引用本文： 王銀燕, 吳雄婷, 宋葉, 黃政通, 譚桂燕, 何夢璋. 四例原發性肺惡性黑色素瘤患者的臨床特征并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(4): 262-268. doi: 10.7507/1671-6205.202203017 復制
原發性肺惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of the lung，PMML）在臨床上比較罕見，約占所有原發性肺部腫瘤的0.01%[1-2]。其特點是惡性程度高、復發率高、預后差[3-4]。隨著對疾病認識的逐漸深入及診療水平的提高，PMML陸續有個案文獻報道。但由于缺乏大規模的多中心臨床研究，目前PMML的臨床發病率、臨床特征、診治方案及相關預后因素尚未有明確定論。本文通過回顧性分析臨床診治的4例PMML患者及文獻報道的96例個案患者，總共100例PMML患者的病歷資料、影像學檢查、病理檢查、治療和預后等，分析PMML的臨床特征。可進一步加深臨床醫生對該疾病發展的認識，并為臨床診治提供參考價值。
1 臨床資料
收集我院2000年至今，臨床診斷為PMML患者的相關資料，包括患者的基本臨床資料、影像學資料、病理資料、抗腫瘤治療方案和生存時間。PMML的診斷應符合以下條件[5]：（1）孤立性肺結節或肺腫物；（2）組織病理符合黑細胞色素瘤特點；（3）無皮膚、黏膜、眼部色素性腫物和切除病史；（4）診斷時無其他部位存在的原發腫瘤。本研究已通過廣州醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會的審查和批準（2022-KY-ks-04）。
1.1 病例1
患者女，59歲，因“反復咳嗽3個月”于2021年11月3日入院。入院時無發熱，無咳痰、咯血，無胸悶、心悸、氣促等不適。胸部平掃及增強示：左肺下葉后基底段占位。行氣管鏡檢查未見異常。正電子發射斷層成像–計算機體層攝影（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）結果示：左肺下葉后基底段病灶糖代謝明顯升高，大小約6.0 cm×5.1 cm；左肺門淋巴結及左腎上腺占位（圖1a、b）。病理切片免疫組織化學示：波形蛋白（Vimentin）（+），黑色素瘤單克隆抗體（melanoma marker antibody，HMB-45）（+），黑色素A（MelanA）（+），S-100蛋白（S-100）（+），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（–），考慮PMML Ⅳ期（圖2）。基因檢測報告未發現相關突變基因。外科評估無手術切除指征，現患者使用信迪利單抗200 mg免疫治療至今，復查胸部CT病灶未見明顯增大，目前一般情況良好。
圖1
PMML患者的胸部CT檢查像
a和b. 病例1患者的CT檢查像。其中a肺窗，b為縱隔窗。可見左肺下葉后基底段占位，大小約6.0 cm×5.1 cm，邊界清楚，淺分葉，未見毛刺。c和d. 病例2患者的CT檢查像。其中c為肺窗，d為縱隔窗。右上肺見結節狀高密度影，大小約2.8 cm×3.0 cm，邊界尚清，余兩肺見多發大小不一結節狀、斑片狀異常密度增高影。
1.2 病例2
患者男，34歲，因“體檢發現右肺上葉腫物1周”于2021年2月20日入院。患者無發熱、咳嗽、咳痰等不適。胸部平掃示：考慮右肺癌并肺內多發轉移。PET-CT結果示：右肺上葉尖段腫塊，大小約4.1 cm×2.5 cm×2.1 cm，代謝明顯增強；肝、腦、肌肉、右側腎上腺多發轉移（圖1c、d）。行氣管鏡檢查氣管未見明顯新生物。在CT引導下行腫物穿刺術，組織病理免疫組織化學示：MelanA（+），Vimentin（+++），CK（–），腫瘤增殖抗原KI 67（15%+）（圖3）。結合相關檢查結果，考慮PMML Ⅳ期。予卡瑞利珠單抗200 mg免疫治療至今，目前一般情況良好。
圖3
病例2患者穿刺活檢肺組織病理檢查像
