引用本文： 尤容, 吳艷, 卞濤. 早期慢性阻塞性肺疾病影像學表型的定量評估研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(6): 446-451. doi: 10.7507/1671-6205.202201017 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種以持續性氣流受限為主要特征的可防、可治的慢性氣道阻塞性疾病。近年來，慢阻肺被認為是導致人群壽命減少的主要疾病之一[1]。慢阻肺的發病率和病死率雖高，但其早期癥狀少，病程遷延，從慢性炎癥、損傷、修復和呼吸道結構重塑，到可檢測到的肺功能下降之間往往要經歷一段很長的時間，導致大量慢阻肺漏診漏治。如果可以在肺功能變化可檢測之前及時診斷，將減緩疾病進展、提高生活質量并降低醫療費用。因此，人們希望找到反映早期慢阻肺病變的影像學生物標志，為減少慢阻肺的漏診漏治提供參考。本文就早期慢阻肺影像學表型的定量分析進行綜述。
1 早期慢阻肺的概況
1.1 早期慢阻肺的概念
目前吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced vital capacity in one second，FEV1）與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）<70%是診斷慢阻肺的“金標準”。但大量研究表明，在肺功能異常前，肺部可能已經發生了一定程度的肺損傷。病理研究顯示，當肺組織破壞30％以上，患者才出現明顯的癥狀及肺功能異常。最新一項研究顯示，FEV1/FVC正常但FEV1小于預測值80%的受試者，其病死率以及心血管和呼吸系統不良結局的風險均高于正常人群[2]。因此，對早期慢阻肺的診斷僅依賴于FEV1/FVC是遠遠不夠的。
最近，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）委員會發布了GOLD 2022，對多個術語進行了定義，以引導慢阻肺的研究前移。
輕度慢阻肺（Mild COPD）定義為確診慢阻肺的患者氣流受限程度較輕。根據GOLD 2020，輕度慢阻肺相當于GOLD A 即改良英國醫學研究委員會呼吸困難量表（modified Medical Research Council，mMRC）0～1級。
早期慢阻肺（Early COPD）的定義：慢阻肺可能在生命早期就已經出現，表現為成年早期肺功能峰值降低或肺功能加速下降。這特指生物學的“早期”，而非反映人們對癥狀、功能限制或結構異常最初感知的臨床“早期”。研究對早期慢阻肺進行了多種操作定義：如Martinez等[3]將早期慢阻肺定義為受試者年齡<50歲，至少10包年吸煙史，并且符合以下任意一項：FEV1/FVC<正常下限（lower limit of normal，LLN），電子計算機斷層掃描（computer tomography，CT）異常，FEV1下降至少60 mL/年。又比如最近將年齡<50歲且FEV1/FVC<LLN的受試者納入有關早期慢阻肺的研究中[4]。
慢阻肺前階段（Pre-COPD）的定義：2001年，GOLD曾提出用“GOLD 0”來定義沒有氣流受限而存在危險因素或癥狀的患者。但由于并非所有GOLD 0患者都進展為慢阻肺，這一概念后被放棄[5]。最新的GOLD 2022借鑒了其他醫學學科采用的“疾病前期”狀態的概念（例如，糖尿病前期、高血壓前期、癌癥前期或子癇前期），提出了“慢阻肺前階段”這一術語。因為在這些學科中的疾病前期，并不意味著所有人都會患上這種疾病，而是分類確定了一個特別有風險的人群，以便進行更密切的隨訪和風險管理。“慢阻肺前階段”指識別在任何年齡段、有呼吸道癥狀、有或沒有檢測到結構和/或功能異常、在沒有氣流限制的情況下隨著時間的推移可能出現持續的氣流限制的個體，即慢阻肺。
早期慢阻肺與慢阻肺前階段的差異在于：早期慢阻肺更強調年齡，旨在FEV1/FVC<70%之前捕捉高危個體的早期疾病；慢阻肺前階段旨在有癥狀的吸煙者中識別可能繼續發展為慢阻肺的患者[6]。
1.2 早期慢阻肺的特征
1.2.1 處于早期慢阻肺的人群比例大
最近的一項研究在50歲以下、吸煙史>10包年的人群中，僅使用了FEV1/FVC<LLN這一標準來篩選早期慢阻肺患者，20～29歲、30～39歲、40～49歲人群的患病率分別為7%、10%和15%。因此，如果再加上CT異常或FEV1下降>60 mL/年這兩條標準，人群患病比例將會增加[7]。
1.2.2 早期慢阻肺進展快
研究發現FEV1下降速度在早期階段比晚期階段更快。這可能是因為較高的肺功能為功能衰減提供了更大的空間，而在晚期的慢阻肺中，肺功能已經受損，進一步喪失的可能性降低。Jenkins等[8]報告了輕度慢阻肺患者FEV1年降率為60 mL/年，而重度和極重度慢阻肺患者分別為56 mL/年和34 mL/年。這意味著在疾病發作的最早階段做出診斷時，阻止或逆轉疾病進展的潛力是最好的[9]。
1.2.3 早期慢阻肺患者預后相對不良
