引用本文： 王艷, 張慶華, 于世利, 張群, 馬忠森, 吳艷峰. 埃德海姆–切斯特病一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(5): 358-362. doi: 10.7507/1671-6205.202111047 復制
臨床資料 患者女，49 歲，因“活動后氣促 1 個月”于 2021 年 5 月 27 日入院。患者 1 個月前無明顯誘因出現活動后氣促，因癥狀進行性加重遂就診于某醫院門診，胸部 CT 檢查提示雙肺彌漫性小結節影（圖1a、b），進一步行氣管鏡檢查，經支氣管鏡肺活檢病理提示肺組織局部肺泡間隔增寬、間質纖維化、散在少許慢性炎細胞（未進行免疫組織化學染色分析），支氣管鏡肺泡灌洗液見柱狀上皮細胞及多量吞噬細胞，未見惡性細胞，抗酸桿菌涂片陰性。患者為求明確診治就診于我院，門診以“彌漫性間質性肺疾病”收入院。病程中患者有明顯乏力，行走不穩，右下肢疼痛，偶有頭暈，無頭痛，無發熱，無咳嗽、咳痰，無胸痛，無咯血，無惡心、嘔吐，無關節疼痛，無皮疹，無腹痛、腹脹、腹瀉，尿頻、多尿，無尿急、尿痛，雙下肢無水腫，納差、睡眠尚可，體重未見明顯變化。既往尿崩癥病史 5 年，現口服醋酸去氨加壓素；高血壓病史 3 年，血壓最高達 170/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規律用藥；腦梗死病史 5 個月，無肢體活動障礙等后遺癥。入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸頻率 18 次/min，血壓 130/75 mm Hg。神志清，精神可。全身皮膚彈性差，呈魚鱗狀改變伴有脫屑（圖2），全身淺表淋巴結未觸及腫大，全身肌肉無壓痛。心律齊，心率 80 次/min，未聞及心臟雜音。雙肺可聞及少量干、濕啰音，腹部觸診無肌緊張、無壓痛、無反跳痛，神經系統查體示步態呈滑步，病理征均為陰性。
圖1
胸部 CT 檢查像
a、b：入院時，雙肺彌漫性小結節影及滲出影；c、d：治療 1 個月后，雙肺結節影及滲出減少。a、c：肺窗；b、d. 同層面縱隔窗。
圖2
患者入院時皮膚大體像
a. 雙下肢皮膚；b. 后背皮膚。皮膚彈性差，呈魚鱗狀改變伴有脫屑。
入院后完善各項輔助檢查：動脈血氣分析（未吸氧狀態下）示：pH 7.48，二氧化碳分壓 32 mm Hg，氧分壓 78 mm Hg，乳酸 0.5 mmo/L，實際碳酸氫根離子濃度 23.8 mmol/L，堿剩余 0.9 mmol/L。血常規示白細胞總數及各分類計數正常，紅細胞計數及血紅蛋白含量正常，血小板計數 95×109/L。肝功能、腎功能、心肌酶及離子均處正常水平。尿常規示白細胞 15 個/HPF，紅細胞 3 個/HPF，上皮細胞 4 個/HPF。便常規無異常。血淀粉酶、脂肪酶及尿淀粉酶均正常。甲狀腺功能示游離甲狀腺素、游離三碘甲腺原氨酸及總三碘甲腺原氨酸均處正常范圍低限值，促甲狀腺素水平正常。垂體功能五項測定示生長激素及促卵泡刺激素水平下降。降鈣素原與真菌 D 葡聚糖處正常范圍。呼吸道病毒免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）M 抗體系列、支原體 IgM、衣原體 IgM 及軍團菌尿抗原均陰性。結核感染 T 細胞檢測陰性。腫瘤標志物全套未見明顯異常。C 反應蛋白 66.9 mg/L。紅細胞沉降率 26 mm/1 h。IgG、IgM、IgA、補體 C3、補體 C4均未見異常。類風濕組合、血管炎組合、血清 λ 輕鏈與 κ 輕鏈均無異常。抗核抗體譜示抗核抗體滴度 1∶100，JO-1 抗體陽性++，進一步行肌炎抗體譜測定，各項結果均正常。