引用本文： 梁瀛, 孫永昌. 肺結核在慢性阻塞性肺疾病發生發展中的作用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(6): 443-445. doi: 10.7507/1671-6205.202112032 復制
越來越多的研究證據顯示結核病是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的重要危險因素，結核病病史可使慢阻肺的發病風險平均增加 3 倍，在結核病高發的國家和地區甚至更高[1]。認識結核病在慢阻肺發生、發展中的潛在作用，對于認識慢阻肺病因和發病機制的異質性、探索針對性的防治策略具有重要的科學意義和臨床意義[2]。本文就肺結核病在慢阻肺發生、發展中的潛在作用和相互關系做簡要綜述。
中國肺臟健康研究（China Pulmonary Health，CPH）顯示，我國慢阻肺的總體患病率為 8.6%（男 11.9%，女 5.4%），慢阻肺的患病人群接近 1 億[3]。隨著人口老齡化，慢阻肺的患病率可能會繼續增加。2001 年—2010 年全國結核病防治規劃的實施對控制結核病的疫情卓有成效，但疾病負擔依然嚴重，老年人群依然是結核病防治工作的重點[4]。2020 年世界衛生組織全球結核病報告顯示，2019 年全球約有 1000 萬結核感染患者，其中 8.4% 的病例報告來自中國；2019 年全球約有 120 萬非人類免疫缺陷病毒感染的患者死于結核[5]。此外，在中國人群中結核潛伏感染的比例較高。2013 年—2015 年我國一項基于農村人群的前瞻性隊列研究顯示，若以干擾素-γ 釋放試驗陽性作為結核潛伏感染的標準，陽性率為 13%～20%[6]。在我國慢阻肺患者中，既往有陳舊性肺結核病史或者具有陳舊性肺結核影像學改變的患者比例較高，我們以往的研究顯示慢阻肺患者中 CT 提示陳舊性肺結核的比例達到 43.1%[7]。近期我們對西藏地區某三甲醫院就診的慢阻肺患者的臨床和影像特征進了分析，22.6% 的患者報告既往有明確的結核病病史，而 45.1% 的患者肺部 CT 顯示“陳舊性肺結核”病灶[8]。已經有大量的證據表明，結核病是慢阻肺發病的重要危險因素之一，結核病與慢阻肺發病風險的相關性在非吸煙人群中則更為密切[9]。
1 結核病是慢阻肺發病的危險因素
結核病可導致“彌漫性阻塞性肺疾病”早在20世紀50年代即有報道，但直到近年來才出現大樣本的臨床研究證實結核病為慢阻肺的一個重要危險因素。來自拉丁美洲的PLATINO研究顯示，在既往有結核病病史的人群中，氣流受限的總體患病率為30.7%，顯著高于無結核病史的人群（13.9%）[10]。一項來自廣州的隊列研究顯示，人群中既往結核病的患病率為24.2%，而且既往結核病史為氣流阻塞的獨立危險因素，提示中國慢阻肺發病率較高可能與結核病高發有關[11]。2012 年一項來自臺灣的隊列研究亦顯示肺結核病史是罹患慢阻肺的獨立危險因素之一，特別是在女性和 70 歲以上人群尤其明顯。在肺結核患者中，抗結核治療的時間延遲越多，慢阻肺的發病風險越高[12]。此外，結核是非吸煙者發生慢阻肺的重要危險因素，2004 年—2008年我國一項 10 個地區的人群調查共納入非吸煙者約 317000 例，氣流阻塞的總體發生率為女性 4.0%、男性 5.1%，在既往結核病病史的非吸煙者中，氣流阻塞的發生率則高達女性 7.9%、男性 9.6%，兩者具有獨立的相關性[13]。即使在接受規范抗結核治療的患者中，氣流阻塞的發生率仍高于無肺結核病史的人群。