研究發現，與健康吸煙者相比，早期慢阻肺患者急性加重住院的多變量調整相對危險度為6.42（95%置信區間3.39～12.2），急性肺炎住院為2.03（95%置信區間1.43～2.88），全因死亡率為1.79（95%置信區間1.28～2.52）。也就是說，早期慢阻肺患者有更多的慢性呼吸道癥狀、更低的肺功能，其急性加重住院的風險、急性肺炎住院風險以及醫療花費和全因死亡率均會增加[7]。
因此，對早期慢阻肺的診斷很有必要。在回顧性隊列中，與晚期診斷組相比較，早期診斷為慢阻肺的患者組的患者急性加重較少，合并癥較少，醫療保健利用率較低[10]。許多學者，如Martinez等[11]呼吁將關于治療的隨機對照試驗對象前移至處于早期慢阻肺的患者，以期實現慢阻肺的早診早治。
2 慢阻肺定量影像學概況
目前慢阻肺的診斷主要以肺功能為金標準。然而，肺功能測定法是對疾病存在的全局測量。同時，肺功能儀器昂貴，操作要求高，基層普及率低。慢阻肺影像學彌補了這些不足。它可以通過提供疾病的解剖定位、區分氣道疾病與肺氣腫、表征肺氣腫亞型以及評估慢阻肺的肺外表現來增加疾病特征。因此，慢阻肺影像學已被納入幾項大型隊列研究中。研究發現，僅有CT異常的患者病情進展的比值比（odds ratio，OR，病例組的暴露比值/對照組的暴露比值）為1.31，如果還存在癥狀則增加到1.74，如果肺功能異常則增加到2.11，如果癥狀存在且肺功能異常則增加到2.82。這些發現無疑表明影像學在診斷早期慢阻肺中的重要性[12]。
視覺評估是對肺影像最常用的評估方法，但是在臨床研究中該方法具有局限性，如目測的主觀性，以及閱片者之間存在的診斷差異。客觀定量分析可以彌補這些不足。對肺CT的定量分析取決于精確、可重復的CT圖像。為了最大限度地提高CT測量的可重復性，多個國際研究中心擬定了嚴格的成像協議，該協議分別對CT掃描兩個時相（吸氣相和呼氣相），不同體型的人群規定了掃描體積的CT劑量指數（CT dose index for the scanned volume，CTDIvol）來標準化掃描儀的曝光。為了達到目標CTDIvol，該協議對不同品牌及型號的掃描儀給出了具體的參數設置，其中包括掃描模式、掃描視野、旋轉時間、探測器配置、重建內核、切片厚度、切片間隔等[13]。
3 早期慢阻肺影像學表型的定量評估
早期慢阻肺在影像上通常表現為肺氣腫、氣道病變和肺血管損傷。下文將進一步從這三方面論述定量影像學在早期慢阻肺中的研究進展。
3.1 肺氣腫的定量評估
肺氣腫是慢阻肺患者影像學檢查中最常見的異常。Ostridge等[14]已經證明在肺功能正常的情況下也可能出現肺氣腫。因此，肺氣腫可以作為早期發現慢阻肺的影像標志物。
根據病變的分布，肺氣腫可以分為小葉中心型肺氣腫、全小葉型肺氣腫以及小葉間隔旁肺氣腫，在影像上呈現出不同的表現類型。小葉中心型肺氣腫表現為肺泡的擴張，肺野內出現局灶性、無壁的圓形低密度區，其中央可見點狀的小葉中央動脈。全小葉型肺氣腫表現為肺小葉的擴張，肺野內出現彌漫性分布的低密度區，病變區肺血管的紋理變細、減少。小葉間隔旁的肺氣腫表現為胸膜下局限性的低密度區，其內無肺血管，可見囊壁。
常見的對肺氣腫的定量方法包括像素指數法、直方圖法、平均密度法以及肺容積指標。像素指數法，即將肺氣腫定義為低于某一密度閾值的低衰減區。雖然該閾值依然存在爭議，但目前最被廣泛接受的閾值是–950HU。吸氣相CT衰減值≤–950HU的區域占肺容積的百分比［% voxels≤–950 Hounsfield unit (HU) on inspiratory CT，%LAA–950insp］可以量化肺氣腫的嚴重程度。%LAA–950insp≥5%常作為肺氣腫的診斷閾值[15]。Han等[16]研究發現當%LAA–950insp≥5%時，肺氣腫進展與患者死亡之間呈線性正相關。直方圖法，即用肺組織CT密度測定值頻率分布曲線上的第15個百分位數（Perc15）來評估肺氣腫的嚴重程度。Perc15越低，肺氣腫越嚴重。平均密度法則是通過對全肺平均密度（mean lung density，MLD）的測量來評估肺氣腫。肺容積測定法定量測量肺容積的各項參數，包括深呼氣末容積、深吸氣末容積、容積比和容積差。Brown等[17]研究證實了肺容積參數與肺功能的相關性，且具有更強的可重復性。
除了以上常見的評估參數外，低衰減簇（low attenuation area，LAC）被提出以量化肺氣腫的聚集，D值是LAC幾何復雜性的度量。小LAC融合為大LAC時，LAA%不變而D值減小。這表明D值是檢測早期肺氣腫中發生的終末空域擴大的敏感而強大的參數[18]。最近，Virdee等[19]又開發出標準化連接計數（join-count statistics，NJC）來量化肺氣腫體素的“緊密度”，表現這些體素是如何聚集的。研究驗證了NJC區分慢阻肺疾病嚴重程度的能力以及與肺功能和視覺肺氣腫評分相關性。
3.2 大氣道疾病的定量評估
