引用本文： 陳臻平, 趙海金, 蔡紹曦. 慢性阻塞性肺疾病肺氣腫表型影像學特征與發生機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(5): 363-369. doi: 10.7507/1671-6205.202201035 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是臨床常見的由多因素引起的以不完全可逆的持續性氣流受限為主要特征的呼吸道疾病。目前慢阻肺仍以使用支氣管舒張劑后第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（1 秒率，forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）低于 0.7 作為診斷的金標準，但與相對于診斷標準的統一，慢阻肺患者的臨床表現、預后、治療反應、影像學等各個方面都表現出強烈的異質性。肺氣腫是慢阻肺患者肺中最顯著的病理表現之一，它在慢阻肺的病理生理、肺功能受損中起到重要作用，也是慢阻肺表型分型研究的重要參考之一。CT 影像作為一種較為普及的無創檢查手段，能夠判斷患者肺氣腫的各項特點。慢阻肺患者影像學特征尤其是肺氣腫的相關臨床研究在近年也在不斷開展，這為解釋慢阻肺異質性、診斷及預后判斷提供了新的證據。本文重點探討近年來有關慢阻肺中肺氣腫表型、影像學特征以及其發生發展的機制。
1 肺氣腫表型與肺氣腫影像
1.1 肺氣腫表型的提出
早期對于肺氣腫表型的認識是基于患者的臨床特點，根據不同的臨床癥狀分為兩類，一類是以長期慢性咳嗽、發紺、雙下肢水腫為臨床特點的患者；另一類是以淺而快、縮唇呼吸、無發紺為特點的氣促、明顯桶狀胸的患者。前者通常偏胖，后者通常較瘦。前者被認為與慢性支氣管炎相關，后者被認為與嚴重的肺氣腫相關[1-2]，形成早期的表型概念。
1964 年 Burrows 和 Fletcher 等[3]在對芝加哥和倫敦共 100 例慢阻肺患者的臨床研究中，將影像表現納入分型的標準，提出可以將患者分為 A 型（肺氣腫型）、B 型（慢性支氣管炎型）兩種主要類型，以及介于兩者間或是兩者都不符合的X型。他們的研究指出 A 型（肺氣腫型）患者相較于 B 型（慢性支氣管炎型）通常總肺容積會更高，同時肺彌散功能也會更差，但后者的痰量較多，且更容易出現高碳酸血癥和肺心病，3 年內的全因死亡率也較 A 型和 X 型要高，與早前的臨床表型預想相對吻合，但基于早年對于慢阻肺總體認識的不足，沒有對這些表型給出精確詳盡的定義。不過，按照肺氣腫、慢性支氣管炎兩大特點作為慢阻肺表型的分型方向一直影響到現在，許多區域性慢阻肺指南在分型上仍保留有肺氣腫型和慢性支氣管炎型，如西班牙、俄羅斯、英格蘭和威爾士、波蘭和捷克等等的指南[4]，不過不同地區在分型依據的細節上又各有差異。
肺氣腫是終末氣道不可逆的過度充氣擴張，根據不同的擴張分布特點可以分為三類[5]：（1）小葉中央型肺氣腫（centrilobular emphysema，CLE）；（2）全小葉型肺氣腫（panlobular emphysema，PLE）；（3）間隔旁型肺氣腫（paraseptal emphysema，PSE）。其中慢阻肺患者的肺氣腫以 CLE 為主，隨著疾病進展，肺氣腫隨之進展，也會出現 PLE，甚至融合形成肺大皰。
肺氣腫在影像上的診斷標準目前并不明確統一，故其確切流行現狀尚不清楚，但目前研究表明肺氣腫在慢阻肺患者中十分常見，慢阻肺越嚴重，肺氣腫發生率越高。Lynch 等[6]以視覺評估肺氣腫，發現按照 GOLD 分級，Ⅰ～Ⅳ 級的慢阻肺患者中有肺氣腫比例分別為 75%、82%、95%和99%。
1.2 影像學肺氣腫表型與臨床聯系
目前根據患者肺部影像學以何改變為主，區分為肺氣腫表型、慢性支氣管炎型和混合型。肺氣腫是慢阻肺在影像學上的重要特征，其特征性表現是過度充氣所形成的低密度區域。在慢阻肺分型發展之初，放射影像因為可以反映包括肺氣腫在內的肺部病理狀況，同時也是一項無創檢查，已在分型中有著重要地位。現在 CT 檢查逐漸普及，它可以通過定量的方式客觀反映肺氣腫的嚴重程度、慢性支氣管炎的情況，以及反映氣體潴留/功能性小氣道病變（吸、呼雙相 CT），加上有大型臨床隊列研究的數據支持，如 COPDGene、ECLIPSE 等大樣本慢阻肺隊列研究，目前基于 CT 的慢阻肺表型分型是臨床與研究采納的重要分類方法。
1.2.1 評估方法
CT 評估肺氣腫的方式包括主觀的視覺評估和客觀的定量分析。主觀視覺評估的方式包括分類和嚴重程度評分兩部分。視覺分類目前主要沿用 2015 年 Fleischner 學會的標準[5]，分為 CLE、PLE、PSE 三類；而視覺嚴重程度評分方面，Goddard 等[7]在較早時提出一種視覺評分，根據所取 CT 平面的低密度區域占比進行評分，正常是 0 分，低密度區域占比在 0～25% 為 1 分，25%～50% 為 2 分，50%～75% 為 3 分，75% 以上為 4 分，每個層面左右肺分別評分，最后將所取平面的分數相加得到肺氣腫嚴重程度評分，這種評分方法至今仍在被多項研究參考、改良并使用。Fleischner 學會[5]在 2015 年提出可以將 CLE 嚴重程度分為 5 個等級，前 3 個等級依據的是 CLE 占肺區域比例的高低，分為痕量（<0.5%）、輕度（0.5%～5%）、中度（>5%）肺氣腫，后 2 個等級則針對范圍跨次級肺小葉的 CLE，若未表現出次級小葉的過度擴張和肺部結構的扭曲變形，則定義為匯合性肺氣腫，否則定義為晚期破壞性肺氣腫；PSE 則根據排列的肺氣腫直徑是否>1 cm 分為輕度 PSE 和巨大 PSE 兩級；PLE 則未對其進行分級。但視覺評估受評價者主觀因素影響，推廣難度較大且難以精確分析，差異難以控制。