研究顯示確診活動性肺結核并經抗結核治療的患者與潛伏感染的患者相比，肺功能受損的發生率分別為 59% 和 20%；對其他相關因素進行校正后，活動性肺結核患者發生肺功能損害的風險是潛伏感染患者的 5.4 倍[14]。結核病灶累及的范圍與肺功能下降的速率亦存在相關性，一項回顧性研究顯示多肺葉受累的肺結核患者用力肺活量與第 1 秒用力呼氣容積的年下降速率要顯著大于肺結核病灶局限的患者[15]。然而，BOLD 研究中，患者自我報告的結核病病史與發生氣流阻塞的風險具有獨立相關性，提示結核感染后肺內殘余病灶并非發生氣流阻塞的必要條件[16]。另有研究顯示，即使在影像上遺留結核病變較輕[17]，甚至無遺留病灶[18]，結核病病史仍然是慢阻肺發生的危險因素。慢阻肺全球創議關于“慢阻肺發生發展的影響因素”也提出“結核病是慢阻肺的一個危險因素，在具有肺結核病史的人群中，慢阻肺的匯總患病率為 21%”[9]。
2 結核病對慢阻肺病情發展的影響
結核病對慢阻肺病情發展也會產生一定的影響。在我們既往的一項研究中，發現具有陳舊性結核病灶的慢阻肺患者合并支氣管擴張的比例更高且更為嚴重，肺氣腫的程度亦更為嚴重；此外，這組患者呼吸困難的程度更重，過去 1 年中急性加重的頻次更高，銅綠假單胞菌的分離率更高[19]。另一項來自土耳其的研究顯示，在慢阻肺急性加重的住院患者中，既往有結核病病史的患者在未來1年中住院的頻次更高，診斷慢阻肺的時間更早，而且死亡時間比無結核病病史的患者平均提前約5年，表明既往結核病病史可能會影響慢阻肺的自然病程；此外，這組患者住院期間的外周血白細胞計數及C反應蛋白水平均顯著高于無結核病病史的患者，提示這組患者可能存在更為嚴重的全身炎癥反應和細菌感染[20]。
3 肺結核相關氣流阻塞與慢阻肺的異同
肺結核相關氣流阻塞的病理生理機制可能有多種因素參與[21]。Snider 等[22]從肺結核患者的切除標本中發現支氣管黏膜下結核性和非特異性炎癥很常見，可能引起局部支氣管管腔阻塞和纖維化，而結核性淋巴結疾病則可引起支氣管外壓性改變；此外，肺結核后的肺實質破壞會影響肺順應性，引起外周小氣道塌陷，進而導致氣體潴留和肺氣腫的發生。既往研究認為肺結核患者存在黏膜下支氣管腺體腫大和支氣管炎癥，與非肺結核患者的氣道炎癥類型相似；此外，肺結核相關肺氣腫的類型與非肺結核無明顯形態學的差異[23]。不過，亦有研究顯示肺結核患者肺氣腫改變的不均勻性更為明顯，表明肺氣腫的發展在此類患者中存在局部效應，可能與肺結核感染的特定部位有關系。由此可見，肺結核相關氣流阻塞與“經典”慢阻肺氣道炎癥的病理生理機制既存在一定程度的相似或重疊，亦存在各自不同的特征，例如結核性淋巴結疾病引起支氣管外壓性改變、肺結核治愈后的肺實質破壞或毀損肺、肺氣腫分布的不均一性與吸煙相關慢阻肺的病理生理機制是不同的。
4 結核后肺損傷的概念提出及意義
從對肺部結構和功能影響的角度看，肺結核的臨床或細菌學“治愈”不能看作是疾病的“結束”。肺結核治愈后的患者發生肺功能異常的幾率是既往無肺結核人群的 2～4 倍，而且常伴有肺實質和氣道結構的異常，并出現相關的慢性呼吸道癥狀，影響生活質量。因此，有學者提出結核后肺損傷的概念，即結核后肺損傷/疾病（post-tuberculosis lung damage/disease，PTLD），甚至有學者提出“結核相關慢阻肺”是慢阻肺的一種特殊亞型[24]。近期研究提示 PTLD 的表型與吸煙相關的慢阻肺不同，具有比較明顯的異質性。PTLD 可表現為阻塞性、限制性、或混合性通氣功能障礙，而且對支氣管舒張劑的反應性較差。