大氣道的定量參數可以通過測量直接獲得，常用參數有支氣管壁厚度（airway wall thickness，WT）、氣管腔直徑（luminal diameter，LD）、氣道壁厚度/直徑（thickness diameter ratio，TDR）、氣管腔面積（Ai）、氣管壁面積百分比（airway wall area percent，WA%）、氣管內周長（internal perimeter，Pi）等。臨床研究中常使用的是WA%，有研究選擇測量同一級別氣道WA%的平均值（如第5代氣道），也有研究選擇測量同一肺段支氣管（如右肺上葉尖段）。WA%對早期慢阻肺的診斷效能得到了研究驗證。Nambu等[20]研究輕度肺氣腫的患者，發現WA%與患者生理指標的相關性最好。關于WA%的診斷界值尚無統一定論。Suh等[21]將WA%>61.2%作為氣道疾病的診斷標準，因為它高于COPDGene隊列中從不吸煙組WA%的第90個百分位數。劉艷等[22]計算出WA%的最佳閾值在62.3%。
另一常見的測量參數是Pi10，即10 mm處氣管壁面積的平方根。它代表了標準化的支氣管壁厚度，避免了由于氣道尺寸的不同分布而發生的潛在偏差，是氣道整體狀態的度量。Charbonnier等[23]研究發現Pi10在未患慢阻肺的受試者戒煙后顯著下降，吸煙后顯著上升，表明Pi10可以量化與吸煙相關的氣道炎癥的可逆成分。COPDGene隊列將Pi10列入影像學指標，并將Pi10≥2.5mm設為慢阻肺影像學異常的指標之一[16]。
然而，有關氣道指標的研究結果往往存在爭議。比如有研究曾證實了支氣管壁厚度（WT）與氣道疾病的相關性[24]，而Nambu等[20]研究發現WT與用力呼氣中段流量（forced expiratory flow during middle half of FVC，FEF25%-75%）之間的相關性在統計上不顯著，或者如果顯著也非常弱。這可能是不同性別和年齡的健康人群的肺容積、氣道指標存在顯著變異性導致的，因此氣道定量參數的臨床應用還需進一步探討。
最近的研究提出了新的評估氣道疾病程度的方法，為發現早期的氣道異常提供了新思路。Kirby等[25]研究表明在輕度慢阻肺中，總氣道計數（total airway count，TAC）即出現降低，TAC的降低還可以預測未來的肺功能下降。同一組研究發現，TAC與micro-CT上的終末細支氣管數量、WA%、管腔圓度和剩余終末細支氣管的肺泡附著數有關。這提示TAC可用于評估從中央氣道到終末細支氣管的氣道疾病[26]。Bhatt等[27]發現無論吸煙狀況如何變化，基線時較高的TAC和氣道樹的分形維數（airway fractal dimension，AFD）與隨訪過程中發生慢性支氣管炎的風險較低顯著相關。Bodduluri等[28]使用氣道表面積與體積比（the ratio of the airway luminal surface area to volume，SA/V）來區分氣道丟失為主的受試者和管腔狹窄為主的受試者，發現SA/V的減少反映了氣道丟失，而不是管腔變窄。他們的縱向研究進一步表明，氣道丟失為主的受試者的病死率高于管腔狹窄為主的受試者。Smith等[29]通過量化平均中央氣道管腔直徑與肺容積立方根的比率（airway-to-lung ratio）發現，以相對肺大小而言，較低的氣道樹口徑為特征的肺發育不良與更大的慢阻肺患病風險相關。隨后，一項使用CT和顯微CT（micro-computer tomography，micro-CT）組合進行的研究顯示，CT圖像上的中央氣道發育不良與micro-CT圖像上的終末細支氣管大小相關，這表明發育不良會導致中央和外周氣道阻力增加，并增加對慢阻肺的易感性[30]。
3.3 小氣道疾病的定量評估
小氣道是指直徑<2 mm的傳導氣道，是慢阻肺中的氣流阻力出現的主要部位。這些傳導氣道的位置各不相同，從第4代到第12代支氣管不等，具體取決于個體受試者的氣管支氣管樹的大小[31]。Diaz等[32]研究表明在正常受試者中，這范圍從第6代到第10代，并且這個代數與FEV1顯著相關，而與肺大小和氣道管腔大小無關。較小尺寸的中央氣道與較小的FEV1相關，而FEV1越小，到達小氣道的代數越少。
普通CT技術有限的分辨率阻礙了對這些小氣道的直接量化，所以需要探尋新的成像設備和分析方法。Micro-CT已經被引入對慢阻肺的研究。它能夠以1～2 μm的空間分辨率掃描生物樣品，并可對終末細支氣管等小氣道和移行性呼吸性細支氣管進行三維形態學分析。但是受樣本大小限制，它不能對活體患者進行掃描。此外，micro-CT掃描需要樣本暴露于高劑量的輻射下，這對活組織是有害的[33]。除此之外，超高分辨率計算機斷層掃描（ultra-high-resolution computed tomography，U-HRCT）也被用來直接評估外周小氣道[34]。U-HRCT顯示慢阻肺中超過一半的第六代氣道管腔直徑<2 mm。
由于小氣道的直接測量對成像設備的要求較高，小氣道間接測量在研究中的應用相對比較廣泛。研究人員證實了可以通過對中央氣道的測量預測小氣道的尺寸[26]。空氣滯留也可以用來推測小氣道病變，并且最為常用。空氣滯留可以通過呼氣CT圖像上的低衰減區域（呼氣末CT值<–856 HU）或者呼氣相與吸氣相的肺密度比值（mean lung density of -expiratory/inspiratory，MLD-E/I）等方法來反映。
