引用本文： 吳楨珍, 李姍, 王艷麗, 馬淑穎, 黃茂, 趙欣. 以胸腔積液為首要表現的多發性骨髓瘤一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(5): 356-359. doi: 10.7507/1671-6205.202203005 復制
胸腔積液是呼吸內科的常見疾病，臨床上常通過行胸腔積液常規、生化、腫瘤標志物及胸腔積液細胞學等檢驗輔助疾病診斷，然而仍有一部分病因常規檢查難以明確。內科胸腔鏡作為一項操作簡單且安全性高的技術已廣泛用于臨床。多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，統計發現僅有6%的MM患者合并胸腔積液，其中約1%的患者可能出現骨髓瘤細胞胸膜浸潤，多被視為預后不良的標志之一[1-5]。現將1例以胸腔積液為首要表現并經內科胸腔鏡確診的MM病例報道如下，并進行相關文獻復習。
1 臨床資料
患者女，52歲，因“咳嗽咳痰1個月余，胸悶20 d”于2019年3月21日入住我科。患者無明顯誘因于入院前1個月出現咳嗽咳痰，胸部CT示：右肺下葉支氣管擴張伴感染，兩側胸腔少量積液，予抗感染治療，但效果不佳，且出現胸悶進行性加重。間隔十余天后復查CT示兩側胸腔積液伴右肺膨脹不全，較前進展，遂入住當地醫院。患者既往有“慢性胃炎”史十余年，平時食欲較差，余既往史、個人史及婚育史無殊。檢驗結果提示中度貧血；生化常規提示天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇輕度升高，血清β2微球蛋白7.48 mg/L明顯升高（參考范圍0.8～2.8 mg/L）；血清腫瘤標志物神經元烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）64.50 ng/mL明顯升高，余凝血功能、乙肝五項、結核感染T細胞檢測、痰結核菌涂片、降鈣素原及C反應蛋白均在正常范圍。心臟二維超檢查未見心臟結構明顯異常。當地醫院予右側胸腔穿刺抽液行胸腔積液檢測，提示滲出液，未找到結核性胸膜炎、肺炎旁積液及肺癌胸膜轉移等相關依據。送檢胸腔積液離心沉渣涂片見滿視野漿細胞及慢性炎細胞。經胸腔閉式引流，復查胸部CT提示兩側胸腔內軟組織影伴兩側胸腔積液（圖1），積液量雖較前有所減少，但患者自覺癥狀改善不佳，乏力加重，遂轉入我科。
圖1
胸部CT檢查像
a～c：肺窗；d～f：縱隔窗。a、d. 2019年2月21日，右肺下葉支氣管擴張伴感染，兩側胸腔少量積液。b、e. 2019年3月4日，兩側胸腔積液伴右肺膨脹不全，較前進展。c、f. 2019年3月11日，兩側胸腔內軟組織影伴兩側胸腔積液，積液量較前減少。
查體：神志清，精神萎，體型消瘦，貧血貌，輪椅推入病房。兩側胸廓對稱，兩下肺觸覺語顫稍減低，雙下肺叩診濁音，聽診雙肺呼吸音稍低。肝脾未及腫大。復查血常規：白細胞計數6.58×109/L，中性粒細胞計數4.14×109/L，淋巴細胞計數2.47×109/L，血紅蛋白81 g/L，網織紅細胞百分比2.81%；尿常規：尿蛋白1+；血生化：天門冬氨酸氨基轉移酶66.7 U/L，乳酸脫氫酶391 U/L，白蛋白50 g/L，球蛋白21.8 g/L，總膽固醇10.42 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇2.07 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.66 mmol/L，鈣2.90 mmol/L，腺苷脫氨酶72.9 U/L。NSE 95.33 ng/mL。復查胸腔積液量較少，未能再行胸腔閉式引流術。總結患者相關病史資料，患者在短期內病情迅速進展，一般情況較前惡化，符合疾病高消耗狀態，但蛋白水平處于正常偏高水平及血鈣升高，似與常見的實體腫瘤及感染性疾病不符。