腫瘤細胞彌漫分布，細胞異型性明顯，間質散在色素沉積。a. 蘇木精–伊紅染色（×100）；b. Vimentin免疫組織化學染色陽性（×100）；C. MelanA免疫組織化學染色陽性（×400）。
1.3 病例3
患者女，34歲，因“左側胸痛4個月”于2015年4月13日入院。胸部平掃示：左肺上葉尖后段及右肺中葉內側段胸膜下多發結節。頭顱核磁共振平掃及增強示：雙側顳、頂葉、小腦半球皮髓質交接部多發腦轉移瘤。行左側胸腔腫物穿刺活檢術，術后病理示：Vimentin（+），HMB-45（+），符合惡性黑細胞色素瘤（圖4）。診斷PMML Ⅳ期，予全腦放療、替莫唑胺抗腫瘤治療，總生存期為2個月。
圖4
病例3患者穿刺活檢肺組織病理檢查像（×400）
腫瘤細胞彌漫分布，間質散在色素沉積。a. 蘇木精–伊紅染色；b. Vimentin免疫組織化學染色陽性；c. HMB-45免疫組織化學染色陽性。
1.4 病例4
患者男，68歲，因“左側胸痛15天”于2005年1月8日入院。患者有咳嗽、咳少量白痰、呼吸困難，無發熱，無咯血。胸部平掃示：左上肺癌，縱隔、主動脈弓淋巴結轉移。行支氣管鏡檢查見左上葉前段基本阻塞。入院后行左側胸腔探查術見：左上肺有大小約8 cm×6 cm×6 cm腫物，質硬，已侵犯胸膜，左肺胸腔壁層見彌散黃豆大小、淺黃色腫物，左胸腔有少量積液。胸腔鏡下行左上肺癌根治術，術后病理示：HMB-45（+），S-100（+），Vimentin（+），符合惡性黑細胞色素瘤。診斷PMML Ⅳ期，術后患者拒絕行化療及免疫治療，遂予對癥支持治療，總生存期為6個月。
圖2
病例1患者穿刺活檢肺組織病理檢查像（×200）
檢出大量退變壞死細胞，胞漿內富含色素顆粒，另可見少量核異型細胞，核仁顯著。a. 蘇木精–伊紅染色；b. HMB-45免疫組織化學染色陽性；c. MelanA免疫組織化學染色陽性；d. S-100免疫組織化學染色陽性；e. Vimentin免疫組織化學染色陽性。
2 文獻復習
以“肺惡性黑色素瘤，原發性”為中文檢索詞，分別檢索中國知網數據庫和萬方數據庫。以“primary malignant melanoma，lung/trachea/bronchus”為英文檢索詞檢索Pubmed數據庫的相關英文文獻，檢索時間為1980年1月—2022年2月。認真閱讀相關文獻，篩選符合PMML診斷且具有相對完整的臨床病例資料共89篇，其中中文文獻43篇，英文文獻46篇，均為個案或多個病例報道，加上本文報道4例，總共100例PMML患者。根據腫瘤發生的位置分為周圍型和中央型，其中周圍型患者81例，中央型患者19例。回顧性分析這些患者的病歷資料、影像學檢查、病理結果、治療和預后。采用Excel收集和統計相關數據，分類變量資料用例（百分比）［例（%）］表示，連續變量資料用均數±標準差（
±s）表示。對分類變量資料使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗分析，對連續變量資料使用t檢驗分析，采用Kaplan-Meier方法進行生存曲線分析，P<0.05為差異有統計學意義。所有分析均使用SPSS 23.0軟件完成。
本文分析的100例PMML患者，其臨床基本資料詳見表1。PMML患者的平均年齡為55.9歲，其中男60例（60.0%），女40例（40.0%）。其臨床癥狀有咳嗽（56.0%）、胸悶或胸痛（18.0%）、咯血（16.0%）、呼吸困難（11.0%）、發熱（4.0%）、消瘦（5.0%），而9.0%患者無明顯臨床癥狀。通過影像學、氣管鏡或手術切除，測得PMML瘤體平均直徑為4.28 cm，腫瘤發生部位包括右上葉（15.0%）、右中葉（12.0%）、右下葉（25.0%）、左上葉（17.0%）、左下葉（14.0%）、主氣管（4.0%）、左主支氣管（3.0%）、右主支氣管（1.0%），而9.0%患者在文獻中未提及其發生的具體部位。其病理免疫相關標志物HBM-45、S-100、MelanA、Vimentin的陽性率分別為92.0%、84.0%、27.0%、14.0%。在這100例PMML患者中，因大部分病例時間久遠，僅有11例患者行腫瘤基因檢測[6-14]，其中發現有BRAF、NRAS、KIT、P53基因突變各有1例[6-9]（表2）。
