引用本文： 徐宇治, 孫立群. 1-磷酸鞘氨醇在膿毒癥診療中的應用前景. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(5): 370-373. doi: 10.7507/1671-6205.202202017 復制
膿毒癥定義為因宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。華盛頓大學健康指標與評估研究所評估數據顯示，2017 年全球約有 4890 萬例膿毒癥患者，膿毒癥相關死亡病例達到 1100 萬[2]。膿毒癥仍是全球醫務工作者面臨的一個巨大的挑戰。目前臨床主要采用序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）進行膿毒癥診斷及預后評估，但評估項目較復雜[3-4]。研究表明，膿毒癥患者的1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）水平顯著降低，其水平同疾病嚴重程度呈負相關[5]。且血清 S1P 水平與白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平也呈負相關[6]。S1P 作為單因素，具有與 SOFA 相當的預測膿毒癥休克的能力[7]。因此 S1P 具有成為評估膿毒癥患者預后新生物標志物的潛力。
膿毒癥常規治療措施如抗感染、液體管理、器官支持治療等[8]，雖能緩解病情，但會給患者帶來較大的身體及經濟負擔，因此未來仍需優化治療藥物。研究發現，注射高密度脂蛋白相關1-磷酸鞘氨醇（high-density lipoprotein-associated sphingosine-1-phosphate，HDL-S1P）可顯著減少膿毒癥大鼠肺水腫和內皮滲漏[9]。S1P 可以提高疾病耐受性，比如提高機體對缺氧的耐受性從而減輕宿主受到的感染損害[10]。這提示 S1P 有可能成為膿毒癥的治療靶點。
1 S1P 基本概念
S1P 是一種主要存在于血液中的生物活性脂質，來源于細胞雙層膜中的磷脂，鞘磷脂經鞘磷脂酶代謝產生神經酰胺，神經酰胺經神經酰胺酶裂解形成鞘氨醇，S1P 由鞘氨醇激酶 1（sphingosine kinase 1，SPHK1）或鞘氨醇激酶 2（SPHK2）磷酸化鞘氨醇產生[11]。S1P 磷酸酶、S1P 裂解酶和脂磷酸磷酸水解酶為 S1P 的降解酶，在大多數細胞中，S1P 不可逆地被 S1P 裂解酶降解為十六烯醛和1-磷酸乙醇胺[12]。S1P 在血液和淋巴中富集，在細胞內或間質液體中保持較低水平，形成陡峭的 S1P 梯度，以此促進淋巴細胞從淋巴器官中高效流出，成熟 T 細胞從胸腺離開受到 S1P 梯度的嚴格控制，當 S1P 濃度梯度受損，T 細胞流出受限，B 細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞的運輸和穩態維持同樣受 S1P 梯度影響[13-14]。為了提高脂質在血液和淋巴中的水溶性，S1P 由各種伴侶蛋白攜帶，超過 50% 的 S1P 由高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）運輸，剩余量與血清白蛋白結合（30%～40%）[11]。HDL 中的 S1P 含量依賴于含有載脂蛋白 M 的顆粒[15]。研究表明，HDL 運載的 S1P 半衰期為白蛋白運載 S1P 半衰期的 4 倍[16]。