然而，慢阻肺患者肺部的空氣滯留會受到多種因素的影響，例如肺氣腫和小氣道疾病。吸氣和呼氣CT掃描的雙相配準已被證明能夠評估非肺氣腫空氣滯留，這主要是由小氣道疾病引起的氣體潴留[35]。Galbán等[36]利用CT的雙相配準建立了參數響應映射。參數響應映射（parametric response mapping，PRM）是一種圖像匹配應用，對呼氣相和吸氣相CT圖像進行配準，并對所有體素基于密度閾值進行分類后得到。吸氣末低于–950 HU及呼氣末低于–856 HU的區域被定義為肺氣腫的區域（PRM Emph），吸氣末高于–950 HU及呼氣末低于–856 HU的區域被定義為功能小氣道疾病的區域（PRM fSAD），吸氣末高于–950 HU及呼氣末高于–856 HU的區域被定義為正常肺組織的區域（PRM Normal）。通常用紅色、黃色、綠色對這三個區域分別進行標記，生成的肺部冠狀偽彩圖可以更直觀地反映病變的分布。
自PRM建立以來，大量研究探索了其在慢阻肺方面的應用。PRM作為生物標志物在診斷價值上超過了其他指標。其單獨用于預測或診斷概率的C-Statistic值高達0.659[37]。PRM對疾病表型的區分能力還可以監測慢阻肺進展。Bhatt等[38]研究發現，在無氣流受限的受試者中，FEV1的下降主要由小氣道疾病引起；隨著疾病的進展，肺氣腫對FEV1下降的貢獻比例逐漸增加。這一發現證明了PRM可用于預測沒有氣流受限的吸煙者發展為氣流受限的慢阻肺的可能性。Criner等[39]研究確定了功能小氣道疾病（functional small airways disease，fSAD）與非阻塞和GOLD 1-2的受試者較低的肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）顯著相關，這意味著PRMfSAD可能監測到氣道疾病轉變為早期肺氣腫。最近，小氣道是所有慢阻肺亞型最初的病理部位這一概念受到了挑戰。Young等[40]應用PRM確定了慢阻肺疾病進展的兩條軌跡：“組織-氣道”亞型和“氣道-組織”亞型。在“組織-氣道”組（n=2354，70.4%）中，小氣道疾病和肺氣腫是最早的疾病階段。在此之后，較大氣道的病理改變才變得明顯。在“氣道-組織”亞組（n=988，29.6%）中，最早階段包括大氣道異常，其次是小氣道異常和肺氣腫。Tanabe等[41]的發現與此一致。除此以外，對于已出現氣流受限的個體而言，PRM可以反映肺功能無法表現的病情變化[42]。
3.4 肺血管疾病的定量評估
在既往研究中，肺部血管疾病被認為是慢阻肺的一個終末期特征。但有研究發現，在無氣流受限的輕度吸煙者中，肺小血管數量隨著吸煙量增加而顯著減少。這可能代表慢阻肺發展的初始階段[43]。小血管的重塑和丟失又稱血管“修剪”，可以用非侵襲性的CT圖像評估[44]。CT可檢測到的最小血管橫截面積（cross-sectional area，CSA）<5 mm2，這包括了大多數外周血管。CSA<5 mm2的肺小血管的總橫截面積占肺總面積的百分比（%CSA<5）是近年來表示肺小血管修剪的常用指標。研究已證實%CSA<5與氣流受限指數和氣道參數的相關性[45]，并且較小的%CSA與較高的重度慢阻肺風險相關[46]。除此以外，CSA<5 mm2的肺小血管的總血容量占總血容量的百分比（blood volume of the small vessels defined by cross-sectional area<5 mm2/total volume of all intraparenchymal vessels，BV5/TBV）也被作為肺小血管參數。Synn等[47]研究肺功能正常者發現，較低的BV5和TBV始終與較低的肺活量、較低的擴散能力和較高的氣流阻塞幾率相關。N CSA<5/LSA表示每10 cm2肺表面積（lung surface area，LSA）中CSA< 5 mm2的肺小血管數（number of small vessels defined by cross-sectional area<5 mm2，N CSA<5）。有研究表明，不同位置的小血管參數的預測效能不同。N CSA<5/LSA在距胸膜表面9 mm深度處（N<5 mm2/LSA 9 mm）對臨床參數具有最強的可預測性[48]。
4 小結
盡管目前FEV1/FVC<70%依然是作為診斷慢阻肺的“金標準”，但是大量研究表明在FEV1異常之前，嚴重的肺損傷可能已經發生。GOLD委員會提出“早期慢阻肺”一詞，用于指肺活量測定法無法檢測到氣流阻塞但是后續有發展為慢阻肺風險的個體。有文獻提出應從環境暴露、臨床癥狀、CT成像和肺活量測定等多個角度，用綜合方法重新定義慢阻肺的診斷[16]，而制定影像指標是其中的關鍵一環。目前大量研究探究了影像學參數對早期慢阻肺的診斷潛力，但因始終未被標準化而被臨床應用，各參數敏感度和特異度的關系以及診斷界值還需要大量研究加以驗證。除此以外，將影像學參數組合使用，乃至將影像學參數與癥狀、肺功能、吸煙量等參數組合使用，能提供比單項標志物更多的信息。