表1
100例PMML患者的基本臨床資料［（
）/例/例（%）］
表2
PMML患者腫瘤基因檢測及陽性突變情況
本文分析的100例PMML中有17例（17.0%）未提及臨床分期，患者首次診斷評估分期為Ⅰ期有7例（7.0%），Ⅱ期有24例（24.0%），Ⅲ期有13例（13.0%），Ⅳ期有39例（39.0%）。在這83例有明確腫瘤臨床分期的PMML患者中，53例（53.0%）患者行手術切除治療，其中有8例（8.0%）術后輔助化療，1例（1.0%）術后輔助放療，8例（8.0%）術后輔助免疫治療，4例（4.0%）術后行化療聯合免疫治療。30例未行手術的PMML患者中，4例（4.0%）行單純化療，1例（1.0%）行單純放療，4.0例（4%）行免疫治療，4例（4.0%）行化療聯合免疫治療，1例（1.0%）行放療和靶向治療，1例（1.0%）行免疫和靶向治療，1例（1.0%）行放療聯合免疫治療，1例（1.0%）行放療聯合化療，1例（1.0%）行化療聯合靶向和免疫治療，11例（11.0%）行姑息治療，1例（1.0%）在文獻中未提及治療方式。不同分期PMML患者的治療方案概況見表3。有2例（2.0%）患者術后3個月出現腫瘤復發，有6例（6.0%）未行手術治療患者在1～28個月出現遠處多發轉移。行手術治療的術前評估無遠處轉移的40例患者中，有7例（17.5%）患者在術后1～24個月出現遠處多發轉移。
表3
不同分期PMML患者的治療方案概況
結合本研究報道病例及文獻中提及生存時間的周圍型和中央型PMML患者共83例，其總體中位生存時間為8.0（2.0～14.4）個月，進一步分析Ⅰ期患者中位生存時間為15.0（0.6～29.4）個月，Ⅱ期患者中位生存時間為24.0（6.0～32.0）個月，Ⅲ期患者中位生存時間為15.0（0.6～29.4）個月，Ⅳ期患者中位生存時間為5.0（3.1～6.9）個月（表4）。Ⅳ期PMML患者的中位生存時間明顯低于Ⅱ期和Ⅲ期患者。而在39例Ⅳ期PMML患者中，使用姑息治療患者的中位生存時間為3.0（1.1～4.9）個月，行手術治療患者的中位生存時間為4.0（2.3～5.7）個月，未行手術綜合治療患者的中位生存時間為10.0（4.0～16.0）個月（表5）。Ⅳ期患者中未行手術綜合抗腫瘤治療的中位生存時間雖然長于使用姑息治療和手術治療的患者，但經統計三組患者的中位生存時間比較，差異無統計學意義（P>0.05，圖5）。
表4
不同臨床分期PMML患者生存時間分析的平均值和中位數（月）
表5
Ⅳ期PMML患者使用不同治療方案的生存時間分析的平均值和中位數（月）
圖5
生存曲線圖
a. 不同分期PMML患者生存曲線圖，Ⅰ期
3 討論
本研究通過報道臨床上診斷的4例PMML患者，并結合在中國知網、萬方、Pubmed數據庫檢索的資料齊全的中外文文獻報道，總共100例PMML患者的病例資料，分析中央型和周圍型PMML的臨床特征、影像學特點、發生部位、病理標志物、治療方法和生存時間。由于本病罕見，因而缺少大規模流行病學調查，本研究通過系統檢索和匯總分析，報道了中外多例數PMML的臨床特點，可加深對本病的認識，并為臨床診治提供參考價值。
惡性黑色素瘤是由黑色素細胞惡變引起的一種高度惡性腫瘤，最常見于皮膚，此外可見于眼球、口鼻腔、消化道、呼吸道、生殖系統黏膜。而PMML在臨床極為罕見，約占MM的0.4%，占所有原發性肺部腫瘤的0.01%[1-2]。目前PMML發病機制仍不明確，有多個研究表明，黑色素細胞可作為神經內分泌細胞散在分布于全身，或在胚胎發生過程中遷移到呼吸道，也有可能起源于呼吸道成黑色素細胞或多能干細胞，最后轉化為惡性細胞[3, 15]。本研究發現，PMML好發于中年人，其中60.0%為男性患者，40.0%為女性患者。PMML缺乏特異性臨床癥狀，與肺部其他惡性腫瘤相似，多數患者因出現呼吸道癥狀就診，包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、呼吸困難等[16-17]。本研究分析發現，超過半數患者出現咳嗽癥狀，中央型出現呼吸困難的比例比周圍型PMML患者高。腫瘤病灶在各個肺葉中均可發生且無明顯差別，部分發生于主支氣管和左右主干，同時發現右下肺發生周圍型PMML的比例比中央型高。在影像學表現上，周圍型PMML多為肺內軟組織密度影，部分（12.0%）有分葉，而毛刺征少見。部分中央型PMML肺部CT可見氣道內軟組織密度影，肺野無明顯變化。