S1P 通過 G 蛋白偶聯受體即 S1P 受體（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）影響細胞的遷移、增殖和存活[17]，目前已經知悉 S1P 受體有 1～5 共 5 種，每一種受體所對應的生理功能各不相同。S1P 與 S1PR1 結合后，通過增加 GTP 酶 Rac 和血管內皮細胞鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）向細胞周邊轉運，導致同型 VE-cadherin 相互作用使得細胞鋪展并封閉細胞間隙，以此增強血管內皮屏障完整性，并可限制白細胞的逃逸[18]。S1PR2 通過活化Ras同源基因家族A成員介導半胱氨酸天冬酶-11 激活，增加巨噬細胞焦亡，從而破壞機體吞噬和抗菌防御功能[19]。S1PR3 通過 Ⅲ 類磷脂酰肌醇 3-激酶復合物促進煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2 生成活性氧和促進膿毒癥小鼠模型中吞噬體成熟，從而驅動巨噬細胞殺菌作用[20]。S1PR4、S1PR5 的研究相對較少，S1PR4 廣泛表達于免疫細胞，參與樹突狀細胞的分化和活化、中性粒細胞的募集等[21]。
2 S1P 在膿毒癥中的效應
2.1 保護血管內皮
血管內皮屏障完整性是維持毛細血管通透性的關鍵。膿毒癥發展過程中，全身炎癥、糖萼降解脫落、白細胞黏附和外滲增加、細胞間連接破壞等造成內皮完整性受損[22]。毛細血管通透性異常增加，體液滲漏至組織間隙，造成組織水腫和組織缺氧致細胞損傷[23]。而血管內皮損傷程度與膿毒癥嚴重程度密切相關[24]。
細胞骨架由肌動蛋白微絲、微管和中間絲構成，它的重排是調節內皮屏障功能的關鍵，肌動蛋白相關的細胞骨架蛋白皮層蛋白和肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light-chain kinase，MLCK）可發揮增強內皮屏障的作用[25]。GTP 酶 Rac 和 Rho 是調節內皮細胞骨架及細胞連接的 2 種重要的 Ras 相關 G 蛋白[23]。除此之外，黏附素連接、緊密連接和縫隙連接對維持內皮結構完整性十分重要，VE-cadherin 是黏附素連接的主要結構蛋白[25]。
S1P 生理濃度下，皮層蛋白快速產生并從細胞質向周圍移位，MLCK 重新分布并結合皮層蛋白相關結構域，導致肌動蛋白聚合和皮層肌動蛋白重排，跨內皮電阻增強[25-26]。S1P 通過 S1PR1 以百日咳毒素敏感方式激活 Rac，活性 Rac 過表達增強外周肌動蛋白在皮層環的聚合，誘導片狀偽足形成、膜皺褶、皮層肌動蛋白絲形成和內皮細胞的鋪展，從而增強內皮屏障[25]。同時 S1P 可增加 VE-cadherin 豐度，增加細胞間黏附連接體的組裝，進一步維持內皮屏障的通透性和完整性[18, 25]。范怡雯[27]的研究指出，HDL-S1P 注射液能有效減輕脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的急性肺損傷，實驗通過肺組織濕干重比、伊文思藍肺微血管滲漏實驗發現 HDL-S1P 組的肺水腫和肺微血管滲漏程度降低。S1P 作用于不同受體產生不同效應。S1PR2 激活后通過 Rho-ROCK-PTEN 信號通路增強血管通透性，使用 S1PR2 拮抗劑通過抑制 p38 和 Erk1/2 途徑減少絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）激活，進而抑制磷酸化 cPLA2，可以保護內皮屏障免受氧化應激引起的通透性改變[28]。因此，S1PR1 激動劑可能成為改善膿毒癥內皮屏障損傷的優選藥物。
2.2 抗凝作用
膿毒癥發生時，為了限制病原體的傳播，機體會犧牲組織循環從而關閉感染的傳播途徑[29]。病原體表面抗原結合特異性受體 Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）引起組織因子表達，激活中性粒細胞、血小板等，其中中性粒細胞通過形成由 DNA、組蛋白、顆粒蛋白、高遷移率族蛋白 1 和其他損傷相關分子模式組成的中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）定位感染并殺死病原體，NETs 和血小板及內皮細胞相互作用形成免疫血栓[29]。免疫血栓雖然限制了病原體的播散，但當凝血–抗凝系統失衡后，血栓形成過多會造成循環障礙、彌散性血管內凝血、器官缺血甚至衰竭[30]。
