可先脫離過敏原，如脫離環境后復查肺內病變仍未吸收可給予糖皮質激素治療。對于首診肺內病變較重或伴有Ⅰ型呼吸衰竭的患者除脫離過敏原外建議給予短期（4～8 周）糖皮質激素治療。
綜上所述，nfHP 主要基于環境暴露史、典型胸部 HRCT 特征，可結合 BALF 淋巴細胞升高進行診斷。如表現不典型，需要組織病理學確診[18]。本研究中 nfHP 患者女性多見，多數有環境暴露史，吸煙者少。臨床癥狀和體格檢查無明顯特異性。胸部 HRCT 是 nfHP 的關鍵檢查之一，多表現為彌漫性磨玻璃影、小葉中心結節，或伴有馬賽克征，BALF 表現為淋巴細胞百分比升高、CD4+/CD8+ 比值降低。肺功能表現為彌散功能降低、限制性通氣功能障礙，少數有阻塞性通氣功能障礙。nfHP 的治療首先要脫離過敏原，對于部分患者可給予短期（4～8 周）糖皮質激素治療。nfHP 預后較好，經脫離過敏原或糖皮質激素治療后肺內病變多可完全吸收，少數患者可復發。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