本文分析的PMML患者組織形學態特征中，60例（60.0%）可見胞質內黑色素顆粒，20例（27.0%）可見核有絲分裂，21例（21.0%）可見核大及核異型性，22例（22.0%）可見顯著核仁，21例（21.0%）可見上皮樣細胞，19例（19.0%）可見梭形樣細胞，而有32例（32.0%）未提及組織細胞學形態特征。HMB-45是原發性黑色素瘤的特異性標志物，MelanA和Vimentin對惡性黑色素瘤的診斷敏感性較高，但特異性較HMB-45差[2, 18]。而我們的回顧性分析發現，其免疫相關標志物HBM-45、S-100、MelanA、Vimentin的陽性率分別為92.0%、84.0%、27.0%、14.0%，周圍型PMML的病理標志物HBM-45和S-100的陽性率比中央型高。
手術切除是早期PMML治療的首選，腫瘤切除可延緩復發和延長生存期，而且腫瘤的切除程度與患者的預后呈正相關關系[19]。目前最常見的外科手術方法是肺葉或楔形切除術，術中對轉移淋巴結區域進行清掃，同時術后輔助化療。本研究分析發現有53%的PMML患者接受手術治療，但大部分患者術后預后仍較差，其死亡原因多為局部復發、腫瘤周圍浸潤或出現遠處廣泛轉移。對于晚期失去手術機會的PMML患者，化療、靶向和免疫等綜合治療可以改善預后。研究中常見的化療用藥有達卡巴嗪、尼莫西汀、長春新堿、依托泊苷、紫杉醇和鉑類等。我們所分析PMML病例提及到的免疫治療用藥有免疫靶點抑制劑和細胞因子（白細胞介素-2和干擾素）。免疫靶點抑制劑包括CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗，本文提及的免疫靶點抑制劑為PD-1單抗，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗。本文2例使用PD-1單抗的IA期患者，其生存狀態分別為第8個月死亡和第15個月仍存活。5例使用PD-L1單抗的IV期患者中，有2例于第3個月死亡，另外3例分別在確診后第3個月、第7個月、第13個月仍存活。既往文獻報道國內黑色素瘤患者常見的基因突變類型有BRAF突變（20.5%）、NARS/KRAS突變（17.8%）、KIT突變（17.3%）[20]。而在我們所分析的PMML患者中，僅有11例患者行腫瘤基因突變位點檢測，其中有4例患者分別發現有BRAF、NRAS、KIT、P53突變位點。由于大部分報道的PMML患者未行腫瘤基因檢測，因而目前還不能明確其基因突變陽性率。本文提及有3例IV期PMML患者聯合使用靶向藥物治療（厄洛替尼、埃克替尼和伊馬替尼），其生存狀態分別為第21天死亡、第10個月死亡、第7個月仍存活。可見，免疫靶點抑制劑和靶向藥物的使用在PMML的治療上有一定療效，可能對PMML患者的預后帶來顯著改善，但未來仍需要更多的臨床研究去進一步證實。
本研究存在一定的局限性，在PMML的診斷上，尤其是在PET-CT和高清成像技術尚未普及的時代，通常通過排除診斷時沒有皮膚、黏膜、眼部黑色素瘤的病史，和無其他臟器的黑色素瘤情況判斷是否為原發，有可能會存在一定的偏差造成誤診或漏診。由于本病罕見，大部分回顧性文獻時間較久遠且為個案報道，近5年的PMML病例僅有39例，大部分患者未行腫瘤基因測序檢測相關的基因突變位點和免疫位點。由于各個臨床分期的PMML患者例數不均衡，Ⅰ期患者僅有7例，在中位生存時間的分析上存在一定的偏差，未能對不同治療方法的療效進行比較。在我們臨床診斷的4個病例中，部分病例的影像資料和病理切片由于時間久遠也未能收集齊全。在未來需要多中心合作建立臨床資料數據庫，進行前瞻性研究進一步闡明PMML的臨床特點和基因突變情況，評估患者的治療療效及預后。