完整的血管內皮是一種重要的抗血栓形成系統，其通過釋放一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列環素、組織因子途徑抑制物以及分泌硫酸乙酰肝素增強血管腔的抗凝血作用，其表面覆蓋的組分糖萼是維護血管內皮發揮抗凝作用的關鍵[29, 31]。糖萼可啟動 NO 介導的血管舒張作用[29]。膿毒癥發生時，在炎癥因子、活性氧的作用下，糖萼破壞脫落，E-選擇素、細胞間黏附分子 1 暴露于糖萼剝脫的內皮上，誘導白細胞和血小板募集，導致血栓形成[31]。Zeng等[32]研究顯示，S1P 通過 S1PR1 抑制介導上皮脫落的金屬蛋白酶（metalloproteinases，MMPs）的活性。MMPs 活性降低介導糖萼的恢復，以此促進糖萼的抗凝作用，S1P 還可通過抑制構成糖萼組分即黏結蛋白聚糖-1的脫落改善糖萼的完整性[33]。因此 S1P 可能可以調節膿毒癥患者失衡的凝血–抗凝血系統。
2.3 抗炎作用
宏觀層面上，膿毒癥破壞機體保護屏障促進了疾病的發展，而微觀層面上，膿毒癥的發病機制更加復雜，炎癥反應失衡則是膿毒癥發生發展的關鍵點之一。
感染發生時，TLRs 由多種病原相關分子模式激活，啟動天然免疫應答和炎癥反應，其中，TLR4 識別細菌 LPS 并被激活，通過 TLR4/MyD88/NF-kB 通路誘導促炎細胞因子 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 的產生和釋放[34]。LPS 被識別后，MAPK 也是促進炎癥因子產生增加的重要途徑[35]。內皮細胞中，促炎細胞因子通過刺激 E-選擇素、細胞間黏附分子-1 和 P-選擇素等細胞黏附分子的表達促進組織炎癥[36]。來自內皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）合成的 NO 不僅能夠擴張血管，還可以抑制炎癥細胞因子和黏附分子的表達[37]。膿毒癥情況下，LPS 和 TNF-α 通過促進Thr495位點磷酸化，下調 eNOS 的活性，從而降低 NO 的表達[38]。炎癥反應過度，導致細胞因子風暴，可損害機體細胞、組織、器官甚至導致休克[39]。
S1P 通過使 p38 MAPK 和 NF-κB 途徑衰減，減少 IL-6 的分泌，同時 S1P/S1PR4 信號通過使 5-脂氧合酶失活可抑制白三烯的合成，進而減弱炎癥效應[10]。S1P 結合 S1PR1 減少內皮損傷后細胞間黏附分子-1 和血管細胞黏附分子-1 的合成，促進巨噬細胞向抑制炎癥的 M2 型分化，減少炎癥因子釋放和單核/巨噬細胞趨化[13]。S1P 結合 S1PR1 或 S1PR3 可激活 eNOS，產生 NO，從而發揮抗炎及抑制炎癥細胞因子黏附的作用[40]。而 S1PR2 在膿毒癥中發揮促炎作用，并可以抑制巨噬細胞吞噬病原體，S1PR2 基因敲除小鼠相較于野生小鼠，在經 LPS 誘導后，IL-1β 水平顯著低于野生小鼠[19]。因此激活 S1PR1 和拮抗 S1PR2 或許能夠成為膿毒癥炎癥失調的治療靶點。
3 S1P 評估膿毒癥嚴重程度及預后的潛力
炎癥條件下，S1P 裂解酶基因、蛋白質和活性水平上調，導致 S1P 水平下降[10]。膿毒癥患者的血漿 S1P 水平顯著降低[41]。李建等[6]的研究納入 155 例膿毒癥患者，分為對照組和發生膿毒癥休克的觀察組，結果顯示，與對照組相比，膿毒癥休克患者的 S1P 水平顯著降低并與病情程度呈負相關，且與降鈣素原、IL-6 及白細胞水平也呈負相關，該研究以隨訪 1 年生存率為應變量進行生存率相關因素多元 Logistic 回歸分析顯示，血清 S1P 水平是膿毒癥休克患者預后的保護因素，這提示動態監測血清 S1P 濃度能夠有效評估膿毒癥患者的短期生存情況。有分析指出，SOFA 與 S1P 水平之間存在很強的負相關，并且作為單參數，S1P 預測膿毒癥休克的能力同復雜的 SOFA 相當[7]。同時，S1P 濃度與 S1P 載體蛋白血清白蛋白、HDL 和載脂蛋白 M 濃度及產生 S1P 的紅細胞和血小板的計數相結合，預測膿毒癥的嚴重程度可能具有更高價值[36]。