客觀定量方式主要根據 CT 亨氏值（Hounsfield Unit，HU），有 HU 值篩選法和百分位法等方式。HU 值閾值篩選法目前被廣泛接受的方式，是選取吸氣末肺中低于–950 HU 的區域占比（low attenuation area% –950HU，LAA%）或體積占比（low attenuation volume% –950 HU，LAV%）[8]作為肺氣腫嚴重程度的參考；而百分位法通常用最末 15% 處的衰減值（attenuation at the 15th percentile，Prec 15/percentile density 15%，PD 15）進行評估。
除此以外，隨著近年來人工智能的發展，也有研究者將其應用于 CT 影像中識別肺氣腫并用于評估肺氣腫的嚴重程度。有研究者運用機器學習對慢阻肺患者的肺氣腫區域進行識別標注以及視覺評分、分級，結果顯示與人工相比有較高的一致性，且得出的分級與患者的臨床特征、預后相關[9-11]。人工智能也將會繼續成為肺氣腫評估方式的重要發展方向。
1.2.2 臨床聯系
上述肺氣腫指標均與慢阻肺患者的臨床特點相關。研究表明，影像學上有視覺定性的肺氣腫是慢阻肺急性加重住院[12]和發生靜脈血栓[13]的危險因素，而更嚴重的視覺評估結果與患者更高的病死率、更差的癥狀評分［如圣喬治呼吸問卷（St. George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）以及改良英國醫學研究委員會（Modified Medical Research Council，mMRC）呼吸困難問卷等］、更差的肺功能以及日后更快的肺氣腫進展有關[6, 14]。患者肺氣腫不同的主導類型（CLE/PSE/PLE）與不同的臨床特征和預后有關，Park 等[15]研究顯示，相較散布性中到重度 CLE 為主導類型的患者，PSE 為主導類型的患者總體上更年輕，男性和正在吸煙的人群比例更高，肺功能、活動耐量和癥狀評分總體上較 CLE 組要好，影像學上基線的肺密度要比 CLE 組高，但后續肺密度的下降速度要比 CLE 組的要更快；González 等[16]研究顯示，CLE 的嚴重程度是慢阻肺患者日后患肺癌風險的獨立預測因素，但當患者肺氣腫中 PSE 占比上升時患肺癌風險會相對降低，而當患者僅有 PSE 時則患癌風險與無肺氣腫的患者沒有顯著差異；但與此相反，Mouronte-Roibás 等[17]研究則指出 PSE 是肺癌發生的危險因素，因此肺氣腫不同類型與肺癌預后的關系還有待進一步的證實。
客觀指標 LAA%、LAV% 與慢阻肺患者癥狀評分、肺功能以及日后的急性加重風險、病死率、肺氣腫進展顯著相關[18-19]。Subramanian 等[20]將 Prec 15 小于–924.5 HU 的患者劃分為肺氣腫表型，這種表型的患者肺總容積更高、低氧血癥更加明顯，氣體交換功能更差。也有研究以 LAA%>15% 為界確定肺氣腫表型，如李然等[21]指出穩定期肺氣腫表型患者吸煙指數、心血管并發癥發生率、BODE 指數和 CAT 評分明顯高于非肺氣腫表型，6 分鐘步行試驗、FEV1/FVC 和第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比明顯更低，外周血紅細胞沉降率、C 反應蛋白、纖維蛋白原和腫瘤壞死因子-α 則無顯著差別；Lim等[22]指出肺氣腫表型中同時合并有影像學支氣管壁增厚（支氣管壁厚占橫截面百分比>66.5%）的患者 1 年內急性發作更頻繁，生存期要更短。Kim 等[23]除了指出 LAA%>10% 是慢阻肺患者更早發生急性加重和更高病死率的預測因素外，還指出若在此基礎上患者的殘氣量占肺總量超過正常值上限，急性加重的發生時間會更有機會提前，并且死亡風險會更高。也有隊列研究記錄慢阻肺患者兩個隨訪時間節點的 Prec 15，將它換算為真實密度值并計算兩個時間點的差值，以此間接反映患者肺氣腫的進展速度。有研究指出通過上述方式反映的肺氣腫進展速度與慢阻肺患者后續的死亡風險呈正相關[24-26]。
研究發現，肺氣腫的分布也與慢阻肺患者的臨床表現密切相關，肺氣腫分布以下葉為主的患者肺功能較分布以上葉為主和散布性分布的患者更差，而遠期的肺功能的下降速率和肺氣腫的進展速度則會較慢[15, 27]。
另外，肺氣腫表型與吸入藥物的治療效果可能相關。Al-Kassimi 等[28]參考 Goddard 視覺評分評估慢阻肺患者的肺氣腫程度，取主動脈弓、氣管隆突和膈肌上切面 3 個水平的肺部 CT 層面評估，將平均分≥1分的患者定義為肺氣腫表型，發現肺氣腫表型的患者長效β 受體激動劑聯合吸入糖皮質激素的治療效果相對較差，但目前治療效果相關研究仍較少。肺氣腫表型還能指導患者肺減容治療的選擇，肺氣腫表型中以上葉頂部分布為主且活動耐量相對較差的患者經外科肺減容治療后能在肺減容治療后獲得肺功能、活動耐量和生活質量的改善[29]，但因為圍術期的并發癥和病死率較高，目前外科肺減容開展逐步減少[30]。支氣管活瓣則是一種非手術的肺減容治療方式，通過在支氣管內置入只允許氣體單向排出的活瓣使目標肺葉/肺段體積縮減達到減容的目的，這種治療方式應用于肺氣腫表型中無葉間側枝通氣的患者時能夠改善他們的肺功能和運動耐量，遠期生存率和生存質量也有提高，但這一類患者的占比相對較少[31-33]。支氣管內線圈減容也是針對肺氣腫表型患者的一種治療方式，通過向目標肺氣腫區域置入鎳鈦記憶合金線圈，將周邊組織牽拉、壓縮，以達到減容的目的。這種治療方式對于側枝通氣或是肺氣腫的分布特點要求不如前兩種高[32]，且對于有嚴重肺氣腫和殘氣量嚴重上升的慢阻肺患者來說，治療能使他們獲益[34-37]，但更具體的治療作用原理還有待進一步闡明[32, 38-39]。上述結果支持肺氣腫表型的明確可以為慢阻肺患者的個性化治療提供重要參考。