綜上所述，PMML是一種罕見病，無特異性的臨床癥狀和影像學表現，需依靠病理明確診斷，其中位生存時間短，總體預后較差。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
原發性肺惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of the lung，PMML）在臨床上比較罕見，約占所有原發性肺部腫瘤的0.01%[1-2]。其特點是惡性程度高、復發率高、預后差[3-4]。隨著對疾病認識的逐漸深入及診療水平的提高，PMML陸續有個案文獻報道。但由于缺乏大規模的多中心臨床研究，目前PMML的臨床發病率、臨床特征、診治方案及相關預后因素尚未有明確定論。本文通過回顧性分析臨床診治的4例PMML患者及文獻報道的96例個案患者，總共100例PMML患者的病歷資料、影像學檢查、病理檢查、治療和預后等，分析PMML的臨床特征。可進一步加深臨床醫生對該疾病發展的認識，并為臨床診治提供參考價值。
1 臨床資料
收集我院2000年至今，臨床診斷為PMML患者的相關資料，包括患者的基本臨床資料、影像學資料、病理資料、抗腫瘤治療方案和生存時間。PMML的診斷應符合以下條件[5]：（1）孤立性肺結節或肺腫物；（2）組織病理符合黑細胞色素瘤特點；（3）無皮膚、黏膜、眼部色素性腫物和切除病史；（4）診斷時無其他部位存在的原發腫瘤。本研究已通過廣州醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會的審查和批準（2022-KY-ks-04）。
1.1 病例1
患者女，59歲，因“反復咳嗽3個月”于2021年11月3日入院。入院時無發熱，無咳痰、咯血，無胸悶、心悸、氣促等不適。胸部平掃及增強示：左肺下葉后基底段占位。行氣管鏡檢查未見異常。正電子發射斷層成像–計算機體層攝影（positron emission tomography computed tomography，PET-CT）結果示：左肺下葉后基底段病灶糖代謝明顯升高，大小約6.0 cm×5.1 cm；左肺門淋巴結及左腎上腺占位（圖1a、b）。病理切片免疫組織化學示：波形蛋白（Vimentin）（+），黑色素瘤單克隆抗體（melanoma marker antibody，HMB-45）（+），黑色素A（MelanA）（+），S-100蛋白（S-100）（+），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（–），考慮PMML Ⅳ期（圖2）。基因檢測報告未發現相關突變基因。外科評估無手術切除指征，現患者使用信迪利單抗200 mg免疫治療至今，復查胸部CT病灶未見明顯增大，目前一般情況良好。
圖1
PMML患者的胸部CT檢查像
a和b. 病例1患者的CT檢查像。其中a肺窗，b為縱隔窗。可見左肺下葉后基底段占位，大小約6.0 cm×5.1 cm，邊界清楚，淺分葉，未見毛刺。c和d. 病例2患者的CT檢查像。其中c為肺窗，d為縱隔窗。右上肺見結節狀高密度影，大小約2.8 cm×3.0 cm，邊界尚清，余兩肺見多發大小不一結節狀、斑片狀異常密度增高影。
1.2 病例2
患者男，34歲，因“體檢發現右肺上葉腫物1周”于2021年2月20日入院。患者無發熱、咳嗽、咳痰等不適。胸部平掃示：考慮右肺癌并肺內多發轉移。PET-CT結果示：右肺上葉尖段腫塊，大小約4.1 cm×2.5 cm×2.1 cm，代謝明顯增強；肝、腦、肌肉、右側腎上腺多發轉移（圖1c、d）。行氣管鏡檢查氣管未見明顯新生物。在CT引導下行腫物穿刺術，組織病理免疫組織化學示：MelanA（+），Vimentin（+++），CK（–），腫瘤增殖抗原KI 67（15%+）（圖3）。結合相關檢查結果，考慮PMML Ⅳ期。予卡瑞利珠單抗200 mg免疫治療至今，目前一般情況良好。
圖3
病例2患者穿刺活檢肺組織病理檢查像
腫瘤細胞彌漫分布，細胞異型性明顯，間質散在色素沉積。a. 蘇木精–伊紅染色（×100）；b. Vimentin免疫組織化學染色陽性（×100）；C. MelanA免疫組織化學染色陽性（×400）。
1.3 病例3