4 S1P 在膿毒癥治療中的潛力
考慮到 S1P 發揮的調節作用，將其應用于膿毒癥治療具有一定前景。然而 S1P 在體內的生物半衰期過短，因此使用 S1P 本身治療并不可行[36]。可以考慮從（1）抑制 S1P 裂解酶分泌；（2）增加 S1P 載體如 HDL；（3）激活 S1PR1；（4）拮抗 S1PR2 等方面著手。目前已有 S1P 相關藥物投入臨床使用，FTY720 是美國食藥監局批準的首個治療多發性硬化癥的口服藥物，它作為 S1PRs 的高親和力激動劑，可阻止淋巴細胞從淋巴結進入血液[42]。Kuai 等[43]對 FTY720 在膿毒癥中的影響實驗結果表明，FTY720 通過 NF-κB 途徑降低了 TNF-α、IL-6 的水平以及 P-IkBa 蛋白表達，從而抑制細胞因子風暴。但 FTY720 具有免疫抑制活性，其在膿毒癥治療中使用可能受限[36]。因此需要研究優化的 S1P 相關藥物以投入膿毒癥的治療。對膿毒癥休克且需要持續升壓藥治療的頑固性患者，指南建議靜脈使用糖皮質激素[8]。研究顯示，中低劑量地塞米松可下調 S1P 裂解酶導致 S1P 水平升高，這不僅減輕了高劑量糖皮質激素的不良反應，并且通過上調 S1P 水平提高機體的疾病耐受力增強了患者應對感染的能力，這提供了糖皮質激素聯合 S1P 治療膿毒癥休克的思路[10]。
5 結語
綜上所述，S1P 可通過結合不同的受體在膿毒癥患者中發揮保護血管內皮屏障、抗凝、抗炎的作用。根據各項臨床研究，S1P 水平與膿毒癥嚴重程度密切相關，并具有與 SOFA 相當的預測膿毒癥預后的能力，S1P 聯合 HDL、血小板、載脂蛋白 M 具有成為預測膿毒癥嚴重程度及預后的生物標志物的潛力。抑制 S1P 裂解酶分泌、增加 S1P 載體、激活 S1PR1、拮抗 S1PR2 可能可以改善膿毒癥患者的預后。目前研究多集中在動物實驗以探究 S1P 的作用機制，而未就不同類型的膿毒癥患者分期分級進行深入探討，因此未來仍需要開展一定數量的臨床研究加以證實，以明確 S1P 應用于膿毒癥患者的可行性。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
膿毒癥定義為因宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]。華盛頓大學健康指標與評估研究所評估數據顯示，2017 年全球約有 4890 萬例膿毒癥患者，膿毒癥相關死亡病例達到 1100 萬[2]。膿毒癥仍是全球醫務工作者面臨的一個巨大的挑戰。目前臨床主要采用序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）進行膿毒癥診斷及預后評估，但評估項目較復雜[3-4]。研究表明，膿毒癥患者的1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）水平顯著降低，其水平同疾病嚴重程度呈負相關[5]。且血清 S1P 水平與白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平也呈負相關[6]。S1P 作為單因素，具有與 SOFA 相當的預測膿毒癥休克的能力[7]。因此 S1P 具有成為評估膿毒癥患者預后新生物標志物的潛力。
膿毒癥常規治療措施如抗感染、液體管理、器官支持治療等[8]，雖能緩解病情，但會給患者帶來較大的身體及經濟負擔，因此未來仍需優化治療藥物。研究發現，注射高密度脂蛋白相關1-磷酸鞘氨醇（high-density lipoprotein-associated sphingosine-1-phosphate，HDL-S1P）可顯著減少膿毒癥大鼠肺水腫和內皮滲漏[9]。S1P 可以提高疾病耐受性，比如提高機體對缺氧的耐受性從而減輕宿主受到的感染損害[10]。這提示 S1P 有可能成為膿毒癥的治療靶點。
1 S1P 基本概念