一項前瞻性隊列研究顯示，在抗結核治療結束后 1 年，約 52% 的患者出現限制性通氣功能障礙，而 24% 的患者表現為阻塞性通氣功能障礙，其中約一半的患者可診斷為慢阻肺[25]。另一項前瞻性研究對初治肺結核患者進行為期 1 年的肺功能和定量 CT 隨訪，結果顯示雖然肺容積和纖維化在改善，但仍有 18.6% 的患者最終出現限制性通氣功能障礙，16.3% 出現氣流阻塞，32.6% 出現空氣潴留[26]。值得注意的是，上述兩個研究隊列的平均年齡均<35 歲，提示 PTLD 在年輕人肺結核感染后即可發生。PTLD 影像學改變以支氣管擴張、實質損毀、纖維索條影等最為常見[27]。PTLD 的發病機制目前尚不清楚，有學者認為可能與肺組織中高水平的致纖維化細胞因子（如轉化生長因子-β）有關[24]。在診斷上，既往有結核病病史的患者出現通氣功能或胸部影像學異常可以提示 PTLD，但由于結核病治療成功后一般不再常規做上述檢查或者基層結核病防治機構不具備上述檢查條件，因此 PTLD 容易被忽視或者漏診。由于 PTLD 的患者在未來出現長期慢性呼吸道癥狀、反復急性加重、肺功能加速下降等方面具有較高風險[28]，值得臨床醫師關注。
5 展望
在全球范圍內，結核病的防控工作已經取得了顯著的效果。2013年新發結核病患者的治療成功率已達86%。在我國，結核病的防治工作也取得了長足的進步。但微生物學意義上的治愈并不是結核病治療的終點，結核感染后的慢性肺功能損害以及肺結構破壞可發生在結核病的各個階段，即使在抗結核治療完成后肺功能損害仍可能持續存在。肺結核病在慢阻肺的發生、發展中的作用受到越來越多的關注，但仍有很多問題需要進一步研究。例如，結核感染后引起肺功能損害和結構破壞的病理生理機制尚未明確；結核感染與其他危險因素（如香煙煙霧、生物燃料等）在慢阻肺發病及病情進展中的交互作用需要深入研究。作為結核病與慢阻肺高負擔國家，我們有必要進一步開展系統性研究以明確結核感染后慢性肺損傷的發病情況，提出適合我國國情的防治策略。
利益沖突：本文不涉及任何任何利益沖突。
越來越多的研究證據顯示結核病是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的重要危險因素，結核病病史可使慢阻肺的發病風險平均增加 3 倍，在結核病高發的國家和地區甚至更高[1]。認識結核病在慢阻肺發生、發展中的潛在作用，對于認識慢阻肺病因和發病機制的異質性、探索針對性的防治策略具有重要的科學意義和臨床意義[2]。本文就肺結核病在慢阻肺發生、發展中的潛在作用和相互關系做簡要綜述。
中國肺臟健康研究（China Pulmonary Health，CPH）顯示，我國慢阻肺的總體患病率為 8.6%（男 11.9%，女 5.4%），慢阻肺的患病人群接近 1 億[3]。隨著人口老齡化，慢阻肺的患病率可能會繼續增加。2001 年—2010 年全國結核病防治規劃的實施對控制結核病的疫情卓有成效，但疾病負擔依然嚴重，老年人群依然是結核病防治工作的重點[4]。2020 年世界衛生組織全球結核病報告顯示，2019 年全球約有 1000 萬結核感染患者，其中 8.4% 的病例報告來自中國；2019 年全球約有 120 萬非人類免疫缺陷病毒感染的患者死于結核[5]。此外，在中國人群中結核潛伏感染的比例較高。2013 年—2015 年我國一項基于農村人群的前瞻性隊列研究顯示，若以干擾素-γ 釋放試驗陽性作為結核潛伏感染的標準，陽性率為 13%～20%[6]。在我國慢阻肺患者中，既往有陳舊性肺結核病史或者具有陳舊性肺結核影像學改變的患者比例較高，我們以往的研究顯示慢阻肺患者中 CT 提示陳舊性肺結核的比例達到 43.1%[7]。近期我們對西藏地區某三甲醫院就診的慢阻肺患者的臨床和影像特征進了分析，22.6% 的患者報告既往有明確的結核病病史，而 45.1% 的患者肺部 CT 顯示“陳舊性肺結核”病灶[8]。已經有大量的證據表明，結核病是慢阻肺發病的重要危險因素之一，結核病與慢阻肺發病風險的相關性在非吸煙人群中則更為密切[9]。