肺功能檢查提示限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度障礙，一氧化碳彌散量 72%。心電圖提示竇性心律、正常心電圖。心臟彩色多普勒超聲成像示心內結構及功能未見異常。全腹平掃及增強 CT 提示胰腺周圍廣泛滲出，脂肪間隙模糊不清，腸系膜上動脈周圍見軟組織影環繞，部分腸管周圍及腸系膜走形區內見軟組織密度影，腹主動脈形態欠規整、壁增厚，雙腎周軟組織浸潤影，雙側腎盂擴張積水，增強掃描未見強化，脾臟體積大，密度均勻，增強掃描未見異常強化，腹盆部多發骨質改變（圖3）。全身骨顯像提示右側肩胛骨、雙側部分前肋、部分胸椎椎體、雙側髂骨、雙側髖臼、雙側肱骨、雙側股骨、雙側脛腓骨及左側踝關節多發斑片狀高密度及高、低混雜密度骨質破壞影，伴放射性攝取增強（圖4）。垂體磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃提示鞍內空虛，垂體組織明顯變扁并緊貼于鞍底，鞍內大部分成腦脊液樣信號（圖5）。于右側股骨遠端內側病灶處行骨組織活檢，病理學及免疫組織化學分析示骨小梁間見有纖維組織增生，有大量組織細胞、泡沫細胞浸潤，并見嗜酸性粒細胞，未見朗格漢斯細胞增生，CD68（+），CD163（+），S-100少許（+），Ki67個別（+），CD1a（–），CD207（–），CD10（–），CK（AE1/AE3）–，SATB2（–），CD56（–）（圖6）。診斷：埃德海姆–切斯特病（Erdheim-Chester disease，ECD）。患者因經濟條件有限未行 BRAF 突變檢測，予重組人干擾素 α-2a（interferon α-2a，IFNα-2a）300 萬 IU 隔日 1 次皮下注射。
圖3
患者腹部 CT 檢查像
a. 動脈期；b. 靜脈期。示胰腺周圍滲出，脂肪間隙模糊不清，腸系膜上動脈周圍見軟組織影環繞，部分腸管周圍及腸系膜走形區內見軟組織密度影，腹主動脈形態欠規整、壁增厚，雙腎周軟組織浸潤影，雙側腎盂擴張積水。
圖4
骨顯像檢查像
示全身多發斑片狀高密度及高、低混雜密度骨質破壞影，伴放射性攝取增強。
圖5
垂體 MRI 檢查像
示鞍內空虛，垂體組織明顯變扁并緊貼于鞍底，鞍內大部分成腦脊液樣信號。
圖6
右側股骨組織病理檢查像
a、b. 蘇木精–伊紅染色，示組織內纖維組織增生，見大量組織細胞、泡沫細胞浸潤（a：×100；b：×200）；c. 免疫組織化學分析，示 CD68 陽性（×40）；d. 免疫組織化學分析，示 CD163 陽性（×100）。
1 個月后隨訪，患者自覺氣短及乏力減輕，復查胸部 CT 顯示雙肺結節影較前相比減少（圖1c、d）。2 個月后再次隨訪，患者因癥狀好轉且經濟條件有限自行停藥，拒絕繼續治療。7 個月后，患者再次出現呼吸困難，于當地醫院就診行胸部 CT 檢查提示雙肺彌漫性小結節影，肺野內病變程度與5月27日入院時CT檢查像（圖1a、b）大致相仿，遂再次于我院診治。患者該次病程中走路不穩較前加重，需要人攙扶，并出現認知障礙，頭部 MRI 檢查提示左側小腦幕占位，多發腦梗塞與軟化灶，雙側放射冠區、半卵圓中心及右側額葉不除外急性或亞急性期腦梗塞（圖7）。復查全腹 CT 提示與前片（圖3）相比，腹盆腔積液有所吸收，雙側腎結石增多，余未見顯著變化。復查全身骨顯像，所示病灶與前片（圖4）基本相仿。完善基因學檢測，未檢出 BRAFV600E突變，但存在 PIK3CA 突變。考慮患者存在中樞神經系統受累，遂行 IFNα-2a 900 萬 IU 每周 3 次皮下注射。出院 1 個月后再次電話隨訪，患者呼吸困難及認知障礙均較前減輕，但走路不穩未見好轉。