為明確診斷，予行局部麻醉胸腔鏡檢查（local anaesthetic thoracoscopy，LAT）。鏡下見壁層胸膜肥厚，血管擴張、紊亂，部分結節樣增生（圖2a、b），多處活檢送病理檢查。組織病理提示胸膜下漿樣腫瘤細胞彌漫性浸潤。細胞卵圓形，胞質嗜堿性，核偏位，有異型，無明顯核仁，可見病理性核分裂象（圖2c）。結合患者外院胸腔積液沉渣結果，故增加相關免疫組織化學指標。結果如下：瘤細胞波形蛋白（++），結蛋白（–），平滑肌肌動蛋白（–），廣譜細胞角蛋白（–），佛氏白血病病毒整合蛋白1（+），細胞增殖指數Ki67（約30%+），MyoD1（–），成肌蛋白（–），白細胞共同抗原（–），S-100（–），上皮膜抗原（灶+），分化抗原30（cluster of differentiation 30，CD30）（–），CD99（+），間變性淋巴瘤激酶ALK p80（–），CD38（+），髓過氧化物酶（–），間皮細胞（–），D2-40（–），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（–），CK7（–），CD19（–），CD43（–），原位雜交EBV編碼的小RNA（–），Syn（–），嗜鉻粒蛋白A（–），CD56（–），CD138（+），Kappa（–），Lambda（++），CD79a（弱+），多發性骨髓瘤癌基因1（+），符合漿細胞瘤。
圖2
胸腔鏡檢查及胸膜結節活檢病理檢查像
a、b. 胸腔鏡檢查像，見壁層胸膜肥厚，血管擴張、紊亂，部分結節樣增生；c. 胸膜結節活檢病理檢查像（蘇木精–伊紅×200），胸膜下漿樣腫瘤細胞彌漫性浸潤。細胞卵圓形，胞質嗜堿性，核偏位，有異型，無明顯核仁，可見病理性核分裂象。
患者后轉至血液科，行骨髓穿刺涂片示：骨髓有核細胞增生活躍，粒系占50%，紅系占21%，粒∶紅=2.38∶1；漿細胞異常增多，原始/幼稚漿細胞占15%。查血免疫球蛋白κ輕鏈<0.276 g/L，免疫球蛋白λ輕鏈1.50 g/L；尿免疫球蛋白λ輕鏈4580.00 mg/L（參考值4～10.8 mg/L）；血清IgG 1.97 g/L，IgA<0.265 g/L，IgM<0.175 g/L；血β2微球蛋白5.60 μg/mL（參考范圍0.9～2.3 μg/mL）；尿本周氏蛋白定性：陽性，結果分析為LAM型M蛋白血癥。結合患者臨床資料，參考傳統的DurieSalmon（DS）分期體系和修訂的國際分期體系（R-ISS）標準[6]，診斷為MM（λ輕鏈型 DS分期III期A組 R-ISS分期III期），予PTD方案（硼替佐米聯合沙利度胺聯合地塞米松）化療4周期后評估病情完全緩解，并于2019年9月行自體干細胞移植術，術后予PD方案（硼替佐米聯合地塞米松）鞏固化療2周期。患者于2020年4月出現病情復發，經治療無效，于2020年5月死亡。
2 討論
胸腔積液是呼吸內科的常見病，目前已知有50多種原因可引起胸腔積液，涉及多個學科[7]。患者常因咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀而首診于呼吸科，但MM患者因首發胸腔積液而就診于呼吸內科，臨床上較為少見。胸腔積液的細胞學和生化指標對于判斷其病因具有重要參考意義。通常可根據Light分類標準將胸腔積液分為漏出液與滲出液，惡性腫瘤、心力衰竭、結核和肺炎旁積液是引起絕大多數胸腔積液的病因。