因此，對影像學參數進行進一步的綜合，分析及驗證，有望制定出能在早期慢阻肺監測到疾病的綜合指標，為慢阻肺的早診早治提供可能。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是一種以持續性氣流受限為主要特征的可防、可治的慢性氣道阻塞性疾病。近年來，慢阻肺被認為是導致人群壽命減少的主要疾病之一[1]。慢阻肺的發病率和病死率雖高，但其早期癥狀少，病程遷延，從慢性炎癥、損傷、修復和呼吸道結構重塑，到可檢測到的肺功能下降之間往往要經歷一段很長的時間，導致大量慢阻肺漏診漏治。如果可以在肺功能變化可檢測之前及時診斷，將減緩疾病進展、提高生活質量并降低醫療費用。因此，人們希望找到反映早期慢阻肺病變的影像學生物標志，為減少慢阻肺的漏診漏治提供參考。本文就早期慢阻肺影像學表型的定量分析進行綜述。
1 早期慢阻肺的概況
1.1 早期慢阻肺的概念
目前吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced vital capacity in one second，FEV1）與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）<70%是診斷慢阻肺的“金標準”。但大量研究表明，在肺功能異常前，肺部可能已經發生了一定程度的肺損傷。病理研究顯示，當肺組織破壞30％以上，患者才出現明顯的癥狀及肺功能異常。最新一項研究顯示，FEV1/FVC正常但FEV1小于預測值80%的受試者，其病死率以及心血管和呼吸系統不良結局的風險均高于正常人群[2]。因此，對早期慢阻肺的診斷僅依賴于FEV1/FVC是遠遠不夠的。
最近，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）委員會發布了GOLD 2022，對多個術語進行了定義，以引導慢阻肺的研究前移。
輕度慢阻肺（Mild COPD）定義為確診慢阻肺的患者氣流受限程度較輕。根據GOLD 2020，輕度慢阻肺相當于GOLD A 即改良英國醫學研究委員會呼吸困難量表（modified Medical Research Council，mMRC）0～1級。
早期慢阻肺（Early COPD）的定義：慢阻肺可能在生命早期就已經出現，表現為成年早期肺功能峰值降低或肺功能加速下降。這特指生物學的“早期”，而非反映人們對癥狀、功能限制或結構異常最初感知的臨床“早期”。研究對早期慢阻肺進行了多種操作定義：如Martinez等[3]將早期慢阻肺定義為受試者年齡<50歲，至少10包年吸煙史，并且符合以下任意一項：FEV1/FVC<正常下限（lower limit of normal，LLN），電子計算機斷層掃描（computer tomography，CT）異常，FEV1下降至少60 mL/年。又比如最近將年齡<50歲且FEV1/FVC<LLN的受試者納入有關早期慢阻肺的研究中[4]。
慢阻肺前階段（Pre-COPD）的定義：2001年，GOLD曾提出用“GOLD 0”來定義沒有氣流受限而存在危險因素或癥狀的患者。但由于并非所有GOLD 0患者都進展為慢阻肺，這一概念后被放棄[5]。最新的GOLD 2022借鑒了其他醫學學科采用的“疾病前期”狀態的概念（例如，糖尿病前期、高血壓前期、癌癥前期或子癇前期），提出了“慢阻肺前階段”這一術語。因為在這些學科中的疾病前期，并不意味著所有人都會患上這種疾病，而是分類確定了一個特別有風險的人群，以便進行更密切的隨訪和風險管理。“慢阻肺前階段”指識別在任何年齡段、有呼吸道癥狀、有或沒有檢測到結構和/或功能異常、在沒有氣流限制的情況下隨著時間的推移可能出現持續的氣流限制的個體，即慢阻肺。
早期慢阻肺與慢阻肺前階段的差異在于：早期慢阻肺更強調年齡，旨在FEV1/FVC<70%之前捕捉高危個體的早期疾病；慢阻肺前階段旨在有癥狀的吸煙者中識別可能繼續發展為慢阻肺的患者[6]。
1.2 早期慢阻肺的特征
1.2.1 處于早期慢阻肺的人群比例大
最近的一項研究在50歲以下、吸煙史>10包年的人群中，僅使用了FEV1/FVC<LLN這一標準來篩選早期慢阻肺患者，20～29歲、30～39歲、40～49歲人群的患病率分別為7%、10%和15%。因此，如果再加上CT異常或FEV1下降>60 mL/年這兩條標準，人群患病比例將會增加[7]。
1.2.2 早期慢阻肺進展快
研究發現FEV1下降速度在早期階段比晚期階段更快。這可能是因為較高的肺功能為功能衰減提供了更大的空間，而在晚期的慢阻肺中，肺功能已經受損，進一步喪失的可能性降低。Jenkins等[8]報告了輕度慢阻肺患者FEV1年降率為60 mL/年，而重度和極重度慢阻肺患者分別為56 mL/年和34 mL/年。這意味著在疾病發作的最早階段做出診斷時，阻止或逆轉疾病進展的潛力是最好的[9]。
1.2.3 早期慢阻肺患者預后相對不良
研究發現，與健康吸煙者相比，早期慢阻肺患者急性加重住院的多變量調整相對危險度為6.42（95%置信區間3.39～12.2），急性肺炎住院為2.03（95%置信區間1.43～2.88），全因死亡率為1.79（95%置信區間1.28～2.52）。也就是說，早期慢阻肺患者有更多的慢性呼吸道癥狀、更低的肺功能，其急性加重住院的風險、急性肺炎住院風險以及醫療花費和全因死亡率均會增加[7]。