圖7
患者頭部 MRI 檢查像
a、b. 左側小腦幕可見扁平狀等 T1 信號影，增強后略強化，邊緣清楚，長約 15 mm；c、d. 彌散加權成像圖見多發斑片狀稍高信號，提示急性或亞急性期腦梗塞；e、f． 右側額葉及放射冠區多發片狀及斑點狀稍長 T1 稍長 T2 信號影，提示多發腦梗塞、軟化灶。
討論 ECD 是一種罕見的非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，這一疾病最早于 1930 年由 Erdheim 和 Chester 發現[1]。截至 2019 年 7 月，全球共報道超過 1500 例患者[2]。在過去的 15 年間，該病的患者數量有所增加，主要與臨床醫師對該病的認知及診斷敏銳度提高有關[2]。
ECD 好發于成年人，平均診斷年齡為 55 周歲，男女發病比例約 3∶1[3-4]。ECD 患者常為多系統受累。80%～95% 的ECD患者可呈現四肢長骨對稱性的骨質硬化[3-4]，主要侵犯脛骨近端與遠端以及股骨，是 ECD 最常見也最具有特征性的臨床表現[5]。ECD 累及心血管系統包括心包受累、冠狀動脈病變、主動脈周圍浸潤等[6]，其中主動脈周圍浸潤可累及主動脈的胸段或腹段，影像學上表現為病變血管周圍呈現軟組織套[4, 7]。25%～50% 的 ECD 患者會出現肺部受累[8]，大多數患者無癥狀，有些患者可出現咳嗽及呼吸困難，胸部 CT 多表現為小葉間隔增厚、小葉中心結節、磨玻璃影和肺間質纖維化，累及胸膜時可出現胸腔積液或胸膜增厚[9-10]。對稱性腎周軟組織浸潤為 ECD 最常見腹膜后受累形式[11]，CT 掃描顯示腎臟呈典型的“毛狀腎”[3-4]。當輸尿管近端周圍受累時，可引起輸尿管梗阻、腎盂積水。25%～48% 的 ECD 患者以垂體受累導致的中樞性尿崩癥為首發癥狀[12]，在 MRI 影像中呈現垂體浸潤性改變、鞍上區擴大。此外，ECD 患者垂體功能障礙還可繼發腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、成人生長激素缺乏、促性腺激素過低、泌乳素異常血癥等[13-14]。小腦綜合征和錐體綜合征是 ECD 患者最常見的中樞神經系統病變[8]，部分患者可出現腦膜彌漫性增厚或硬腦膜腫塊，與腦膜瘤相似。黃斑瘤是 ECD 患者最常見的皮膚損害，發生率約 22%，多出現于眼瞼或眶周間隙[2]。本例患者存在中樞性尿崩癥及彌漫性皮膚病變多年，首次就診時以間質性肺炎收入院，胸部影像學以彌漫性小結節為特點。對于合并中樞性尿崩癥的間質性肺炎患者，需警惕朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等組織細胞病可能。經各項檢查后，發現患者存在骨骼、心血管、泌尿系等多系統受累，符合組織細胞病的臨床特點，最終經骨組織病理確診 ECD。患者接受規范治療病情好轉，但出院后未遵醫囑繼續用藥，中斷治療數月后，不僅再次出現呼吸困難，還出現走路不穩較前加重與認知障礙，行頭部 MRI 檢查后發現存在腦膜浸潤及顱內血管浸潤，提示中樞神經系統受累，ECD 病情進展。對于 ECD，疾病的范圍和分布決定了患者的臨床進程，多系統受累時可危及患者生命，尤其當出現中樞神經系統受累時，往往提示患者預后較差[15]。