S1P 是一種主要存在于血液中的生物活性脂質，來源于細胞雙層膜中的磷脂，鞘磷脂經鞘磷脂酶代謝產生神經酰胺，神經酰胺經神經酰胺酶裂解形成鞘氨醇，S1P 由鞘氨醇激酶 1（sphingosine kinase 1，SPHK1）或鞘氨醇激酶 2（SPHK2）磷酸化鞘氨醇產生[11]。S1P 磷酸酶、S1P 裂解酶和脂磷酸磷酸水解酶為 S1P 的降解酶，在大多數細胞中，S1P 不可逆地被 S1P 裂解酶降解為十六烯醛和1-磷酸乙醇胺[12]。S1P 在血液和淋巴中富集，在細胞內或間質液體中保持較低水平，形成陡峭的 S1P 梯度，以此促進淋巴細胞從淋巴器官中高效流出，成熟 T 細胞從胸腺離開受到 S1P 梯度的嚴格控制，當 S1P 濃度梯度受損，T 細胞流出受限，B 細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞的運輸和穩態維持同樣受 S1P 梯度影響[13-14]。為了提高脂質在血液和淋巴中的水溶性，S1P 由各種伴侶蛋白攜帶，超過 50% 的 S1P 由高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）運輸，剩余量與血清白蛋白結合（30%～40%）[11]。HDL 中的 S1P 含量依賴于含有載脂蛋白 M 的顆粒[15]。研究表明，HDL 運載的 S1P 半衰期為白蛋白運載 S1P 半衰期的 4 倍[16]。
S1P 通過 G 蛋白偶聯受體即 S1P 受體（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）影響細胞的遷移、增殖和存活[17]，目前已經知悉 S1P 受體有 1～5 共 5 種，每一種受體所對應的生理功能各不相同。S1P 與 S1PR1 結合后，通過增加 GTP 酶 Rac 和血管內皮細胞鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）向細胞周邊轉運，導致同型 VE-cadherin 相互作用使得細胞鋪展并封閉細胞間隙，以此增強血管內皮屏障完整性，并可限制白細胞的逃逸[18]。S1PR2 通過活化Ras同源基因家族A成員介導半胱氨酸天冬酶-11 激活，增加巨噬細胞焦亡，從而破壞機體吞噬和抗菌防御功能[19]。S1PR3 通過 Ⅲ 類磷脂酰肌醇 3-激酶復合物促進煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2 生成活性氧和促進膿毒癥小鼠模型中吞噬體成熟，從而驅動巨噬細胞殺菌作用[20]。S1PR4、S1PR5 的研究相對較少，S1PR4 廣泛表達于免疫細胞，參與樹突狀細胞的分化和活化、中性粒細胞的募集等[21]。
2 S1P 在膿毒癥中的效應
2.1 保護血管內皮
血管內皮屏障完整性是維持毛細血管通透性的關鍵。膿毒癥發展過程中，全身炎癥、糖萼降解脫落、白細胞黏附和外滲增加、細胞間連接破壞等造成內皮完整性受損[22]。毛細血管通透性異常增加，體液滲漏至組織間隙，造成組織水腫和組織缺氧致細胞損傷[23]。而血管內皮損傷程度與膿毒癥嚴重程度密切相關[24]。
細胞骨架由肌動蛋白微絲、微管和中間絲構成，它的重排是調節內皮屏障功能的關鍵，肌動蛋白相關的細胞骨架蛋白皮層蛋白和肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light-chain kinase，MLCK）可發揮增強內皮屏障的作用[25]。GTP 酶 Rac 和 Rho 是調節內皮細胞骨架及細胞連接的 2 種重要的 Ras 相關 G 蛋白[23]。除此之外，黏附素連接、緊密連接和縫隙連接對維持內皮結構完整性十分重要，VE-cadherin 是黏附素連接的主要結構蛋白[25]。