因此，對早期慢阻肺的診斷很有必要。在回顧性隊列中，與晚期診斷組相比較，早期診斷為慢阻肺的患者組的患者急性加重較少，合并癥較少，醫療保健利用率較低[10]。許多學者，如Martinez等[11]呼吁將關于治療的隨機對照試驗對象前移至處于早期慢阻肺的患者，以期實現慢阻肺的早診早治。
2 慢阻肺定量影像學概況
目前慢阻肺的診斷主要以肺功能為金標準。然而，肺功能測定法是對疾病存在的全局測量。同時，肺功能儀器昂貴，操作要求高，基層普及率低。慢阻肺影像學彌補了這些不足。它可以通過提供疾病的解剖定位、區分氣道疾病與肺氣腫、表征肺氣腫亞型以及評估慢阻肺的肺外表現來增加疾病特征。因此，慢阻肺影像學已被納入幾項大型隊列研究中。研究發現，僅有CT異常的患者病情進展的比值比（odds ratio，OR，病例組的暴露比值/對照組的暴露比值）為1.31，如果還存在癥狀則增加到1.74，如果肺功能異常則增加到2.11，如果癥狀存在且肺功能異常則增加到2.82。這些發現無疑表明影像學在診斷早期慢阻肺中的重要性[12]。
視覺評估是對肺影像最常用的評估方法，但是在臨床研究中該方法具有局限性，如目測的主觀性，以及閱片者之間存在的診斷差異。客觀定量分析可以彌補這些不足。對肺CT的定量分析取決于精確、可重復的CT圖像。為了最大限度地提高CT測量的可重復性，多個國際研究中心擬定了嚴格的成像協議，該協議分別對CT掃描兩個時相（吸氣相和呼氣相），不同體型的人群規定了掃描體積的CT劑量指數（CT dose index for the scanned volume，CTDIvol）來標準化掃描儀的曝光。為了達到目標CTDIvol，該協議對不同品牌及型號的掃描儀給出了具體的參數設置，其中包括掃描模式、掃描視野、旋轉時間、探測器配置、重建內核、切片厚度、切片間隔等[13]。
3 早期慢阻肺影像學表型的定量評估
早期慢阻肺在影像上通常表現為肺氣腫、氣道病變和肺血管損傷。下文將進一步從這三方面論述定量影像學在早期慢阻肺中的研究進展。
3.1 肺氣腫的定量評估
肺氣腫是慢阻肺患者影像學檢查中最常見的異常。Ostridge等[14]已經證明在肺功能正常的情況下也可能出現肺氣腫。因此，肺氣腫可以作為早期發現慢阻肺的影像標志物。
根據病變的分布，肺氣腫可以分為小葉中心型肺氣腫、全小葉型肺氣腫以及小葉間隔旁肺氣腫，在影像上呈現出不同的表現類型。小葉中心型肺氣腫表現為肺泡的擴張，肺野內出現局灶性、無壁的圓形低密度區，其中央可見點狀的小葉中央動脈。全小葉型肺氣腫表現為肺小葉的擴張，肺野內出現彌漫性分布的低密度區，病變區肺血管的紋理變細、減少。小葉間隔旁的肺氣腫表現為胸膜下局限性的低密度區，其內無肺血管，可見囊壁。
常見的對肺氣腫的定量方法包括像素指數法、直方圖法、平均密度法以及肺容積指標。像素指數法，即將肺氣腫定義為低于某一密度閾值的低衰減區。雖然該閾值依然存在爭議，但目前最被廣泛接受的閾值是–950HU。吸氣相CT衰減值≤–950HU的區域占肺容積的百分比［% voxels≤–950 Hounsfield unit (HU) on inspiratory CT，%LAA–950insp］可以量化肺氣腫的嚴重程度。%LAA–950insp≥5%常作為肺氣腫的診斷閾值[15]。Han等[16]研究發現當%LAA–950insp≥5%時，肺氣腫進展與患者死亡之間呈線性正相關。直方圖法，即用肺組織CT密度測定值頻率分布曲線上的第15個百分位數（Perc15）來評估肺氣腫的嚴重程度。Perc15越低，肺氣腫越嚴重。平均密度法則是通過對全肺平均密度（mean lung density，MLD）的測量來評估肺氣腫。肺容積測定法定量測量肺容積的各項參數，包括深呼氣末容積、深吸氣末容積、容積比和容積差。Brown等[17]研究證實了肺容積參數與肺功能的相關性，且具有更強的可重復性。
除了以上常見的評估參數外，低衰減簇（low attenuation area，LAC）被提出以量化肺氣腫的聚集，D值是LAC幾何復雜性的度量。小LAC融合為大LAC時，LAA%不變而D值減小。這表明D值是檢測早期肺氣腫中發生的終末空域擴大的敏感而強大的參數[18]。最近，Virdee等[19]又開發出標準化連接計數（join-count statistics，NJC）來量化肺氣腫體素的“緊密度”，表現這些體素是如何聚集的。研究驗證了NJC區分慢阻肺疾病嚴重程度的能力以及與肺功能和視覺肺氣腫評分相關性。
3.2 大氣道疾病的定量評估