MM是一種B淋巴細胞腫瘤，以骨髓中腫瘤性漿細胞克隆性增殖為特征，可導致骨質破壞和骨髓衰竭。MM病例占所有癌癥病例的1%～2%，約占血液系統惡性腫瘤的17%[8]。其臨床表現以高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨痛、全身乏力、體重下降等為主。MM合并胸腔積液發病率較低，通常發生于疾病晚期，且為不良預后的征象。北京積水潭醫院一項研究回顧分析了該院10年期間收治的319例MM患者，其中34例合并胸腔積液，其胸腔積液產生原因依次為肺炎旁積液、慢性腎功能衰竭、低白蛋白血癥、充血性心力衰竭等，僅2例明確診斷為骨髓瘤性胸腔積液[3]。
腫瘤標志物可用于輔助鑒別良惡性胸腔積液，其中NSE是小細胞肺癌及某些神經內分泌腫瘤的重要標志物。本例患者血清NSE顯著升高，但胸部CT未見肺內及縱隔內腫塊影，與文獻報道小細胞肺癌的CT表現不符[9]。既往有研究分析了MM患者血清NSE水平對其預后的影響，發現NSE升高組患者的無進展生存期及疾病總生存期均顯著低于對照組，且其變化趨勢可用于監測藥物療效及病情[10-11]。
胸腔積液細胞學檢查也可用于判斷積液性質及診斷惡性腫瘤。本例患者外院胸腔積液離心沉渣涂片見滿視野漿細胞，但由于缺乏認識，后續未再行進一步血液系統疾病篩查。Chen等[5]進行胸腔積液脫落細胞涂片及細胞塊染色，通過異常的細胞形態學表現及免疫組織化學特異性蛋白表達，診斷了3例MM患者，提示具有簡單、方便且創傷性小等優勢的胸腔積液細胞塊檢測可以輔助漿膜腔積液的診斷和鑒別診斷。
患者轉入我院時胸腔積液量較少，未再行胸腔穿刺術，但胸部CT提示胸腔內軟組織影，因此后續對患者進行了有創性的組織學活檢。胸膜腫塊病因包括良惡性腫瘤以及非腫瘤性疾病。原發性胸膜腫瘤包括孤立性纖維瘤、惡性間皮瘤和原發性胸膜非霍奇金淋巴瘤等。轉移性胸膜疾病最為常見，如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等，也包括罕見的血液系統腫瘤如白血病和MM等。結核病、石棉暴露引起的胸膜斑塊、胸膜游離體是多見的非腫瘤性胸膜占位[12]。進行胸膜活檢的方式包括經皮胸膜活檢（Abrams法）、影像學引導下活檢、LAT及視頻輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）等。Abrams法診斷率較低并可能產生嚴重并發癥，但在結核病好發地區仍有較高存在價值。使用超聲或CT的圖像引導下切割針活檢具有直接、快速的優勢，診斷靈敏度高且并發癥發生率較低。LAT是一種將剛性或半剛性胸腔鏡通過鈍性剝離皮膚及組織端口進入胸膜腔的手術，手術在清醒鎮靜和局部麻醉下進行，具有胸膜表面及病灶區域的可視化特點。VATS手術期間可進行肺切除、腫瘤減瘤及滑石粉填充等操作，但需要全身麻醉，且對患者身體狀況有一定要求。目前胸腔鏡（LAT或VATS）進行胸膜活檢被認為是診斷胸膜惡性腫瘤的金標準[13-14]。本例患者一般情況較差，在入院次日即行LAT手術，術中及術后患者均未出現明顯不適癥狀，未有并發癥發生。活檢組織病理最終提示漿細胞瘤，為其MM的及時診斷和治療提供了重要線索。