1 結核病是慢阻肺發病的危險因素
結核病可導致“彌漫性阻塞性肺疾病”早在20世紀50年代即有報道，但直到近年來才出現大樣本的臨床研究證實結核病為慢阻肺的一個重要危險因素。來自拉丁美洲的PLATINO研究顯示，在既往有結核病病史的人群中，氣流受限的總體患病率為30.7%，顯著高于無結核病史的人群（13.9%）[10]。一項來自廣州的隊列研究顯示，人群中既往結核病的患病率為24.2%，而且既往結核病史為氣流阻塞的獨立危險因素，提示中國慢阻肺發病率較高可能與結核病高發有關[11]。2012 年一項來自臺灣的隊列研究亦顯示肺結核病史是罹患慢阻肺的獨立危險因素之一，特別是在女性和 70 歲以上人群尤其明顯。在肺結核患者中，抗結核治療的時間延遲越多，慢阻肺的發病風險越高[12]。此外，結核是非吸煙者發生慢阻肺的重要危險因素，2004 年—2008年我國一項 10 個地區的人群調查共納入非吸煙者約 317000 例，氣流阻塞的總體發生率為女性 4.0%、男性 5.1%，在既往結核病病史的非吸煙者中，氣流阻塞的發生率則高達女性 7.9%、男性 9.6%，兩者具有獨立的相關性[13]。即使在接受規范抗結核治療的患者中，氣流阻塞的發生率仍高于無肺結核病史的人群。研究顯示確診活動性肺結核并經抗結核治療的患者與潛伏感染的患者相比，肺功能受損的發生率分別為 59% 和 20%；對其他相關因素進行校正后，活動性肺結核患者發生肺功能損害的風險是潛伏感染患者的 5.4 倍[14]。結核病灶累及的范圍與肺功能下降的速率亦存在相關性，一項回顧性研究顯示多肺葉受累的肺結核患者用力肺活量與第 1 秒用力呼氣容積的年下降速率要顯著大于肺結核病灶局限的患者[15]。然而，BOLD 研究中，患者自我報告的結核病病史與發生氣流阻塞的風險具有獨立相關性，提示結核感染后肺內殘余病灶并非發生氣流阻塞的必要條件[16]。另有研究顯示，即使在影像上遺留結核病變較輕[17]，甚至無遺留病灶[18]，結核病病史仍然是慢阻肺發生的危險因素。慢阻肺全球創議關于“慢阻肺發生發展的影響因素”也提出“結核病是慢阻肺的一個危險因素，在具有肺結核病史的人群中，慢阻肺的匯總患病率為 21%”[9]。
2 結核病對慢阻肺病情發展的影響
結核病對慢阻肺病情發展也會產生一定的影響。在我們既往的一項研究中，發現具有陳舊性結核病灶的慢阻肺患者合并支氣管擴張的比例更高且更為嚴重，肺氣腫的程度亦更為嚴重；此外，這組患者呼吸困難的程度更重，過去 1 年中急性加重的頻次更高，銅綠假單胞菌的分離率更高[19]。另一項來自土耳其的研究顯示，在慢阻肺急性加重的住院患者中，既往有結核病病史的患者在未來1年中住院的頻次更高，診斷慢阻肺的時間更早，而且死亡時間比無結核病病史的患者平均提前約5年，表明既往結核病病史可能會影響慢阻肺的自然病程；此外，這組患者住院期間的外周血白細胞計數及C反應蛋白水平均顯著高于無結核病病史的患者，提示這組患者可能存在更為嚴重的全身炎癥反應和細菌感染[20]。
3 肺結核相關氣流阻塞與慢阻肺的異同