S1P 生理濃度下，皮層蛋白快速產生并從細胞質向周圍移位，MLCK 重新分布并結合皮層蛋白相關結構域，導致肌動蛋白聚合和皮層肌動蛋白重排，跨內皮電阻增強[25-26]。S1P 通過 S1PR1 以百日咳毒素敏感方式激活 Rac，活性 Rac 過表達增強外周肌動蛋白在皮層環的聚合，誘導片狀偽足形成、膜皺褶、皮層肌動蛋白絲形成和內皮細胞的鋪展，從而增強內皮屏障[25]。同時 S1P 可增加 VE-cadherin 豐度，增加細胞間黏附連接體的組裝，進一步維持內皮屏障的通透性和完整性[18, 25]。范怡雯[27]的研究指出，HDL-S1P 注射液能有效減輕脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的急性肺損傷，實驗通過肺組織濕干重比、伊文思藍肺微血管滲漏實驗發現 HDL-S1P 組的肺水腫和肺微血管滲漏程度降低。S1P 作用于不同受體產生不同效應。S1PR2 激活后通過 Rho-ROCK-PTEN 信號通路增強血管通透性，使用 S1PR2 拮抗劑通過抑制 p38 和 Erk1/2 途徑減少絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）激活，進而抑制磷酸化 cPLA2，可以保護內皮屏障免受氧化應激引起的通透性改變[28]。因此，S1PR1 激動劑可能成為改善膿毒癥內皮屏障損傷的優選藥物。
2.2 抗凝作用
膿毒癥發生時，為了限制病原體的傳播，機體會犧牲組織循環從而關閉感染的傳播途徑[29]。病原體表面抗原結合特異性受體 Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）引起組織因子表達，激活中性粒細胞、血小板等，其中中性粒細胞通過形成由 DNA、組蛋白、顆粒蛋白、高遷移率族蛋白 1 和其他損傷相關分子模式組成的中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）定位感染并殺死病原體，NETs 和血小板及內皮細胞相互作用形成免疫血栓[29]。免疫血栓雖然限制了病原體的播散，但當凝血–抗凝系統失衡后，血栓形成過多會造成循環障礙、彌散性血管內凝血、器官缺血甚至衰竭[30]。
完整的血管內皮是一種重要的抗血栓形成系統，其通過釋放一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列環素、組織因子途徑抑制物以及分泌硫酸乙酰肝素增強血管腔的抗凝血作用，其表面覆蓋的組分糖萼是維護血管內皮發揮抗凝作用的關鍵[29, 31]。糖萼可啟動 NO 介導的血管舒張作用[29]。膿毒癥發生時，在炎癥因子、活性氧的作用下，糖萼破壞脫落，E-選擇素、細胞間黏附分子 1 暴露于糖萼剝脫的內皮上，誘導白細胞和血小板募集，導致血栓形成[31]。Zeng等[32]研究顯示，S1P 通過 S1PR1 抑制介導上皮脫落的金屬蛋白酶（metalloproteinases，MMPs）的活性。MMPs 活性降低介導糖萼的恢復，以此促進糖萼的抗凝作用，S1P 還可通過抑制構成糖萼組分即黏結蛋白聚糖-1的脫落改善糖萼的完整性[33]。因此 S1P 可能可以調節膿毒癥患者失衡的凝血–抗凝血系統。
2.3 抗炎作用
宏觀層面上，膿毒癥破壞機體保護屏障促進了疾病的發展，而微觀層面上，膿毒癥的發病機制更加復雜，炎癥反應失衡則是膿毒癥發生發展的關鍵點之一。
感染發生時，TLRs 由多種病原相關分子模式激活，啟動天然免疫應答和炎癥反應，其中，TLR4 識別細菌 LPS 并被激活，通過 TLR4/MyD88/NF-kB 通路誘導促炎細胞因子 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 的產生和釋放[34]。LPS 被識別后，MAPK 也是促進炎癥因子產生增加的重要途徑[35]。內皮細胞中，促炎細胞因子通過刺激 E-選擇素、細胞間黏附分子-1 和 P-選擇素等細胞黏附分子的表達促進組織炎癥[36]。來自內皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）合成的 NO 不僅能夠擴張血管，還可以抑制炎癥細胞因子和黏附分子的表達[37]。膿毒癥情況下，LPS 和 TNF-α 通過促進Thr495位點磷酸化，下調 eNOS 的活性，從而降低 NO 的表達[38]。炎癥反應過度，導致細胞因子風暴，可損害機體細胞、組織、器官甚至導致休克[39]。