ECD 的病理學特征是組織被泡沫狀單核組織細胞浸潤，伴有不同程度的纖維化，淋巴細胞、漿細胞和多核圖頓（Touton）巨細胞也很常見。相對于骨組織病變，皮膚損害（主要是黃斑瘤）處或腎周組織常具有更高密度的組織細胞，通常是首選的活檢部位。組織細胞 CD68 和 CD163 染色陽性是 ECD 免疫組織化學染色的特點，而 CD1a、CD207（langerin）染色陰性，以與 LCH 進行區分。部分 ECD 組織細胞 S100 蛋白可能呈陽性，見于 10%～20% 的 ECD 患者[4]。本例患者自覺骨痛不明顯，但全身骨顯像提示全身多發骨質破壞，骨組織病理活檢發現組織細胞、泡沫細胞，CD68（+）、CD163（+）、CD1a（–）、CD207（–），結合其他部位受累情況，ECD 診斷明確。在確診 ECD 過程中，需要與其他組織細胞病和 IgG4 相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）相鑒別。其他組織細胞病如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、羅薩伊–多爾夫曼（Rosai-Dorfman）病，均有各自的臨床、影像及病理學特點，需結合組織細胞的免疫組織化學表型進行鑒別。IgG4-RD 也是一種多系統疾病，其組織學特征為富含 IgG4 的漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。IgG4-RD 中膽管炎、硬化性胰膽管炎、淚腺和唾液腺受累在 ECD 中通常不存在，IgG4-RD 中腎周病變通常位于腹主動脈和髂動脈周圍[16]，而 ECD 通常影響腎周區、腎盂和近端輸尿管，故結合臨床及影像學資料可將 ECD 與 IgG4-RD 鑒別。
一般情況下，建議所有 ECD 患者接收治療，只有少數無癥狀患者可動態觀察而不必積極治療。目前，在 ECD 治療藥物中支持性證據最多的是 α 干擾素（interferon α，IFN-α）和 α 聚乙二醇干擾素（polyethylene glycol interferon α，PEG-IFN-α），為 ECD 的一線治療藥物。本例病患應用 IFNα-2a 治療 1 個月后疾病客觀緩解，臨床癥狀減輕，影像學亦提示病情改善。當部分患者無法耐受 IFN-α 的不良反應時，可選擇二線藥物替代治療或進行靶向治療。目前針對炎癥因子的生物制劑如白細胞介素-1 受體拮抗劑阿那白滯素、白細胞介素-6 單抗托珠單抗、腫瘤壞死因子-α 單抗英夫利昔單抗，均可有效治療 ECD[17-21]。潑尼松聯合 mTOR 抑制劑雷帕霉素，也可有效治療 ECD，多數患者表現為客觀緩解或疾病穩定，且該聯合治療方案相關毒性亦較輕[22]。BRAFV600E 突變不僅闡明了 50%～60% 的 ECD 的發病機制，還提供了治療靶點，BRAF 抑制劑如維羅非尼、達拉非尼已成為 BRAFV600E 突變 ECD 患者最常用的治療藥物，可使 ECD 緩解率達 43%～88%[8]。對于 BRAF 野生型的 ECD 患者，應用 MEK 抑制劑曲美替尼和考比替尼似乎具有一定療效[23-24]。ECD 患者所需藥物劑量與治療反應通常差異較大，主要取決于疾病累及范圍和嚴重程度，尤其是中樞受累的患者，所需藥物劑量常顯著高于無中樞受累的患者[15]。本例患者在第二次住院期間發現中樞受累，遂將 IFNα-2a 治療劑量增加至 900 萬IU 每周 3 次皮下注射，1 個月后患者呼吸困難及認知障礙即得到改善。但即便如此，仍有部分中樞受累的 ECD 患者治療效果不理想，預后較差[15]。
綜上，由于 ECD 的罕見性及多系統受累的特點，常使診斷具有挑戰性，這便需要多學科協作以明確診斷。對 ECD 中骨骼、肺、心血管系統、腎臟和腹膜后等特征性影像學及 ECD 病理學特點有充分認知，有助于盡早診斷 ECD。根據 ECD 患者的病變范圍及嚴重程度制定個體化治療方案，盡可能完善基因學檢測，明確基因突變類型，有助于治療方案的優化，改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝 特別感謝南京鼓樓醫院病理科孟凡清教授在該病例病理診斷中給予的幫助。