1.3 肺氣腫影像學表型目前存在的問題
1.3.1 無統一分型標準
一方面各個研究之間所采用的病理結構參數、分型引入的變量、分型使用的方法均不盡相同，另一方面還受制于不同 CT 掃描儀之間產生的客觀差異，難免會對標準的定量造成影響。2016 年Subramanian 等[20]采用了一種“標準化”的方式調整 CT 的定量分析數據，使不同中心、不同掃描儀間的差異性明顯減少，為定量標準的統一提供一種可能的解決思路。
1.3.2 主、客觀評價間有差異
主觀評估和客觀定量肺氣腫，兩者之間存在一定的差異，有主觀評價為肺氣腫，但密度閾值篩選下并不劃為肺氣腫區域，也有與此相反的情況，而且兩組患者之間似乎也存在一定的臨床差異[15, 40-41]，其中 Park 等[15]指出有視覺肺氣腫而無定量肺氣腫的患者相較于有定量肺氣腫而無視覺肺氣腫的患者肺功能更差，遠期肺功能下降雖然較慢但 SGRQ 評分和運動耐量的惡化速度更快，同時遠期病死率也要更高。所以在相關臨床及研究中評估肺氣腫時，結合主、客觀評價方法更客觀 。
2 肺氣腫發生發展機制
肺氣腫是由于肺泡壁細胞、肺泡細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的相關骨架蛋白（如膠原蛋白、彈性蛋白等）等肺實質組成被破壞，卻沒有得到有效修復所形成。這種破壞與修復之間的失衡是造成肺泡的彈性回縮力喪失，永久性地不可逆擴張的核心原因。
2.1 損傷破壞機制
肺泡壁的破壞是肺氣腫形成的關鍵，相關的分子機制研究有很多，主要包括氧化應激、免疫失衡、炎癥反應、酶–抗胰蛋白酶失衡，衰老與凋亡以及機械應力作用，各個因素之間又有著相互影響和聯系。
2.1.1 氧化應激、免疫與炎癥
吸煙、吸入的有害氣體、煙霧等是導致慢阻肺的重要因素，其中最主要的是吸煙。多項研究指出吸煙者肺部出現肺氣腫的比例明顯高于非吸煙者，即使這些人尚未達到慢阻肺的診斷標準[42-43]，說明吸煙是導致肺氣腫的重要原因。研究發現慢阻肺患者即使在戒煙后，即便與仍在吸煙的患者相比進展速度下降[44]，但肺氣腫仍然在隨時間進展[18]。吸煙或吸入性的有害氣體、煙霧中含有大量的氧化產物和氧自由基，是外源性活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的主要來源。ROS 會引起肺實質氧化應激，并進一步造成亞硝化應激[45]，之后通過多個途徑引發免疫和炎癥反應，例如激活自身抗體[46-47]、核轉錄因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、核因子 E2 相關因子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）相關通路[48-49]，引起 ECM 降解、破壞，同時會促進肺泡上皮細胞的老化、凋亡，從而打破損傷和修復之間的平衡，導致肺氣腫形成。
炎癥、氧化應激在病理狀況下還存在著各種正反饋的過程，加重體內的氧化應激和炎癥過程。炎癥會通過促進內源性 ROS 的產生釋放，加重氧化應激[50]，同時在炎癥和氧化應激的共同作用下，正常細胞的線粒體會發生形態和功能改變，使它們產生超量的內源性 ROS，也會加重氧化應激[51-52]。另外炎癥和氧化應激會加速體內抗氧化物的消耗（如抗壞血酸、谷胱甘肽、血紅素氧合酶 1 等）[45, 48, 53]，使體內氧化應激加劇。這些機制可能是導致病理過程難以終止的原因之一。
值得注意的是，有研究指出慢阻肺患者外周血中可以檢測到抗角蛋白的自身抗體的升高[54]，提示存在自身免疫反應。最近 Cass 等[55]研究卻顯示，慢阻肺患者、吸煙者和健康對照者的痰液中的自身抗體沒有顯著差異，血清水平的 IgG、IgM 在研究中的兩個隊列組之間表達異質性較大，因此質疑自身抗體水平在慢阻肺的診斷價值。故目前自身免疫反應在肺氣腫形成的作用仍有待進一步研究明確。
2.1.2 蛋白酶–抗蛋白酶失衡
免疫和炎癥反應促進相應的效應細胞產生各類酶，對 ECM 造成降解破壞。既往的研究發現 CD8+ T 細胞、B 細胞、NK 細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等均會在慢阻肺病理狀況下釋放各類生物酶，如顆粒酶 B、金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、糜酶等等[51, 56-57]。這些酶會降解膠原纖維、彈性蛋白等維持肺泡生物力學特性的成分，導致肺泡結構破壞。
在香煙的影響下，抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin，AAT）的活性被抑制，AAT 是抵抗水解酶作用的重要因素，它的抑制造成 ECM 水解破壞的進一步加重[58]。