患者女，34歲，因“左側胸痛4個月”于2015年4月13日入院。胸部平掃示：左肺上葉尖后段及右肺中葉內側段胸膜下多發結節。頭顱核磁共振平掃及增強示：雙側顳、頂葉、小腦半球皮髓質交接部多發腦轉移瘤。行左側胸腔腫物穿刺活檢術，術后病理示：Vimentin（+），HMB-45（+），符合惡性黑細胞色素瘤（圖4）。診斷PMML Ⅳ期，予全腦放療、替莫唑胺抗腫瘤治療，總生存期為2個月。
圖4
病例3患者穿刺活檢肺組織病理檢查像（×400）
腫瘤細胞彌漫分布，間質散在色素沉積。a. 蘇木精–伊紅染色；b. Vimentin免疫組織化學染色陽性；c. HMB-45免疫組織化學染色陽性。
1.4 病例4
患者男，68歲，因“左側胸痛15天”于2005年1月8日入院。患者有咳嗽、咳少量白痰、呼吸困難，無發熱，無咯血。胸部平掃示：左上肺癌，縱隔、主動脈弓淋巴結轉移。行支氣管鏡檢查見左上葉前段基本阻塞。入院后行左側胸腔探查術見：左上肺有大小約8 cm×6 cm×6 cm腫物，質硬，已侵犯胸膜，左肺胸腔壁層見彌散黃豆大小、淺黃色腫物，左胸腔有少量積液。胸腔鏡下行左上肺癌根治術，術后病理示：HMB-45（+），S-100（+），Vimentin（+），符合惡性黑細胞色素瘤。診斷PMML Ⅳ期，術后患者拒絕行化療及免疫治療，遂予對癥支持治療，總生存期為6個月。
圖2
病例1患者穿刺活檢肺組織病理檢查像（×200）
檢出大量退變壞死細胞，胞漿內富含色素顆粒，另可見少量核異型細胞，核仁顯著。a. 蘇木精–伊紅染色；b. HMB-45免疫組織化學染色陽性；c. MelanA免疫組織化學染色陽性；d. S-100免疫組織化學染色陽性；e. Vimentin免疫組織化學染色陽性。
2 文獻復習
以“肺惡性黑色素瘤，原發性”為中文檢索詞，分別檢索中國知網數據庫和萬方數據庫。以“primary malignant melanoma，lung/trachea/bronchus”為英文檢索詞檢索Pubmed數據庫的相關英文文獻，檢索時間為1980年1月—2022年2月。認真閱讀相關文獻，篩選符合PMML診斷且具有相對完整的臨床病例資料共89篇，其中中文文獻43篇，英文文獻46篇，均為個案或多個病例報道，加上本文報道4例，總共100例PMML患者。根據腫瘤發生的位置分為周圍型和中央型，其中周圍型患者81例，中央型患者19例。回顧性分析這些患者的病歷資料、影像學檢查、病理結果、治療和預后。采用Excel收集和統計相關數據，分類變量資料用例（百分比）［例（%）］表示，連續變量資料用均數±標準差（±s）表示。對分類變量資料使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗分析，對連續變量資料使用t檢驗分析，采用Kaplan-Meier方法進行生存曲線分析，P<0.05為差異有統計學意義。所有分析均使用SPSS 23.0軟件完成。
本文分析的100例PMML患者，其臨床基本資料詳見表1。PMML患者的平均年齡為55.9歲，其中男60例（60.0%），女40例（40.0%）。其臨床癥狀有咳嗽（56.0%）、胸悶或胸痛（18.0%）、咯血（16.0%）、呼吸困難（11.0%）、發熱（4.0%）、消瘦（5.0%），而9.0%患者無明顯臨床癥狀。通過影像學、氣管鏡或手術切除，測得PMML瘤體平均直徑為4.28 cm，腫瘤發生部位包括右上葉（15.0%）、右中葉（12.0%）、右下葉（25.0%）、左上葉（17.0%）、左下葉（14.0%）、主氣管（4.0%）、左主支氣管（3.0%）、右主支氣管（1.0%），而9.0%患者在文獻中未提及其發生的具體部位。其病理免疫相關標志物HBM-45、S-100、MelanA、Vimentin的陽性率分別為92.0%、84.0%、27.0%、14.0%。在這100例PMML患者中，因大部分病例時間久遠，僅有11例患者行腫瘤基因檢測[6-14]，其中發現有BRAF、NRAS、KIT、P53基因突變各有1例[6-9]（表2）。
表1
100例PMML患者的基本臨床資料［（）/例/例（%）］
表2
PMML患者腫瘤基因檢測及陽性突變情況