引起胸腔積液病因較多，而以其為首要表現的MM的診治較為困難，容易誤診及漏診。臨床上應積極結合其臨床表現及實驗室檢查，診斷困難者可行內科胸腔鏡進一步明確。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
胸腔積液是呼吸內科的常見疾病，臨床上常通過行胸腔積液常規、生化、腫瘤標志物及胸腔積液細胞學等檢驗輔助疾病診斷，然而仍有一部分病因常規檢查難以明確。內科胸腔鏡作為一項操作簡單且安全性高的技術已廣泛用于臨床。多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，統計發現僅有6%的MM患者合并胸腔積液，其中約1%的患者可能出現骨髓瘤細胞胸膜浸潤，多被視為預后不良的標志之一[1-5]。現將1例以胸腔積液為首要表現并經內科胸腔鏡確診的MM病例報道如下，并進行相關文獻復習。
1 臨床資料
患者女，52歲，因“咳嗽咳痰1個月余，胸悶20 d”于2019年3月21日入住我科。患者無明顯誘因于入院前1個月出現咳嗽咳痰，胸部CT示：右肺下葉支氣管擴張伴感染，兩側胸腔少量積液，予抗感染治療，但效果不佳，且出現胸悶進行性加重。間隔十余天后復查CT示兩側胸腔積液伴右肺膨脹不全，較前進展，遂入住當地醫院。患者既往有“慢性胃炎”史十余年，平時食欲較差，余既往史、個人史及婚育史無殊。檢驗結果提示中度貧血；生化常規提示天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇輕度升高，血清β2微球蛋白7.48 mg/L明顯升高（參考范圍0.8～2.8 mg/L）；血清腫瘤標志物神經元烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）64.50 ng/mL明顯升高，余凝血功能、乙肝五項、結核感染T細胞檢測、痰結核菌涂片、降鈣素原及C反應蛋白均在正常范圍。心臟二維超檢查未見心臟結構明顯異常。當地醫院予右側胸腔穿刺抽液行胸腔積液檢測，提示滲出液，未找到結核性胸膜炎、肺炎旁積液及肺癌胸膜轉移等相關依據。送檢胸腔積液離心沉渣涂片見滿視野漿細胞及慢性炎細胞。經胸腔閉式引流，復查胸部CT提示兩側胸腔內軟組織影伴兩側胸腔積液（圖1），積液量雖較前有所減少，但患者自覺癥狀改善不佳，乏力加重，遂轉入我科。
圖1
胸部CT檢查像
a～c：肺窗；d～f：縱隔窗。a、d. 2019年2月21日，右肺下葉支氣管擴張伴感染，兩側胸腔少量積液。b、e. 2019年3月4日，兩側胸腔積液伴右肺膨脹不全，較前進展。c、f. 2019年3月11日，兩側胸腔內軟組織影伴兩側胸腔積液，積液量較前減少。
查體：神志清，精神萎，體型消瘦，貧血貌，輪椅推入病房。兩側胸廓對稱，兩下肺觸覺語顫稍減低，雙下肺叩診濁音，聽診雙肺呼吸音稍低。肝脾未及腫大。復查血常規：白細胞計數6.58×109/L，中性粒細胞計數4.14×109/L，淋巴細胞計數2.47×109/L，血紅蛋白81 g/L，網織紅細胞百分比2.81%；尿常規：尿蛋白1+；血生化：天門冬氨酸氨基轉移酶66.7 U/L，乳酸脫氫酶391 U/L，白蛋白50 g/L，球蛋白21.8 g/L，總膽固醇10.42 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇2.07 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇6.66 mmol/L，鈣2.90 mmol/L，腺苷脫氨酶72.9 U/L。NSE 95.33 ng/mL。復查胸腔積液量較少，未能再行胸腔閉式引流術。總結患者相關病史資料，患者在短期內病情迅速進展，一般情況較前惡化，符合疾病高消耗狀態，但蛋白水平處于正常偏高水平及血鈣升高，似與常見的實體腫瘤及感染性疾病不符。