亦有研究指出，膠原蛋白、彈性蛋白在被水解后所產生的片段有促進慢性炎癥產生的作用[59-60]，這也可能是病理過程難以終止的潛在成因。
2.1.3 衰老與凋亡
氧化應激及炎癥在引起 ECM 水解的同時，還會加速肺泡細胞的衰老和凋亡。例如，在損傷發生后，肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial type Ⅱ cells，AEC2）中具有祖細胞功能的 Axin2+ 亞系便會增殖并對肺泡上皮進行修復[61-63]，而成纖維細胞則會修復 ECM[64]。肺實質在不斷損傷、修復的過程中，Axin2+ AEC2、成纖維細胞會因此發生耗竭，導致細胞衰老的加速[65-66]。
研究發現，在衰老細胞中有一種老化相關分泌型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的衰老細胞，它們會持續釋放促炎因子和水解酶[67]，例如前面提到的成纖維細胞老化，Woldhuis 等[65-66]就指出慢阻肺患者的肺部成纖維細胞老化加重會釋放更高水平的 SASP 相關蛋白，這提示衰老過程的加速也會加重肺部的炎癥和 ECM 降解。
肺泡壁細胞的凋亡也和肺氣腫密切相關，在有肺氣腫的肺組織中，細胞凋亡的水平要比單純吸煙者的肺組織顯著增高[68]。促進凋亡的因素中包括炎癥中釋放的腫瘤壞死因子-α 等因子、DNA 損傷、內質網應激、水解酶、以及修復過程被抑制等[69]。細胞凋亡累積導致肺泡壁的破壞甚至消失，是肺氣腫形成的重要因素。
2.1.4 機械應力機制
慢阻肺中最核心的病理環節是小氣道的受損，小氣道狹窄處會在用力呼氣過程中提前陷閉，會導致遠端的肺腺泡結構過度充氣，受到持續的機械應力影響。機械應力對肺氣腫形成的影響包含以下幾個方面：
（1）早期參與修復啟動。一般情況下，機械應力會刺激成纖維細胞，促使成纖維細胞對ECM 進行調整以適應應力的改變。在持續過度充氣、機械應力增強的狀況下，成纖維細胞的增殖分裂會增加，并促進 ECM 組分的沉積、增厚以及 ECM 的組建[70-71]。有研究指出輕中度慢阻肺患者大體病理肺實質的總膠原蛋白、彈力蛋白的含量上升[72-73]，提示著在相對早期確實有修復進程的啟動。
（2）促進 ECM 酶解。機械應力造成的持續的拉伸狀態會加速 ECM 的酶解。例如，ECM 中的彈性纖維有著復雜的交聯結構，少有酶結合位點暴露，使用壽命長，不易被酶解。但在機械持續拉伸下，一方面使得藏于交聯中的酶結合位點被更多地暴露，另一方面會增大彈性纖維與酶的接觸面積，從而加速彈性纖維的酶解[74]。
（3）肺氣腫通過機械應力影響周邊肺組織。肺氣腫可能對周邊的正常肺組織產生機械應力影響，使得肺氣腫在原有的基礎上進行性加劇。Bhatt 等[75]發現 GOLD Ⅰ～Ⅱ 級患者肺氣腫周邊 2 mm 范圍內的正常肺組織雅克比行列式值（反映局部擴張狀態）和 FEV1 的遠期下降相關。同時，研究表明，慢阻肺患者基線的 CT 肺氣腫嚴重程度與日后的肺氣腫進展速度呈正相關[18-19]，但受制于體外相關生物力學特性的肺氣腫模型仍難實現，體內研究也難以進行，機械應力是否在其中扮演重要角色仍有待進一步的研究。
2.2 修復失敗的機制
除了損傷因素以外，肺泡修復的失敗也是肺氣腫形成一個重要的因素，其中主要包括肺泡壁細胞再生及 ECM 再生障礙兩方面。
2.2.1 肺泡壁細胞再生受到抑制
肺泡上皮的再生主要依靠 AEC2 中的 Axin2+亞系，此亞系具有上皮祖細胞特性，在肺泡上皮受損時可以增殖分化進行修復，AEC 的增殖分化主要受 Wnt-β-catenin、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、Notch 等相關通路的調控[11, 51]。而在吸煙相關慢阻肺中已證實部分的這些通路被抑制。研究發現肺泡上皮細胞經典 Wnt 通路被抑制，而非經典 Wnt 通路被激活，如 Wnt5a 相關通路，它被認為和促炎、細胞的衰老、凋亡等有關[11, 61, 76-77]，這種變化導致肺部的炎癥加重，同時修復過程被抑制。其他修復通路如 Notch 通路、FGF 通路等也受到影響[61, 78]。作為 ACE2 的來源，間充質干細胞的功能也受到了損害，Kruk 等[79]在對比了慢阻肺患者和健康對照組的間充質干細胞后發現，慢阻肺患者的間充質干細胞雖然在 ECM 相關組分分子的表達和對照組沒有差異， 但FGF、干細胞生長因子的 mRNA 和表達蛋白均有下降。除此以外，慢阻肺患者的 AEC2 中出現線粒體功能異常和線粒體 DNA 損傷，這種病理改變也參與了 AEC2 修復功能的下降[52]。
2.2.2 ECM 無效修復
在慢阻肺的早期 ECM的 修復進程就已啟動，然而病理研究顯示肺氣腫肺泡壁 ECM 中膠原和彈性纖維的結構是紊亂的[80]，難以發揮原來生物力學功能。Eurlings 等[81]研究顯示，慢阻肺患者 GOLD 分級越高，肺氣腫 ECM 中彈性纖維含量會越低，而膠原含量比例則會越高。這可能也是修復雖然啟動，但最終無法阻止肺氣腫的形成的原因。
3 展望