本文分析的100例PMML中有17例（17.0%）未提及臨床分期，患者首次診斷評估分期為Ⅰ期有7例（7.0%），Ⅱ期有24例（24.0%），Ⅲ期有13例（13.0%），Ⅳ期有39例（39.0%）。在這83例有明確腫瘤臨床分期的PMML患者中，53例（53.0%）患者行手術切除治療，其中有8例（8.0%）術后輔助化療，1例（1.0%）術后輔助放療，8例（8.0%）術后輔助免疫治療，4例（4.0%）術后行化療聯合免疫治療。30例未行手術的PMML患者中，4例（4.0%）行單純化療，1例（1.0%）行單純放療，4.0例（4%）行免疫治療，4例（4.0%）行化療聯合免疫治療，1例（1.0%）行放療和靶向治療，1例（1.0%）行免疫和靶向治療，1例（1.0%）行放療聯合免疫治療，1例（1.0%）行放療聯合化療，1例（1.0%）行化療聯合靶向和免疫治療，11例（11.0%）行姑息治療，1例（1.0%）在文獻中未提及治療方式。不同分期PMML患者的治療方案概況見表3。有2例（2.0%）患者術后3個月出現腫瘤復發，有6例（6.0%）未行手術治療患者在1～28個月出現遠處多發轉移。行手術治療的術前評估無遠處轉移的40例患者中，有7例（17.5%）患者在術后1～24個月出現遠處多發轉移。
表3
不同分期PMML患者的治療方案概況
結合本研究報道病例及文獻中提及生存時間的周圍型和中央型PMML患者共83例，其總體中位生存時間為8.0（2.0～14.4）個月，進一步分析Ⅰ期患者中位生存時間為15.0（0.6～29.4）個月，Ⅱ期患者中位生存時間為24.0（6.0～32.0）個月，Ⅲ期患者中位生存時間為15.0（0.6～29.4）個月，Ⅳ期患者中位生存時間為5.0（3.1～6.9）個月（表4）。Ⅳ期PMML患者的中位生存時間明顯低于Ⅱ期和Ⅲ期患者。而在39例Ⅳ期PMML患者中，使用姑息治療患者的中位生存時間為3.0（1.1～4.9）個月，行手術治療患者的中位生存時間為4.0（2.3～5.7）個月，未行手術綜合治療患者的中位生存時間為10.0（4.0～16.0）個月（表5）。Ⅳ期患者中未行手術綜合抗腫瘤治療的中位生存時間雖然長于使用姑息治療和手術治療的患者，但經統計三組患者的中位生存時間比較，差異無統計學意義（P>0.05，圖5）。
表4
不同臨床分期PMML患者生存時間分析的平均值和中位數（月）
表5
Ⅳ期PMML患者使用不同治療方案的生存時間分析的平均值和中位數（月）
圖5
生存曲線圖
a. 不同分期PMML患者生存曲線圖，Ⅰ期
3 討論
本研究通過報道臨床上診斷的4例PMML患者，并結合在中國知網、萬方、Pubmed數據庫檢索的資料齊全的中外文文獻報道，總共100例PMML患者的病例資料，分析中央型和周圍型PMML的臨床特征、影像學特點、發生部位、病理標志物、治療方法和生存時間。由于本病罕見，因而缺少大規模流行病學調查，本研究通過系統檢索和匯總分析，報道了中外多例數PMML的臨床特點，可加深對本病的認識，并為臨床診治提供參考價值。
惡性黑色素瘤是由黑色素細胞惡變引起的一種高度惡性腫瘤，最常見于皮膚，此外可見于眼球、口鼻腔、消化道、呼吸道、生殖系統黏膜。而PMML在臨床極為罕見，約占MM的0.4%，占所有原發性肺部腫瘤的0.01%[1-2]。目前PMML發病機制仍不明確，有多個研究表明，黑色素細胞可作為神經內分泌細胞散在分布于全身，或在胚胎發生過程中遷移到呼吸道，也有可能起源于呼吸道成黑色素細胞或多能干細胞，最后轉化為惡性細胞[3, 15]。本研究發現，PMML好發于中年人，其中60.0%為男性患者，40.0%為女性患者。PMML缺乏特異性臨床癥狀，與肺部其他惡性腫瘤相似，多數患者因出現呼吸道癥狀就診，包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、呼吸困難等[16-17]。本研究分析發現，超過半數患者出現咳嗽癥狀，中央型出現呼吸困難的比例比周圍型PMML患者高。腫瘤病灶在各個肺葉中均可發生且無明顯差別，部分發生于主支氣管和左右主干，同時發現右下肺發生周圍型PMML的比例比中央型高。在影像學表現上，周圍型PMML多為肺內軟組織密度影，部分（12.0%）有分葉，而毛刺征少見。部分中央型PMML肺部CT可見氣道內軟組織密度影，肺野無明顯變化。