肺結核相關氣流阻塞的病理生理機制可能有多種因素參與[21]。Snider 等[22]從肺結核患者的切除標本中發現支氣管黏膜下結核性和非特異性炎癥很常見，可能引起局部支氣管管腔阻塞和纖維化，而結核性淋巴結疾病則可引起支氣管外壓性改變；此外，肺結核后的肺實質破壞會影響肺順應性，引起外周小氣道塌陷，進而導致氣體潴留和肺氣腫的發生。既往研究認為肺結核患者存在黏膜下支氣管腺體腫大和支氣管炎癥，與非肺結核患者的氣道炎癥類型相似；此外，肺結核相關肺氣腫的類型與非肺結核無明顯形態學的差異[23]。不過，亦有研究顯示肺結核患者肺氣腫改變的不均勻性更為明顯，表明肺氣腫的發展在此類患者中存在局部效應，可能與肺結核感染的特定部位有關系。由此可見，肺結核相關氣流阻塞與“經典”慢阻肺氣道炎癥的病理生理機制既存在一定程度的相似或重疊，亦存在各自不同的特征，例如結核性淋巴結疾病引起支氣管外壓性改變、肺結核治愈后的肺實質破壞或毀損肺、肺氣腫分布的不均一性與吸煙相關慢阻肺的病理生理機制是不同的。
4 結核后肺損傷的概念提出及意義
從對肺部結構和功能影響的角度看，肺結核的臨床或細菌學“治愈”不能看作是疾病的“結束”。肺結核治愈后的患者發生肺功能異常的幾率是既往無肺結核人群的 2～4 倍，而且常伴有肺實質和氣道結構的異常，并出現相關的慢性呼吸道癥狀，影響生活質量。因此，有學者提出結核后肺損傷的概念，即結核后肺損傷/疾病（post-tuberculosis lung damage/disease，PTLD），甚至有學者提出“結核相關慢阻肺”是慢阻肺的一種特殊亞型[24]。近期研究提示 PTLD 的表型與吸煙相關的慢阻肺不同，具有比較明顯的異質性。PTLD 可表現為阻塞性、限制性、或混合性通氣功能障礙，而且對支氣管舒張劑的反應性較差。一項前瞻性隊列研究顯示，在抗結核治療結束后 1 年，約 52% 的患者出現限制性通氣功能障礙，而 24% 的患者表現為阻塞性通氣功能障礙，其中約一半的患者可診斷為慢阻肺[25]。另一項前瞻性研究對初治肺結核患者進行為期 1 年的肺功能和定量 CT 隨訪，結果顯示雖然肺容積和纖維化在改善，但仍有 18.6% 的患者最終出現限制性通氣功能障礙，16.3% 出現氣流阻塞，32.6% 出現空氣潴留[26]。值得注意的是，上述兩個研究隊列的平均年齡均<35 歲，提示 PTLD 在年輕人肺結核感染后即可發生。PTLD 影像學改變以支氣管擴張、實質損毀、纖維索條影等最為常見[27]。PTLD 的發病機制目前尚不清楚，有學者認為可能與肺組織中高水平的致纖維化細胞因子（如轉化生長因子-β）有關[24]。在診斷上，既往有結核病病史的患者出現通氣功能或胸部影像學異常可以提示 PTLD，但由于結核病治療成功后一般不再常規做上述檢查或者基層結核病防治機構不具備上述檢查條件，因此 PTLD 容易被忽視或者漏診。由于 PTLD 的患者在未來出現長期慢性呼吸道癥狀、反復急性加重、肺功能加速下降等方面具有較高風險[28]，值得臨床醫師關注。
5 展望
在全球范圍內，結核病的防控工作已經取得了顯著的效果。2013年新發結核病患者的治療成功率已達86%。在我國，結核病的防治工作也取得了長足的進步。但微生物學意義上的治愈并不是結核病治療的終點，結核感染后的慢性肺功能損害以及肺結構破壞可發生在結核病的各個階段，即使在抗結核治療完成后肺功能損害仍可能持續存在。肺結核病在慢阻肺的發生、發展中的作用受到越來越多的關注，但仍有很多問題需要進一步研究。例如，結核感染后引起肺功能損害和結構破壞的病理生理機制尚未明確；結核感染與其他危險因素（如香煙煙霧、生物燃料等）在慢阻肺發病及病情進展中的交互作用需要深入研究。作為結核病與慢阻肺高負擔國家，我們有必要進一步開展系統性研究以明確結核感染后慢性肺損傷的發病情況，提出適合我國國情的防治策略。
利益沖突：本文不涉及任何任何利益沖突。