慢阻肺肺氣腫是患者肺部中廣泛存在的病理性改變，臨床常見，肺氣腫目前可通過無創的影像學進行評估，肺氣腫與患者的臨床癥狀及預后密切相關。肺氣腫反映的是慢阻肺肺泡結構細胞損傷–修復的失平衡。未來需要深入探究肺氣腫形成的分子機制，探索有效的研究模型，進一步完善與制訂標準的肺氣腫評估方法，研究肺氣腫演變過程，以確定肺氣腫與臨床及疾病預后的關系，為慢阻肺的個體化治療提供新的依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是臨床常見的由多因素引起的以不完全可逆的持續性氣流受限為主要特征的呼吸道疾病。目前慢阻肺仍以使用支氣管舒張劑后第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（1 秒率，forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）低于 0.7 作為診斷的金標準，但與相對于診斷標準的統一，慢阻肺患者的臨床表現、預后、治療反應、影像學等各個方面都表現出強烈的異質性。肺氣腫是慢阻肺患者肺中最顯著的病理表現之一，它在慢阻肺的病理生理、肺功能受損中起到重要作用，也是慢阻肺表型分型研究的重要參考之一。CT 影像作為一種較為普及的無創檢查手段，能夠判斷患者肺氣腫的各項特點。慢阻肺患者影像學特征尤其是肺氣腫的相關臨床研究在近年也在不斷開展，這為解釋慢阻肺異質性、診斷及預后判斷提供了新的證據。本文重點探討近年來有關慢阻肺中肺氣腫表型、影像學特征以及其發生發展的機制。
1 肺氣腫表型與肺氣腫影像
1.1 肺氣腫表型的提出
早期對于肺氣腫表型的認識是基于患者的臨床特點，根據不同的臨床癥狀分為兩類，一類是以長期慢性咳嗽、發紺、雙下肢水腫為臨床特點的患者；另一類是以淺而快、縮唇呼吸、無發紺為特點的氣促、明顯桶狀胸的患者。前者通常偏胖，后者通常較瘦。前者被認為與慢性支氣管炎相關，后者被認為與嚴重的肺氣腫相關[1-2]，形成早期的表型概念。
1964 年 Burrows 和 Fletcher 等[3]在對芝加哥和倫敦共 100 例慢阻肺患者的臨床研究中，將影像表現納入分型的標準，提出可以將患者分為 A 型（肺氣腫型）、B 型（慢性支氣管炎型）兩種主要類型，以及介于兩者間或是兩者都不符合的X型。他們的研究指出 A 型（肺氣腫型）患者相較于 B 型（慢性支氣管炎型）通常總肺容積會更高，同時肺彌散功能也會更差，但后者的痰量較多，且更容易出現高碳酸血癥和肺心病，3 年內的全因死亡率也較 A 型和 X 型要高，與早前的臨床表型預想相對吻合，但基于早年對于慢阻肺總體認識的不足，沒有對這些表型給出精確詳盡的定義。不過，按照肺氣腫、慢性支氣管炎兩大特點作為慢阻肺表型的分型方向一直影響到現在，許多區域性慢阻肺指南在分型上仍保留有肺氣腫型和慢性支氣管炎型，如西班牙、俄羅斯、英格蘭和威爾士、波蘭和捷克等等的指南[4]，不過不同地區在分型依據的細節上又各有差異。
肺氣腫是終末氣道不可逆的過度充氣擴張，根據不同的擴張分布特點可以分為三類[5]：（1）小葉中央型肺氣腫（centrilobular emphysema，CLE）；（2）全小葉型肺氣腫（panlobular emphysema，PLE）；（3）間隔旁型肺氣腫（paraseptal emphysema，PSE）。其中慢阻肺患者的肺氣腫以 CLE 為主，隨著疾病進展，肺氣腫隨之進展，也會出現 PLE，甚至融合形成肺大皰。
肺氣腫在影像上的診斷標準目前并不明確統一，故其確切流行現狀尚不清楚，但目前研究表明肺氣腫在慢阻肺患者中十分常見，慢阻肺越嚴重，肺氣腫發生率越高。Lynch 等[6]以視覺評估肺氣腫，發現按照 GOLD 分級，Ⅰ～Ⅳ 級的慢阻肺患者中有肺氣腫比例分別為 75%、82%、95%和99%。
1.2 影像學肺氣腫表型與臨床聯系
目前根據患者肺部影像學以何改變為主，區分為肺氣腫表型、慢性支氣管炎型和混合型。肺氣腫是慢阻肺在影像學上的重要特征，其特征性表現是過度充氣所形成的低密度區域。在慢阻肺分型發展之初，放射影像因為可以反映包括肺氣腫在內的肺部病理狀況，同時也是一項無創檢查，已在分型中有著重要地位。現在 CT 檢查逐漸普及，它可以通過定量的方式客觀反映肺氣腫的嚴重程度、慢性支氣管炎的情況，以及反映氣體潴留/功能性小氣道病變（吸、呼雙相 CT），加上有大型臨床隊列研究的數據支持，如 COPDGene、ECLIPSE 等大樣本慢阻肺隊列研究，目前基于 CT 的慢阻肺表型分型是臨床與研究采納的重要分類方法。
1.2.1 評估方法
CT 評估肺氣腫的方式包括主觀的視覺評估和客觀的定量分析。主觀視覺評估的方式包括分類和嚴重程度評分兩部分。視覺分類目前主要沿用 2015 年 Fleischner 學會的標準[5]，分為 CLE、PLE、PSE 三類；而視覺嚴重程度評分方面，Goddard 等[7]在較早時提出一種視覺評分，根據所取 CT 平面的低密度區域占比進行評分，正常是 0 分，低密度區域占比在 0～25% 為 1 分，25%～50% 為 2 分，50%～75% 為 3 分，75% 以上為 4 分，每個層面左右肺分別評分，最后將所取平面的分數相加得到肺氣腫嚴重程度評分，這種評分方法至今仍在被多項研究參考、改良并使用。Fleischner 學會[5]在 2015 年提出可以將 CLE 嚴重程度分為 5 個等級，前 3 個等級依據的是 CLE 占肺區域比例的高低，分為痕量（<0.5%）、輕度（0.5%～5%）、中度（>5%）肺氣腫，后 2 個等級則針對范圍跨次級肺小葉的 CLE，若未表現出次級小葉的過度擴張和肺部結構的扭曲變形，則定義為匯合性肺氣腫，否則定義為晚期破壞性肺氣腫；PSE 則根據排列的肺氣腫直徑是否>1 cm 分為輕度 PSE 和巨大 PSE 兩級；PLE 則未對其進行分級。但視覺評估受評價者主觀因素影響，推廣難度較大且難以精確分析，差異難以控制。