臨床資料 患者女，49 歲，因“活動后氣促 1 個月”于 2021 年 5 月 27 日入院。患者 1 個月前無明顯誘因出現活動后氣促，因癥狀進行性加重遂就診于某醫院門診，胸部 CT 檢查提示雙肺彌漫性小結節影（圖1a、b），進一步行氣管鏡檢查，經支氣管鏡肺活檢病理提示肺組織局部肺泡間隔增寬、間質纖維化、散在少許慢性炎細胞（未進行免疫組織化學染色分析），支氣管鏡肺泡灌洗液見柱狀上皮細胞及多量吞噬細胞，未見惡性細胞，抗酸桿菌涂片陰性。患者為求明確診治就診于我院，門診以“彌漫性間質性肺疾病”收入院。病程中患者有明顯乏力，行走不穩，右下肢疼痛，偶有頭暈，無頭痛，無發熱，無咳嗽、咳痰，無胸痛，無咯血，無惡心、嘔吐，無關節疼痛，無皮疹，無腹痛、腹脹、腹瀉，尿頻、多尿，無尿急、尿痛，雙下肢無水腫，納差、睡眠尚可，體重未見明顯變化。既往尿崩癥病史 5 年，現口服醋酸去氨加壓素；高血壓病史 3 年，血壓最高達 170/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規律用藥；腦梗死病史 5 個月，無肢體活動障礙等后遺癥。入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸頻率 18 次/min，血壓 130/75 mm Hg。神志清，精神可。全身皮膚彈性差，呈魚鱗狀改變伴有脫屑（圖2），全身淺表淋巴結未觸及腫大，全身肌肉無壓痛。心律齊，心率 80 次/min，未聞及心臟雜音。雙肺可聞及少量干、濕啰音，腹部觸診無肌緊張、無壓痛、無反跳痛，神經系統查體示步態呈滑步，病理征均為陰性。
圖1
胸部 CT 檢查像
a、b：入院時，雙肺彌漫性小結節影及滲出影；c、d：治療 1 個月后，雙肺結節影及滲出減少。a、c：肺窗；b、d. 同層面縱隔窗。
圖2
患者入院時皮膚大體像
a. 雙下肢皮膚；b. 后背皮膚。皮膚彈性差，呈魚鱗狀改變伴有脫屑。
入院后完善各項輔助檢查：動脈血氣分析（未吸氧狀態下）示：pH 7.48，二氧化碳分壓 32 mm Hg，氧分壓 78 mm Hg，乳酸 0.5 mmo/L，實際碳酸氫根離子濃度 23.8 mmol/L，堿剩余 0.9 mmol/L。血常規示白細胞總數及各分類計數正常，紅細胞計數及血紅蛋白含量正常，血小板計數 95×109/L。肝功能、腎功能、心肌酶及離子均處正常水平。尿常規示白細胞 15 個/HPF，紅細胞 3 個/HPF，上皮細胞 4 個/HPF。便常規無異常。血淀粉酶、脂肪酶及尿淀粉酶均正常。甲狀腺功能示游離甲狀腺素、游離三碘甲腺原氨酸及總三碘甲腺原氨酸均處正常范圍低限值，促甲狀腺素水平正常。垂體功能五項測定示生長激素及促卵泡刺激素水平下降。降鈣素原與真菌 D 葡聚糖處正常范圍。呼吸道病毒免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）M 抗體系列、支原體 IgM、衣原體 IgM 及軍團菌尿抗原均陰性。結核感染 T 細胞檢測陰性。腫瘤標志物全套未見明顯異常。C 反應蛋白 66.9 mg/L。紅細胞沉降率 26 mm/1 h。IgG、IgM、IgA、補體 C3、補體 C4均未見異常。類風濕組合、血管炎組合、血清 λ 輕鏈與 κ 輕鏈均無異常。抗核抗體譜示抗核抗體滴度 1∶100，JO-1 抗體陽性++，進一步行肌炎抗體譜測定，各項結果均正常。肺功能檢查提示限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度障礙，一氧化碳彌散量 72%。