大氣道的定量參數可以通過測量直接獲得，常用參數有支氣管壁厚度（airway wall thickness，WT）、氣管腔直徑（luminal diameter，LD）、氣道壁厚度/直徑（thickness diameter ratio，TDR）、氣管腔面積（Ai）、氣管壁面積百分比（airway wall area percent，WA%）、氣管內周長（internal perimeter，Pi）等。臨床研究中常使用的是WA%，有研究選擇測量同一級別氣道WA%的平均值（如第5代氣道），也有研究選擇測量同一肺段支氣管（如右肺上葉尖段）。WA%對早期慢阻肺的診斷效能得到了研究驗證。Nambu等[20]研究輕度肺氣腫的患者，發現WA%與患者生理指標的相關性最好。關于WA%的診斷界值尚無統一定論。Suh等[21]將WA%>61.2%作為氣道疾病的診斷標準，因為它高于COPDGene隊列中從不吸煙組WA%的第90個百分位數。劉艷等[22]計算出WA%的最佳閾值在62.3%。
另一常見的測量參數是Pi10，即10 mm處氣管壁面積的平方根。它代表了標準化的支氣管壁厚度，避免了由于氣道尺寸的不同分布而發生的潛在偏差，是氣道整體狀態的度量。Charbonnier等[23]研究發現Pi10在未患慢阻肺的受試者戒煙后顯著下降，吸煙后顯著上升，表明Pi10可以量化與吸煙相關的氣道炎癥的可逆成分。COPDGene隊列將Pi10列入影像學指標，并將Pi10≥2.5mm設為慢阻肺影像學異常的指標之一[16]。
然而，有關氣道指標的研究結果往往存在爭議。比如有研究曾證實了支氣管壁厚度（WT）與氣道疾病的相關性[24]，而Nambu等[20]研究發現WT與用力呼氣中段流量（forced expiratory flow during middle half of FVC，FEF25%-75%）之間的相關性在統計上不顯著，或者如果顯著也非常弱。這可能是不同性別和年齡的健康人群的肺容積、氣道指標存在顯著變異性導致的，因此氣道定量參數的臨床應用還需進一步探討。
最近的研究提出了新的評估氣道疾病程度的方法，為發現早期的氣道異常提供了新思路。Kirby等[25]研究表明在輕度慢阻肺中，總氣道計數（total airway count，TAC）即出現降低，TAC的降低還可以預測未來的肺功能下降。同一組研究發現，TAC與micro-CT上的終末細支氣管數量、WA%、管腔圓度和剩余終末細支氣管的肺泡附著數有關。這提示TAC可用于評估從中央氣道到終末細支氣管的氣道疾病[26]。Bhatt等[27]發現無論吸煙狀況如何變化，基線時較高的TAC和氣道樹的分形維數（airway fractal dimension，AFD）與隨訪過程中發生慢性支氣管炎的風險較低顯著相關。Bodduluri等[28]使用氣道表面積與體積比（the ratio of the airway luminal surface area to volume，SA/V）來區分氣道丟失為主的受試者和管腔狹窄為主的受試者，發現SA/V的減少反映了氣道丟失，而不是管腔變窄。他們的縱向研究進一步表明，氣道丟失為主的受試者的病死率高于管腔狹窄為主的受試者。Smith等[29]通過量化平均中央氣道管腔直徑與肺容積立方根的比率（airway-to-lung ratio）發現，以相對肺大小而言，較低的氣道樹口徑為特征的肺發育不良與更大的慢阻肺患病風險相關。隨后，一項使用CT和顯微CT（micro-computer tomography，micro-CT）組合進行的研究顯示，CT圖像上的中央氣道發育不良與micro-CT圖像上的終末細支氣管大小相關，這表明發育不良會導致中央和外周氣道阻力增加，并增加對慢阻肺的易感性[30]。
3.3 小氣道疾病的定量評估
小氣道是指直徑<2 mm的傳導氣道，是慢阻肺中的氣流阻力出現的主要部位。這些傳導氣道的位置各不相同，從第4代到第12代支氣管不等，具體取決于個體受試者的氣管支氣管樹的大小[31]。Diaz等[32]研究表明在正常受試者中，這范圍從第6代到第10代，并且這個代數與FEV1顯著相關，而與肺大小和氣道管腔大小無關。較小尺寸的中央氣道與較小的FEV1相關，而FEV1越小，到達小氣道的代數越少。
普通CT技術有限的分辨率阻礙了對這些小氣道的直接量化，所以需要探尋新的成像設備和分析方法。Micro-CT已經被引入對慢阻肺的研究。它能夠以1～2 μm的空間分辨率掃描生物樣品，并可對終末細支氣管等小氣道和移行性呼吸性細支氣管進行三維形態學分析。但是受樣本大小限制，它不能對活體患者進行掃描。此外，micro-CT掃描需要樣本暴露于高劑量的輻射下，這對活組織是有害的[33]。除此之外，超高分辨率計算機斷層掃描（ultra-high-resolution computed tomography，U-HRCT）也被用來直接評估外周小氣道[34]。U-HRCT顯示慢阻肺中超過一半的第六代氣道管腔直徑<2 mm。
由于小氣道的直接測量對成像設備的要求較高，小氣道間接測量在研究中的應用相對比較廣泛。研究人員證實了可以通過對中央氣道的測量預測小氣道的尺寸[26]。空氣滯留也可以用來推測小氣道病變，并且最為常用。空氣滯留可以通過呼氣CT圖像上的低衰減區域（呼氣末CT值<–856 HU）或者呼氣相與吸氣相的肺密度比值（mean lung density of -expiratory/inspiratory，MLD-E/I）等方法來反映。