客觀定量方式主要根據 CT 亨氏值（Hounsfield Unit，HU），有 HU 值篩選法和百分位法等方式。HU 值閾值篩選法目前被廣泛接受的方式，是選取吸氣末肺中低于–950 HU 的區域占比（low attenuation area% –950HU，LAA%）或體積占比（low attenuation volume% –950 HU，LAV%）[8]作為肺氣腫嚴重程度的參考；而百分位法通常用最末 15% 處的衰減值（attenuation at the 15th percentile，Prec 15/percentile density 15%，PD 15）進行評估。
除此以外，隨著近年來人工智能的發展，也有研究者將其應用于 CT 影像中識別肺氣腫并用于評估肺氣腫的嚴重程度。有研究者運用機器學習對慢阻肺患者的肺氣腫區域進行識別標注以及視覺評分、分級，結果顯示與人工相比有較高的一致性，且得出的分級與患者的臨床特征、預后相關[9-11]。人工智能也將會繼續成為肺氣腫評估方式的重要發展方向。
1.2.2 臨床聯系
上述肺氣腫指標均與慢阻肺患者的臨床特點相關。研究表明，影像學上有視覺定性的肺氣腫是慢阻肺急性加重住院[12]和發生靜脈血栓[13]的危險因素，而更嚴重的視覺評估結果與患者更高的病死率、更差的癥狀評分［如圣喬治呼吸問卷（St. George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）以及改良英國醫學研究委員會（Modified Medical Research Council，mMRC）呼吸困難問卷等］、更差的肺功能以及日后更快的肺氣腫進展有關[6, 14]。患者肺氣腫不同的主導類型（CLE/PSE/PLE）與不同的臨床特征和預后有關，Park 等[15]研究顯示，相較散布性中到重度 CLE 為主導類型的患者，PSE 為主導類型的患者總體上更年輕，男性和正在吸煙的人群比例更高，肺功能、活動耐量和癥狀評分總體上較 CLE 組要好，影像學上基線的肺密度要比 CLE 組高，但后續肺密度的下降速度要比 CLE 組的要更快；González 等[16]研究顯示，CLE 的嚴重程度是慢阻肺患者日后患肺癌風險的獨立預測因素，但當患者肺氣腫中 PSE 占比上升時患肺癌風險會相對降低，而當患者僅有 PSE 時則患癌風險與無肺氣腫的患者沒有顯著差異；但與此相反，Mouronte-Roibás 等[17]研究則指出 PSE 是肺癌發生的危險因素，因此肺氣腫不同類型與肺癌預后的關系還有待進一步的證實。
客觀指標 LAA%、LAV% 與慢阻肺患者癥狀評分、肺功能以及日后的急性加重風險、病死率、肺氣腫進展顯著相關[18-19]。Subramanian 等[20]將 Prec 15 小于–924.5 HU 的患者劃分為肺氣腫表型，這種表型的患者肺總容積更高、低氧血癥更加明顯，氣體交換功能更差。也有研究以 LAA%>15% 為界確定肺氣腫表型，如李然等[21]指出穩定期肺氣腫表型患者吸煙指數、心血管并發癥發生率、BODE 指數和 CAT 評分明顯高于非肺氣腫表型，6 分鐘步行試驗、FEV1/FVC 和第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比明顯更低，外周血紅細胞沉降率、C 反應蛋白、纖維蛋白原和腫瘤壞死因子-α 則無顯著差別；Lim等[22]指出肺氣腫表型中同時合并有影像學支氣管壁增厚（支氣管壁厚占橫截面百分比>66.5%）的患者 1 年內急性發作更頻繁，生存期要更短。Kim 等[23]除了指出 LAA%>10% 是慢阻肺患者更早發生急性加重和更高病死率的預測因素外，還指出若在此基礎上患者的殘氣量占肺總量超過正常值上限，急性加重的發生時間會更有機會提前，并且死亡風險會更高。也有隊列研究記錄慢阻肺患者兩個隨訪時間節點的 Prec 15，將它換算為真實密度值并計算兩個時間點的差值，以此間接反映患者肺氣腫的進展速度。有研究指出通過上述方式反映的肺氣腫進展速度與慢阻肺患者后續的死亡風險呈正相關[24-26]。
研究發現，肺氣腫的分布也與慢阻肺患者的臨床表現密切相關，肺氣腫分布以下葉為主的患者肺功能較分布以上葉為主和散布性分布的患者更差，而遠期的肺功能的下降速率和肺氣腫的進展速度則會較慢[15, 27]。
另外，肺氣腫表型與吸入藥物的治療效果可能相關。Al-Kassimi 等[28]參考 Goddard 視覺評分評估慢阻肺患者的肺氣腫程度，取主動脈弓、氣管隆突和膈肌上切面 3 個水平的肺部 CT 層面評估，將平均分≥1分的患者定義為肺氣腫表型，發現肺氣腫表型的患者長效β 受體激動劑聯合吸入糖皮質激素的治療效果相對較差，但目前治療效果相關研究仍較少。肺氣腫表型還能指導患者肺減容治療的選擇，肺氣腫表型中以上葉頂部分布為主且活動耐量相對較差的患者經外科肺減容治療后能在肺減容治療后獲得肺功能、活動耐量和生活質量的改善[29]，但因為圍術期的并發癥和病死率較高，目前外科肺減容開展逐步減少[30]。支氣管活瓣則是一種非手術的肺減容治療方式，通過在支氣管內置入只允許氣體單向排出的活瓣使目標肺葉/肺段體積縮減達到減容的目的，這種治療方式應用于肺氣腫表型中無葉間側枝通氣的患者時能夠改善他們的肺功能和運動耐量，遠期生存率和生存質量也有提高，但這一類患者的占比相對較少[31-33]。支氣管內線圈減容也是針對肺氣腫表型患者的一種治療方式，通過向目標肺氣腫區域置入鎳鈦記憶合金線圈，將周邊組織牽拉、壓縮，以達到減容的目的。這種治療方式對于側枝通氣或是肺氣腫的分布特點要求不如前兩種高[32]，且對于有嚴重肺氣腫和殘氣量嚴重上升的慢阻肺患者來說，治療能使他們獲益[34-37]，但更具體的治療作用原理還有待進一步闡明[32, 38-39]。上述結果支持肺氣腫表型的明確可以為慢阻肺患者的個性化治療提供重要參考。