為明確診斷，予行局部麻醉胸腔鏡檢查（local anaesthetic thoracoscopy，LAT）。鏡下見壁層胸膜肥厚，血管擴張、紊亂，部分結節樣增生（圖2a、b），多處活檢送病理檢查。組織病理提示胸膜下漿樣腫瘤細胞彌漫性浸潤。細胞卵圓形，胞質嗜堿性，核偏位，有異型，無明顯核仁，可見病理性核分裂象（圖2c）。結合患者外院胸腔積液沉渣結果，故增加相關免疫組織化學指標。結果如下：瘤細胞波形蛋白（++），結蛋白（–），平滑肌肌動蛋白（–），廣譜細胞角蛋白（–），佛氏白血病病毒整合蛋白1（+），細胞增殖指數Ki67（約30%+），MyoD1（–），成肌蛋白（–），白細胞共同抗原（–），S-100（–），上皮膜抗原（灶+），分化抗原30（cluster of differentiation 30，CD30）（–），CD99（+），間變性淋巴瘤激酶ALK p80（–），CD38（+），髓過氧化物酶（–），間皮細胞（–），D2-40（–），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（–），CK7（–），CD19（–），CD43（–），原位雜交EBV編碼的小RNA（–），Syn（–），嗜鉻粒蛋白A（–），CD56（–），CD138（+），Kappa（–），Lambda（++），CD79a（弱+），多發性骨髓瘤癌基因1（+），符合漿細胞瘤。
圖2
胸腔鏡檢查及胸膜結節活檢病理檢查像
a、b. 胸腔鏡檢查像，見壁層胸膜肥厚，血管擴張、紊亂，部分結節樣增生；c. 胸膜結節活檢病理檢查像（蘇木精–伊紅×200），胸膜下漿樣腫瘤細胞彌漫性浸潤。細胞卵圓形，胞質嗜堿性，核偏位，有異型，無明顯核仁，可見病理性核分裂象。
患者后轉至血液科，行骨髓穿刺涂片示：骨髓有核細胞增生活躍，粒系占50%，紅系占21%，粒∶紅=2.38∶1；漿細胞異常增多，原始/幼稚漿細胞占15%。查血免疫球蛋白κ輕鏈<0.276 g/L，免疫球蛋白λ輕鏈1.50 g/L；尿免疫球蛋白λ輕鏈4580.00 mg/L（參考值4～10.8 mg/L）；血清IgG 1.97 g/L，IgA<0.265 g/L，IgM<0.175 g/L；血β2微球蛋白5.60 μg/mL（參考范圍0.9～2.3 μg/mL）；尿本周氏蛋白定性：陽性，結果分析為LAM型M蛋白血癥。結合患者臨床資料，參考傳統的DurieSalmon（DS）分期體系和修訂的國際分期體系（R-ISS）標準[6]，診斷為MM（λ輕鏈型 DS分期III期A組 R-ISS分期III期），予PTD方案（硼替佐米聯合沙利度胺聯合地塞米松）化療4周期后評估病情完全緩解，并于2019年9月行自體干細胞移植術，術后予PD方案（硼替佐米聯合地塞米松）鞏固化療2周期。患者于2020年4月出現病情復發，經治療無效，于2020年5月死亡。
2 討論
胸腔積液是呼吸內科的常見病，目前已知有50多種原因可引起胸腔積液，涉及多個學科[7]。患者常因咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀而首診于呼吸科，但MM患者因首發胸腔積液而就診于呼吸內科，臨床上較為少見。胸腔積液的細胞學和生化指標對于判斷其病因具有重要參考意義。通常可根據Light分類標準將胸腔積液分為漏出液與滲出液，惡性腫瘤、心力衰竭、結核和肺炎旁積液是引起絕大多數胸腔積液的病因。