然而，慢阻肺患者肺部的空氣滯留會受到多種因素的影響，例如肺氣腫和小氣道疾病。吸氣和呼氣CT掃描的雙相配準已被證明能夠評估非肺氣腫空氣滯留，這主要是由小氣道疾病引起的氣體潴留[35]。Galbán等[36]利用CT的雙相配準建立了參數響應映射。參數響應映射（parametric response mapping，PRM）是一種圖像匹配應用，對呼氣相和吸氣相CT圖像進行配準，并對所有體素基于密度閾值進行分類后得到。吸氣末低于–950 HU及呼氣末低于–856 HU的區域被定義為肺氣腫的區域（PRM Emph），吸氣末高于–950 HU及呼氣末低于–856 HU的區域被定義為功能小氣道疾病的區域（PRM fSAD），吸氣末高于–950 HU及呼氣末高于–856 HU的區域被定義為正常肺組織的區域（PRM Normal）。通常用紅色、黃色、綠色對這三個區域分別進行標記，生成的肺部冠狀偽彩圖可以更直觀地反映病變的分布。
自PRM建立以來，大量研究探索了其在慢阻肺方面的應用。PRM作為生物標志物在診斷價值上超過了其他指標。其單獨用于預測或診斷概率的C-Statistic值高達0.659[37]。PRM對疾病表型的區分能力還可以監測慢阻肺進展。Bhatt等[38]研究發現，在無氣流受限的受試者中，FEV1的下降主要由小氣道疾病引起；隨著疾病的進展，肺氣腫對FEV1下降的貢獻比例逐漸增加。這一發現證明了PRM可用于預測沒有氣流受限的吸煙者發展為氣流受限的慢阻肺的可能性。Criner等[39]研究確定了功能小氣道疾病（functional small airways disease，fSAD）與非阻塞和GOLD 1-2的受試者較低的肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）顯著相關，這意味著PRMfSAD可能監測到氣道疾病轉變為早期肺氣腫。最近，小氣道是所有慢阻肺亞型最初的病理部位這一概念受到了挑戰。Young等[40]應用PRM確定了慢阻肺疾病進展的兩條軌跡：“組織-氣道”亞型和“氣道-組織”亞型。在“組織-氣道”組（n=2354，70.4%）中，小氣道疾病和肺氣腫是最早的疾病階段。在此之后，較大氣道的病理改變才變得明顯。在“氣道-組織”亞組（n=988，29.6%）中，最早階段包括大氣道異常，其次是小氣道異常和肺氣腫。Tanabe等[41]的發現與此一致。除此以外，對于已出現氣流受限的個體而言，PRM可以反映肺功能無法表現的病情變化[42]。
3.4 肺血管疾病的定量評估
在既往研究中，肺部血管疾病被認為是慢阻肺的一個終末期特征。但有研究發現，在無氣流受限的輕度吸煙者中，肺小血管數量隨著吸煙量增加而顯著減少。這可能代表慢阻肺發展的初始階段[43]。小血管的重塑和丟失又稱血管“修剪”，可以用非侵襲性的CT圖像評估[44]。CT可檢測到的最小血管橫截面積（cross-sectional area，CSA）<5 mm2，這包括了大多數外周血管。CSA<5 mm2的肺小血管的總橫截面積占肺總面積的百分比（%CSA<5）是近年來表示肺小血管修剪的常用指標。研究已證實%CSA<5與氣流受限指數和氣道參數的相關性[45]，并且較小的%CSA與較高的重度慢阻肺風險相關[46]。除此以外，CSA<5 mm2的肺小血管的總血容量占總血容量的百分比（blood volume of the small vessels defined by cross-sectional area<5 mm2/total volume of all intraparenchymal vessels，BV5/TBV）也被作為肺小血管參數。Synn等[47]研究肺功能正常者發現，較低的BV5和TBV始終與較低的肺活量、較低的擴散能力和較高的氣流阻塞幾率相關。N CSA<5/LSA表示每10 cm2肺表面積（lung surface area，LSA）中CSA< 5 mm2的肺小血管數（number of small vessels defined by cross-sectional area<5 mm2，N CSA<5）。有研究表明，不同位置的小血管參數的預測效能不同。N CSA<5/LSA在距胸膜表面9 mm深度處（N<5 mm2/LSA 9 mm）對臨床參數具有最強的可預測性[48]。
4 小結
盡管目前FEV1/FVC<70%依然是作為診斷慢阻肺的“金標準”，但是大量研究表明在FEV1異常之前，嚴重的肺損傷可能已經發生。GOLD委員會提出“早期慢阻肺”一詞，用于指肺活量測定法無法檢測到氣流阻塞但是后續有發展為慢阻肺風險的個體。有文獻提出應從環境暴露、臨床癥狀、CT成像和肺活量測定等多個角度，用綜合方法重新定義慢阻肺的診斷[16]，而制定影像指標是其中的關鍵一環。目前大量研究探究了影像學參數對早期慢阻肺的診斷潛力，但因始終未被標準化而被臨床應用，各參數敏感度和特異度的關系以及診斷界值還需要大量研究加以驗證。除此以外，將影像學參數組合使用，乃至將影像學參數與癥狀、肺功能、吸煙量等參數組合使用，能提供比單項標志物更多的信息。因此，對影像學參數進行進一步的綜合，分析及驗證，有望制定出能在早期慢阻肺監測到疾病的綜合指標，為慢阻肺的早診早治提供可能。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。