1.3 肺氣腫影像學表型目前存在的問題
1.3.1 無統一分型標準
一方面各個研究之間所采用的病理結構參數、分型引入的變量、分型使用的方法均不盡相同，另一方面還受制于不同 CT 掃描儀之間產生的客觀差異，難免會對標準的定量造成影響。2016 年Subramanian 等[20]采用了一種“標準化”的方式調整 CT 的定量分析數據，使不同中心、不同掃描儀間的差異性明顯減少，為定量標準的統一提供一種可能的解決思路。
1.3.2 主、客觀評價間有差異
主觀評估和客觀定量肺氣腫，兩者之間存在一定的差異，有主觀評價為肺氣腫，但密度閾值篩選下并不劃為肺氣腫區域，也有與此相反的情況，而且兩組患者之間似乎也存在一定的臨床差異[15, 40-41]，其中 Park 等[15]指出有視覺肺氣腫而無定量肺氣腫的患者相較于有定量肺氣腫而無視覺肺氣腫的患者肺功能更差，遠期肺功能下降雖然較慢但 SGRQ 評分和運動耐量的惡化速度更快，同時遠期病死率也要更高。所以在相關臨床及研究中評估肺氣腫時，結合主、客觀評價方法更客觀 。
2 肺氣腫發生發展機制
肺氣腫是由于肺泡壁細胞、肺泡細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的相關骨架蛋白（如膠原蛋白、彈性蛋白等）等肺實質組成被破壞，卻沒有得到有效修復所形成。這種破壞與修復之間的失衡是造成肺泡的彈性回縮力喪失，永久性地不可逆擴張的核心原因。
2.1 損傷破壞機制
肺泡壁的破壞是肺氣腫形成的關鍵，相關的分子機制研究有很多，主要包括氧化應激、免疫失衡、炎癥反應、酶–抗胰蛋白酶失衡，衰老與凋亡以及機械應力作用，各個因素之間又有著相互影響和聯系。
2.1.1 氧化應激、免疫與炎癥
吸煙、吸入的有害氣體、煙霧等是導致慢阻肺的重要因素，其中最主要的是吸煙。多項研究指出吸煙者肺部出現肺氣腫的比例明顯高于非吸煙者，即使這些人尚未達到慢阻肺的診斷標準[42-43]，說明吸煙是導致肺氣腫的重要原因。研究發現慢阻肺患者即使在戒煙后，即便與仍在吸煙的患者相比進展速度下降[44]，但肺氣腫仍然在隨時間進展[18]。吸煙或吸入性的有害氣體、煙霧中含有大量的氧化產物和氧自由基，是外源性活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的主要來源。ROS 會引起肺實質氧化應激，并進一步造成亞硝化應激[45]，之后通過多個途徑引發免疫和炎癥反應，例如激活自身抗體[46-47]、核轉錄因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、核因子 E2 相關因子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）相關通路[48-49]，引起 ECM 降解、破壞，同時會促進肺泡上皮細胞的老化、凋亡，從而打破損傷和修復之間的平衡，導致肺氣腫形成。
炎癥、氧化應激在病理狀況下還存在著各種正反饋的過程，加重體內的氧化應激和炎癥過程。炎癥會通過促進內源性 ROS 的產生釋放，加重氧化應激[50]，同時在炎癥和氧化應激的共同作用下，正常細胞的線粒體會發生形態和功能改變，使它們產生超量的內源性 ROS，也會加重氧化應激[51-52]。另外炎癥和氧化應激會加速體內抗氧化物的消耗（如抗壞血酸、谷胱甘肽、血紅素氧合酶 1 等）[45, 48, 53]，使體內氧化應激加劇。這些機制可能是導致病理過程難以終止的原因之一。
值得注意的是，有研究指出慢阻肺患者外周血中可以檢測到抗角蛋白的自身抗體的升高[54]，提示存在自身免疫反應。最近 Cass 等[55]研究卻顯示，慢阻肺患者、吸煙者和健康對照者的痰液中的自身抗體沒有顯著差異，血清水平的 IgG、IgM 在研究中的兩個隊列組之間表達異質性較大，因此質疑自身抗體水平在慢阻肺的診斷價值。故目前自身免疫反應在肺氣腫形成的作用仍有待進一步研究明確。
2.1.2 蛋白酶–抗蛋白酶失衡
免疫和炎癥反應促進相應的效應細胞產生各類酶，對 ECM 造成降解破壞。既往的研究發現 CD8+ T 細胞、B 細胞、NK 細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等均會在慢阻肺病理狀況下釋放各類生物酶，如顆粒酶 B、金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、糜酶等等[51, 56-57]。這些酶會降解膠原纖維、彈性蛋白等維持肺泡生物力學特性的成分，導致肺泡結構破壞。
在香煙的影響下，抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin，AAT）的活性被抑制，AAT 是抵抗水解酶作用的重要因素，它的抑制造成 ECM 水解破壞的進一步加重[58]。
亦有研究指出，膠原蛋白、彈性蛋白在被水解后所產生的片段有促進慢性炎癥產生的作用[59-60]，這也可能是病理過程難以終止的潛在成因。
2.1.3 衰老與凋亡