心電圖提示竇性心律、正常心電圖。心臟彩色多普勒超聲成像示心內結構及功能未見異常。全腹平掃及增強 CT 提示胰腺周圍廣泛滲出，脂肪間隙模糊不清，腸系膜上動脈周圍見軟組織影環繞，部分腸管周圍及腸系膜走形區內見軟組織密度影，腹主動脈形態欠規整、壁增厚，雙腎周軟組織浸潤影，雙側腎盂擴張積水，增強掃描未見強化，脾臟體積大，密度均勻，增強掃描未見異常強化，腹盆部多發骨質改變（圖3）。全身骨顯像提示右側肩胛骨、雙側部分前肋、部分胸椎椎體、雙側髂骨、雙側髖臼、雙側肱骨、雙側股骨、雙側脛腓骨及左側踝關節多發斑片狀高密度及高、低混雜密度骨質破壞影，伴放射性攝取增強（圖4）。垂體磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃提示鞍內空虛，垂體組織明顯變扁并緊貼于鞍底，鞍內大部分成腦脊液樣信號（圖5）。于右側股骨遠端內側病灶處行骨組織活檢，病理學及免疫組織化學分析示骨小梁間見有纖維組織增生，有大量組織細胞、泡沫細胞浸潤，并見嗜酸性粒細胞，未見朗格漢斯細胞增生，CD68（+），CD163（+），S-100少許（+），Ki67個別（+），CD1a（–），CD207（–），CD10（–），CK（AE1/AE3）–，SATB2（–），CD56（–）（圖6）。診斷：埃德海姆–切斯特病（Erdheim-Chester disease，ECD）。患者因經濟條件有限未行 BRAF 突變檢測，予重組人干擾素 α-2a（interferon α-2a，IFNα-2a）300 萬 IU 隔日 1 次皮下注射。
圖3
患者腹部 CT 檢查像
a. 動脈期；b. 靜脈期。示胰腺周圍滲出，脂肪間隙模糊不清，腸系膜上動脈周圍見軟組織影環繞，部分腸管周圍及腸系膜走形區內見軟組織密度影，腹主動脈形態欠規整、壁增厚，雙腎周軟組織浸潤影，雙側腎盂擴張積水。
圖4
骨顯像檢查像
示全身多發斑片狀高密度及高、低混雜密度骨質破壞影，伴放射性攝取增強。
圖5
垂體 MRI 檢查像
示鞍內空虛，垂體組織明顯變扁并緊貼于鞍底，鞍內大部分成腦脊液樣信號。
圖6
右側股骨組織病理檢查像
a、b. 蘇木精–伊紅染色，示組織內纖維組織增生，見大量組織細胞、泡沫細胞浸潤（a：×100；b：×200）；c. 免疫組織化學分析，示 CD68 陽性（×40）；d. 免疫組織化學分析，示 CD163 陽性（×100）。
1 個月后隨訪，患者自覺氣短及乏力減輕，復查胸部 CT 顯示雙肺結節影較前相比減少（圖1c、d）。2 個月后再次隨訪，患者因癥狀好轉且經濟條件有限自行停藥，拒絕繼續治療。7 個月后，患者再次出現呼吸困難，于當地醫院就診行胸部 CT 檢查提示雙肺彌漫性小結節影，肺野內病變程度與5月27日入院時CT檢查像（圖1a、b）大致相仿，遂再次于我院診治。患者該次病程中走路不穩較前加重，需要人攙扶，并出現認知障礙，頭部 MRI 檢查提示左側小腦幕占位，多發腦梗塞與軟化灶，雙側放射冠區、半卵圓中心及右側額葉不除外急性或亞急性期腦梗塞（圖7）。復查全腹 CT 提示與前片（圖3）相比，腹盆腔積液有所吸收，雙側腎結石增多，余未見顯著變化。復查全身骨顯像，所示病灶與前片（圖4）基本相仿。完善基因學檢測，未檢出 BRAFV600E突變，但存在 PIK3CA 突變。考慮患者存在中樞神經系統受累，遂行 IFNα-2a 900 萬 IU 每周 3 次皮下注射。出院 1 個月后再次電話隨訪，患者呼吸困難及認知障礙均較前減輕，但走路不穩未見好轉。
圖7
患者頭部 MRI 檢查像