S1P 通過使 p38 MAPK 和 NF-κB 途徑衰減，減少 IL-6 的分泌，同時 S1P/S1PR4 信號通過使 5-脂氧合酶失活可抑制白三烯的合成，進而減弱炎癥效應[10]。S1P 結合 S1PR1 減少內皮損傷后細胞間黏附分子-1 和血管細胞黏附分子-1 的合成，促進巨噬細胞向抑制炎癥的 M2 型分化，減少炎癥因子釋放和單核/巨噬細胞趨化[13]。S1P 結合 S1PR1 或 S1PR3 可激活 eNOS，產生 NO，從而發揮抗炎及抑制炎癥細胞因子黏附的作用[40]。而 S1PR2 在膿毒癥中發揮促炎作用，并可以抑制巨噬細胞吞噬病原體，S1PR2 基因敲除小鼠相較于野生小鼠，在經 LPS 誘導后，IL-1β 水平顯著低于野生小鼠[19]。因此激活 S1PR1 和拮抗 S1PR2 或許能夠成為膿毒癥炎癥失調的治療靶點。
3 S1P 評估膿毒癥嚴重程度及預后的潛力
炎癥條件下，S1P 裂解酶基因、蛋白質和活性水平上調，導致 S1P 水平下降[10]。膿毒癥患者的血漿 S1P 水平顯著降低[41]。李建等[6]的研究納入 155 例膿毒癥患者，分為對照組和發生膿毒癥休克的觀察組，結果顯示，與對照組相比，膿毒癥休克患者的 S1P 水平顯著降低并與病情程度呈負相關，且與降鈣素原、IL-6 及白細胞水平也呈負相關，該研究以隨訪 1 年生存率為應變量進行生存率相關因素多元 Logistic 回歸分析顯示，血清 S1P 水平是膿毒癥休克患者預后的保護因素，這提示動態監測血清 S1P 濃度能夠有效評估膿毒癥患者的短期生存情況。有分析指出，SOFA 與 S1P 水平之間存在很強的負相關，并且作為單參數，S1P 預測膿毒癥休克的能力同復雜的 SOFA 相當[7]。同時，S1P 濃度與 S1P 載體蛋白血清白蛋白、HDL 和載脂蛋白 M 濃度及產生 S1P 的紅細胞和血小板的計數相結合，預測膿毒癥的嚴重程度可能具有更高價值[36]。
4 S1P 在膿毒癥治療中的潛力
考慮到 S1P 發揮的調節作用，將其應用于膿毒癥治療具有一定前景。然而 S1P 在體內的生物半衰期過短，因此使用 S1P 本身治療并不可行[36]。可以考慮從（1）抑制 S1P 裂解酶分泌；（2）增加 S1P 載體如 HDL；（3）激活 S1PR1；（4）拮抗 S1PR2 等方面著手。目前已有 S1P 相關藥物投入臨床使用，FTY720 是美國食藥監局批準的首個治療多發性硬化癥的口服藥物，它作為 S1PRs 的高親和力激動劑，可阻止淋巴細胞從淋巴結進入血液[42]。Kuai 等[43]對 FTY720 在膿毒癥中的影響實驗結果表明，FTY720 通過 NF-κB 途徑降低了 TNF-α、IL-6 的水平以及 P-IkBa 蛋白表達，從而抑制細胞因子風暴。但 FTY720 具有免疫抑制活性，其在膿毒癥治療中使用可能受限[36]。因此需要研究優化的 S1P 相關藥物以投入膿毒癥的治療。對膿毒癥休克且需要持續升壓藥治療的頑固性患者，指南建議靜脈使用糖皮質激素[8]。研究顯示，中低劑量地塞米松可下調 S1P 裂解酶導致 S1P 水平升高，這不僅減輕了高劑量糖皮質激素的不良反應，并且通過上調 S1P 水平提高機體的疾病耐受力增強了患者應對感染的能力，這提供了糖皮質激素聯合 S1P 治療膿毒癥休克的思路[10]。
5 結語
綜上所述，S1P 可通過結合不同的受體在膿毒癥患者中發揮保護血管內皮屏障、抗凝、抗炎的作用。根據各項臨床研究，S1P 水平與膿毒癥嚴重程度密切相關，并具有與 SOFA 相當的預測膿毒癥預后的能力，S1P 聯合 HDL、血小板、載脂蛋白 M 具有成為預測膿毒癥嚴重程度及預后的生物標志物的潛力。抑制 S1P 裂解酶分泌、增加 S1P 載體、激活 S1PR1、拮抗 S1PR2 可能可以改善膿毒癥患者的預后。目前研究多集中在動物實驗以探究 S1P 的作用機制，而未就不同類型的膿毒癥患者分期分級進行深入探討，因此未來仍需要開展一定數量的臨床研究加以證實，以明確 S1P 應用于膿毒癥患者的可行性。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。