本文分析的PMML患者組織形學態特征中，60例（60.0%）可見胞質內黑色素顆粒，20例（27.0%）可見核有絲分裂，21例（21.0%）可見核大及核異型性，22例（22.0%）可見顯著核仁，21例（21.0%）可見上皮樣細胞，19例（19.0%）可見梭形樣細胞，而有32例（32.0%）未提及組織細胞學形態特征。HMB-45是原發性黑色素瘤的特異性標志物，MelanA和Vimentin對惡性黑色素瘤的診斷敏感性較高，但特異性較HMB-45差[2, 18]。而我們的回顧性分析發現，其免疫相關標志物HBM-45、S-100、MelanA、Vimentin的陽性率分別為92.0%、84.0%、27.0%、14.0%，周圍型PMML的病理標志物HBM-45和S-100的陽性率比中央型高。
手術切除是早期PMML治療的首選，腫瘤切除可延緩復發和延長生存期，而且腫瘤的切除程度與患者的預后呈正相關關系[19]。目前最常見的外科手術方法是肺葉或楔形切除術，術中對轉移淋巴結區域進行清掃，同時術后輔助化療。本研究分析發現有53%的PMML患者接受手術治療，但大部分患者術后預后仍較差，其死亡原因多為局部復發、腫瘤周圍浸潤或出現遠處廣泛轉移。對于晚期失去手術機會的PMML患者，化療、靶向和免疫等綜合治療可以改善預后。研究中常見的化療用藥有達卡巴嗪、尼莫西汀、長春新堿、依托泊苷、紫杉醇和鉑類等。我們所分析PMML病例提及到的免疫治療用藥有免疫靶點抑制劑和細胞因子（白細胞介素-2和干擾素）。免疫靶點抑制劑包括CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗，本文提及的免疫靶點抑制劑為PD-1單抗，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗。本文2例使用PD-1單抗的IA期患者，其生存狀態分別為第8個月死亡和第15個月仍存活。5例使用PD-L1單抗的IV期患者中，有2例于第3個月死亡，另外3例分別在確診后第3個月、第7個月、第13個月仍存活。既往文獻報道國內黑色素瘤患者常見的基因突變類型有BRAF突變（20.5%）、NARS/KRAS突變（17.8%）、KIT突變（17.3%）[20]。而在我們所分析的PMML患者中，僅有11例患者行腫瘤基因突變位點檢測，其中有4例患者分別發現有BRAF、NRAS、KIT、P53突變位點。由于大部分報道的PMML患者未行腫瘤基因檢測，因而目前還不能明確其基因突變陽性率。本文提及有3例IV期PMML患者聯合使用靶向藥物治療（厄洛替尼、埃克替尼和伊馬替尼），其生存狀態分別為第21天死亡、第10個月死亡、第7個月仍存活。可見，免疫靶點抑制劑和靶向藥物的使用在PMML的治療上有一定療效，可能對PMML患者的預后帶來顯著改善，但未來仍需要更多的臨床研究去進一步證實。
本研究存在一定的局限性，在PMML的診斷上，尤其是在PET-CT和高清成像技術尚未普及的時代，通常通過排除診斷時沒有皮膚、黏膜、眼部黑色素瘤的病史，和無其他臟器的黑色素瘤情況判斷是否為原發，有可能會存在一定的偏差造成誤診或漏診。由于本病罕見，大部分回顧性文獻時間較久遠且為個案報道，近5年的PMML病例僅有39例，大部分患者未行腫瘤基因測序檢測相關的基因突變位點和免疫位點。由于各個臨床分期的PMML患者例數不均衡，Ⅰ期患者僅有7例，在中位生存時間的分析上存在一定的偏差，未能對不同治療方法的療效進行比較。在我們臨床診斷的4個病例中，部分病例的影像資料和病理切片由于時間久遠也未能收集齊全。在未來需要多中心合作建立臨床資料數據庫，進行前瞻性研究進一步闡明PMML的臨床特點和基因突變情況，評估患者的治療療效及預后。
綜上所述，PMML是一種罕見病，無特異性的臨床癥狀和影像學表現，需依靠病理明確診斷，其中位生存時間短，總體預后較差。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