a、b. 左側小腦幕可見扁平狀等 T1 信號影，增強后略強化，邊緣清楚，長約 15 mm；c、d. 彌散加權成像圖見多發斑片狀稍高信號，提示急性或亞急性期腦梗塞；e、f． 右側額葉及放射冠區多發片狀及斑點狀稍長 T1 稍長 T2 信號影，提示多發腦梗塞、軟化灶。
討論 ECD 是一種罕見的非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，這一疾病最早于 1930 年由 Erdheim 和 Chester 發現[1]。截至 2019 年 7 月，全球共報道超過 1500 例患者[2]。在過去的 15 年間，該病的患者數量有所增加，主要與臨床醫師對該病的認知及診斷敏銳度提高有關[2]。
ECD 好發于成年人，平均診斷年齡為 55 周歲，男女發病比例約 3∶1[3-4]。ECD 患者常為多系統受累。80%～95% 的ECD患者可呈現四肢長骨對稱性的骨質硬化[3-4]，主要侵犯脛骨近端與遠端以及股骨，是 ECD 最常見也最具有特征性的臨床表現[5]。ECD 累及心血管系統包括心包受累、冠狀動脈病變、主動脈周圍浸潤等[6]，其中主動脈周圍浸潤可累及主動脈的胸段或腹段，影像學上表現為病變血管周圍呈現軟組織套[4, 7]。25%～50% 的 ECD 患者會出現肺部受累[8]，大多數患者無癥狀，有些患者可出現咳嗽及呼吸困難，胸部 CT 多表現為小葉間隔增厚、小葉中心結節、磨玻璃影和肺間質纖維化，累及胸膜時可出現胸腔積液或胸膜增厚[9-10]。對稱性腎周軟組織浸潤為 ECD 最常見腹膜后受累形式[11]，CT 掃描顯示腎臟呈典型的“毛狀腎”[3-4]。當輸尿管近端周圍受累時，可引起輸尿管梗阻、腎盂積水。25%～48% 的 ECD 患者以垂體受累導致的中樞性尿崩癥為首發癥狀[12]，在 MRI 影像中呈現垂體浸潤性改變、鞍上區擴大。此外，ECD 患者垂體功能障礙還可繼發腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、成人生長激素缺乏、促性腺激素過低、泌乳素異常血癥等[13-14]。小腦綜合征和錐體綜合征是 ECD 患者最常見的中樞神經系統病變[8]，部分患者可出現腦膜彌漫性增厚或硬腦膜腫塊，與腦膜瘤相似。黃斑瘤是 ECD 患者最常見的皮膚損害，發生率約 22%，多出現于眼瞼或眶周間隙[2]。本例患者存在中樞性尿崩癥及彌漫性皮膚病變多年，首次就診時以間質性肺炎收入院，胸部影像學以彌漫性小結節為特點。對于合并中樞性尿崩癥的間質性肺炎患者，需警惕朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等組織細胞病可能。經各項檢查后，發現患者存在骨骼、心血管、泌尿系等多系統受累，符合組織細胞病的臨床特點，最終經骨組織病理確診 ECD。患者接受規范治療病情好轉，但出院后未遵醫囑繼續用藥，中斷治療數月后，不僅再次出現呼吸困難，還出現走路不穩較前加重與認知障礙，行頭部 MRI 檢查后發現存在腦膜浸潤及顱內血管浸潤，提示中樞神經系統受累，ECD 病情進展。對于 ECD，疾病的范圍和分布決定了患者的臨床進程，多系統受累時可危及患者生命，尤其當出現中樞神經系統受累時，往往提示患者預后較差[15]。
ECD 的病理學特征是組織被泡沫狀單核組織細胞浸潤，伴有不同程度的纖維化，淋巴細胞、漿細胞和多核圖頓（Touton）巨細胞也很常見。相對于骨組織病變，皮膚損害（主要是黃斑瘤）處或腎周組織常具有更高密度的組織細胞，通常是首選的活檢部位。組織細胞 CD68 和 CD163 染色陽性是 ECD 免疫組織化學染色的特點，而 CD1a、CD207（langerin）染色陰性，以與 LCH 進行區分。部分 ECD 組織細胞 S100 蛋白可能呈陽性，見于 10%～20% 的 ECD 患者[4]。