MM是一種B淋巴細胞腫瘤，以骨髓中腫瘤性漿細胞克隆性增殖為特征，可導致骨質破壞和骨髓衰竭。MM病例占所有癌癥病例的1%～2%，約占血液系統惡性腫瘤的17%[8]。其臨床表現以高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨痛、全身乏力、體重下降等為主。MM合并胸腔積液發病率較低，通常發生于疾病晚期，且為不良預后的征象。北京積水潭醫院一項研究回顧分析了該院10年期間收治的319例MM患者，其中34例合并胸腔積液，其胸腔積液產生原因依次為肺炎旁積液、慢性腎功能衰竭、低白蛋白血癥、充血性心力衰竭等，僅2例明確診斷為骨髓瘤性胸腔積液[3]。
腫瘤標志物可用于輔助鑒別良惡性胸腔積液，其中NSE是小細胞肺癌及某些神經內分泌腫瘤的重要標志物。本例患者血清NSE顯著升高，但胸部CT未見肺內及縱隔內腫塊影，與文獻報道小細胞肺癌的CT表現不符[9]。既往有研究分析了MM患者血清NSE水平對其預后的影響，發現NSE升高組患者的無進展生存期及疾病總生存期均顯著低于對照組，且其變化趨勢可用于監測藥物療效及病情[10-11]。
胸腔積液細胞學檢查也可用于判斷積液性質及診斷惡性腫瘤。本例患者外院胸腔積液離心沉渣涂片見滿視野漿細胞，但由于缺乏認識，后續未再行進一步血液系統疾病篩查。Chen等[5]進行胸腔積液脫落細胞涂片及細胞塊染色，通過異常的細胞形態學表現及免疫組織化學特異性蛋白表達，診斷了3例MM患者，提示具有簡單、方便且創傷性小等優勢的胸腔積液細胞塊檢測可以輔助漿膜腔積液的診斷和鑒別診斷。
患者轉入我院時胸腔積液量較少，未再行胸腔穿刺術，但胸部CT提示胸腔內軟組織影，因此后續對患者進行了有創性的組織學活檢。胸膜腫塊病因包括良惡性腫瘤以及非腫瘤性疾病。原發性胸膜腫瘤包括孤立性纖維瘤、惡性間皮瘤和原發性胸膜非霍奇金淋巴瘤等。轉移性胸膜疾病最為常見，如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等，也包括罕見的血液系統腫瘤如白血病和MM等。結核病、石棉暴露引起的胸膜斑塊、胸膜游離體是多見的非腫瘤性胸膜占位[12]。進行胸膜活檢的方式包括經皮胸膜活檢（Abrams法）、影像學引導下活檢、LAT及視頻輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）等。Abrams法診斷率較低并可能產生嚴重并發癥，但在結核病好發地區仍有較高存在價值。使用超聲或CT的圖像引導下切割針活檢具有直接、快速的優勢，診斷靈敏度高且并發癥發生率較低。LAT是一種將剛性或半剛性胸腔鏡通過鈍性剝離皮膚及組織端口進入胸膜腔的手術，手術在清醒鎮靜和局部麻醉下進行，具有胸膜表面及病灶區域的可視化特點。VATS手術期間可進行肺切除、腫瘤減瘤及滑石粉填充等操作，但需要全身麻醉，且對患者身體狀況有一定要求。目前胸腔鏡（LAT或VATS）進行胸膜活檢被認為是診斷胸膜惡性腫瘤的金標準[13-14]。本例患者一般情況較差，在入院次日即行LAT手術，術中及術后患者均未出現明顯不適癥狀，未有并發癥發生。活檢組織病理最終提示漿細胞瘤，為其MM的及時診斷和治療提供了重要線索。
引起胸腔積液病因較多，而以其為首要表現的MM的診治較為困難，容易誤診及漏診。臨床上應積極結合其臨床表現及實驗室檢查，診斷困難者可行內科胸腔鏡進一步明確。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