氧化應激及炎癥在引起 ECM 水解的同時，還會加速肺泡細胞的衰老和凋亡。例如，在損傷發生后，肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial type Ⅱ cells，AEC2）中具有祖細胞功能的 Axin2+ 亞系便會增殖并對肺泡上皮進行修復[61-63]，而成纖維細胞則會修復 ECM[64]。肺實質在不斷損傷、修復的過程中，Axin2+ AEC2、成纖維細胞會因此發生耗竭，導致細胞衰老的加速[65-66]。
研究發現，在衰老細胞中有一種老化相關分泌型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的衰老細胞，它們會持續釋放促炎因子和水解酶[67]，例如前面提到的成纖維細胞老化，Woldhuis 等[65-66]就指出慢阻肺患者的肺部成纖維細胞老化加重會釋放更高水平的 SASP 相關蛋白，這提示衰老過程的加速也會加重肺部的炎癥和 ECM 降解。
肺泡壁細胞的凋亡也和肺氣腫密切相關，在有肺氣腫的肺組織中，細胞凋亡的水平要比單純吸煙者的肺組織顯著增高[68]。促進凋亡的因素中包括炎癥中釋放的腫瘤壞死因子-α 等因子、DNA 損傷、內質網應激、水解酶、以及修復過程被抑制等[69]。細胞凋亡累積導致肺泡壁的破壞甚至消失，是肺氣腫形成的重要因素。
2.1.4 機械應力機制
慢阻肺中最核心的病理環節是小氣道的受損，小氣道狹窄處會在用力呼氣過程中提前陷閉，會導致遠端的肺腺泡結構過度充氣，受到持續的機械應力影響。機械應力對肺氣腫形成的影響包含以下幾個方面：
（1）早期參與修復啟動。一般情況下，機械應力會刺激成纖維細胞，促使成纖維細胞對ECM 進行調整以適應應力的改變。在持續過度充氣、機械應力增強的狀況下，成纖維細胞的增殖分裂會增加，并促進 ECM 組分的沉積、增厚以及 ECM 的組建[70-71]。有研究指出輕中度慢阻肺患者大體病理肺實質的總膠原蛋白、彈力蛋白的含量上升[72-73]，提示著在相對早期確實有修復進程的啟動。
（2）促進 ECM 酶解。機械應力造成的持續的拉伸狀態會加速 ECM 的酶解。例如，ECM 中的彈性纖維有著復雜的交聯結構，少有酶結合位點暴露，使用壽命長，不易被酶解。但在機械持續拉伸下，一方面使得藏于交聯中的酶結合位點被更多地暴露，另一方面會增大彈性纖維與酶的接觸面積，從而加速彈性纖維的酶解[74]。
（3）肺氣腫通過機械應力影響周邊肺組織。肺氣腫可能對周邊的正常肺組織產生機械應力影響，使得肺氣腫在原有的基礎上進行性加劇。Bhatt 等[75]發現 GOLD Ⅰ～Ⅱ 級患者肺氣腫周邊 2 mm 范圍內的正常肺組織雅克比行列式值（反映局部擴張狀態）和 FEV1 的遠期下降相關。同時，研究表明，慢阻肺患者基線的 CT 肺氣腫嚴重程度與日后的肺氣腫進展速度呈正相關[18-19]，但受制于體外相關生物力學特性的肺氣腫模型仍難實現，體內研究也難以進行，機械應力是否在其中扮演重要角色仍有待進一步的研究。
2.2 修復失敗的機制
除了損傷因素以外，肺泡修復的失敗也是肺氣腫形成一個重要的因素，其中主要包括肺泡壁細胞再生及 ECM 再生障礙兩方面。
2.2.1 肺泡壁細胞再生受到抑制
肺泡上皮的再生主要依靠 AEC2 中的 Axin2+亞系，此亞系具有上皮祖細胞特性，在肺泡上皮受損時可以增殖分化進行修復，AEC 的增殖分化主要受 Wnt-β-catenin、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、Notch 等相關通路的調控[11, 51]。而在吸煙相關慢阻肺中已證實部分的這些通路被抑制。研究發現肺泡上皮細胞經典 Wnt 通路被抑制，而非經典 Wnt 通路被激活，如 Wnt5a 相關通路，它被認為和促炎、細胞的衰老、凋亡等有關[11, 61, 76-77]，這種變化導致肺部的炎癥加重，同時修復過程被抑制。其他修復通路如 Notch 通路、FGF 通路等也受到影響[61, 78]。作為 ACE2 的來源，間充質干細胞的功能也受到了損害，Kruk 等[79]在對比了慢阻肺患者和健康對照組的間充質干細胞后發現，慢阻肺患者的間充質干細胞雖然在 ECM 相關組分分子的表達和對照組沒有差異， 但FGF、干細胞生長因子的 mRNA 和表達蛋白均有下降。除此以外，慢阻肺患者的 AEC2 中出現線粒體功能異常和線粒體 DNA 損傷，這種病理改變也參與了 AEC2 修復功能的下降[52]。
2.2.2 ECM 無效修復
在慢阻肺的早期 ECM的 修復進程就已啟動，然而病理研究顯示肺氣腫肺泡壁 ECM 中膠原和彈性纖維的結構是紊亂的[80]，難以發揮原來生物力學功能。Eurlings 等[81]研究顯示，慢阻肺患者 GOLD 分級越高，肺氣腫 ECM 中彈性纖維含量會越低，而膠原含量比例則會越高。這可能也是修復雖然啟動，但最終無法阻止肺氣腫的形成的原因。
3 展望
慢阻肺肺氣腫是患者肺部中廣泛存在的病理性改變，臨床常見，肺氣腫目前可通過無創的影像學進行評估，肺氣腫與患者的臨床癥狀及預后密切相關。肺氣腫反映的是慢阻肺肺泡結構細胞損傷–修復的失平衡。未來需要深入探究肺氣腫形成的分子機制，探索有效的研究模型，進一步完善與制訂標準的肺氣腫評估方法，研究肺氣腫演變過程，以確定肺氣腫與臨床及疾病預后的關系，為慢阻肺的個體化治療提供新的依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。