本例患者自覺骨痛不明顯，但全身骨顯像提示全身多發骨質破壞，骨組織病理活檢發現組織細胞、泡沫細胞，CD68（+）、CD163（+）、CD1a（–）、CD207（–），結合其他部位受累情況，ECD 診斷明確。在確診 ECD 過程中，需要與其他組織細胞病和 IgG4 相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）相鑒別。其他組織細胞病如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、羅薩伊–多爾夫曼（Rosai-Dorfman）病，均有各自的臨床、影像及病理學特點，需結合組織細胞的免疫組織化學表型進行鑒別。IgG4-RD 也是一種多系統疾病，其組織學特征為富含 IgG4 的漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。IgG4-RD 中膽管炎、硬化性胰膽管炎、淚腺和唾液腺受累在 ECD 中通常不存在，IgG4-RD 中腎周病變通常位于腹主動脈和髂動脈周圍[16]，而 ECD 通常影響腎周區、腎盂和近端輸尿管，故結合臨床及影像學資料可將 ECD 與 IgG4-RD 鑒別。
一般情況下，建議所有 ECD 患者接收治療，只有少數無癥狀患者可動態觀察而不必積極治療。目前，在 ECD 治療藥物中支持性證據最多的是 α 干擾素（interferon α，IFN-α）和 α 聚乙二醇干擾素（polyethylene glycol interferon α，PEG-IFN-α），為 ECD 的一線治療藥物。本例病患應用 IFNα-2a 治療 1 個月后疾病客觀緩解，臨床癥狀減輕，影像學亦提示病情改善。當部分患者無法耐受 IFN-α 的不良反應時，可選擇二線藥物替代治療或進行靶向治療。目前針對炎癥因子的生物制劑如白細胞介素-1 受體拮抗劑阿那白滯素、白細胞介素-6 單抗托珠單抗、腫瘤壞死因子-α 單抗英夫利昔單抗，均可有效治療 ECD[17-21]。潑尼松聯合 mTOR 抑制劑雷帕霉素，也可有效治療 ECD，多數患者表現為客觀緩解或疾病穩定，且該聯合治療方案相關毒性亦較輕[22]。BRAFV600E 突變不僅闡明了 50%～60% 的 ECD 的發病機制，還提供了治療靶點，BRAF 抑制劑如維羅非尼、達拉非尼已成為 BRAFV600E 突變 ECD 患者最常用的治療藥物，可使 ECD 緩解率達 43%～88%[8]。對于 BRAF 野生型的 ECD 患者，應用 MEK 抑制劑曲美替尼和考比替尼似乎具有一定療效[23-24]。ECD 患者所需藥物劑量與治療反應通常差異較大，主要取決于疾病累及范圍和嚴重程度，尤其是中樞受累的患者，所需藥物劑量常顯著高于無中樞受累的患者[15]。本例患者在第二次住院期間發現中樞受累，遂將 IFNα-2a 治療劑量增加至 900 萬IU 每周 3 次皮下注射，1 個月后患者呼吸困難及認知障礙即得到改善。但即便如此，仍有部分中樞受累的 ECD 患者治療效果不理想，預后較差[15]。
綜上，由于 ECD 的罕見性及多系統受累的特點，常使診斷具有挑戰性，這便需要多學科協作以明確診斷。對 ECD 中骨骼、肺、心血管系統、腎臟和腹膜后等特征性影像學及 ECD 病理學特點有充分認知，有助于盡早診斷 ECD。根據 ECD 患者的病變范圍及嚴重程度制定個體化治療方案，盡可能完善基因學檢測，明確基因突變類型，有助于治療方案的優化，改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝 特別感謝南京鼓樓醫院病理科孟凡清教授在該病例病理診斷中給予的幫助。
