引用本文： 林爽, 陳麗萍, 楊曉紅. 美泊利單抗治療難治性哮喘療效與安全性的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(9): 636-642. doi: 10.7507/1671-6205.202111028 復制
難治性哮喘是指在階梯式的哮喘治療方案中，采用4級或5級治療方案，即2種或2種以上控制性藥物，規范治療至少6個月仍不能達到理想控制的哮喘。在2021年全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma，GINA）中，難治性哮喘也定義為一種吸入2種及以上的長效β2受體激動劑或維持口服中、高劑量的糖皮質激素仍無法控制或需要高劑量治療以保持良好的癥狀控制和減少病情惡化風險的哮喘。重度哮喘也是難治性哮喘的一種類型，有時被稱為嚴重難治性哮喘[1]。難治性哮喘在全部支氣管哮喘中的發病率約為5%～10%[2]，因疾病的長期影響，難治性哮喘患者常存在氣道高反應性、氣道嗜酸性粒細胞炎癥和不可逆氣流受限等情況，導致患者氣道重塑、病情嚴重，給患者的生活質量、醫療成本帶來沉重的負擔，嚴重時甚至危及生命[3]。且難治性哮喘的急診率約是輕中度哮喘的15倍，在醫療保健成本方面也造成了巨大負擔[4]。2021年GINA提到，隨著生物療法的出現，“難治性”這個詞可能將不再適合。研究表明難治性哮喘患者外周血中嗜酸性粒細胞明顯增多，且呼吸道內的嗜酸性粒細胞浸潤是哮喘發生發展的一個重要特點，因此監測外周血及痰中的嗜酸性粒細胞比例對預防控制難治性哮喘具有重要意義[5]。白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）是骨髓中嗜酸性粒細胞成熟和釋放的關鍵物質，能夠有效促進其活化、增強存活能力和抑制細胞凋亡，是預防或減弱嗜酸性粒細胞介導的炎癥的合適靶點[6]。美泊利單抗（Mepolizumab，商品名Nucala）是一種IL-5拮抗劑單克隆抗體，它于2015年被美國食品藥品監督管理局批準作為12歲以上嗜酸性粒細胞表型嚴重哮喘患者的附加維持治療藥物。一項隊列研究證明，與其他非生物制劑的哮喘控制藥物相比，美泊利單抗的依從性相對較高[7]。且美泊利單抗可緩解哮喘癥狀、有效改善哮喘患者生活質量，并對奧馬珠單抗治療無反應的重度哮喘患者具有積極作用[8-9]。盡管目前有多項臨床試驗證明了美泊利單抗治療難治性哮喘的療效，但各研究質量參差不齊，且國內的哮喘指南雖已推薦將IL-5單抗治療難治性哮喘，但尚未批準美泊利單抗在國內上市，對于其治療難治性哮喘的療效還有待更多高質量大樣本的試驗證實。因此，本研究采用Meta分析綜合以往的臨床研究，探討美泊利單抗對難治性哮喘的療效與安全性以指導臨床應用。
1 材料與方法
1.1 文獻檢索
以“refractory asthma”、“mepolizumab”、“Nucala”、“難治性哮喘”、“美泊利單抗”等為中英文關鍵詞，在PubMed、 Web of Science、Embase、The Cochrane Library和中國知網全文數據庫中檢索自建庫以來至2021年10月30日發表的關于用美泊利單抗治療難治性哮喘的中英文相關文獻，在此基礎上，通過其他網絡資源及追溯參考文獻等方式收集相關文獻。以Pubmed為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.2 文獻篩選
納入標準：（1）研究對象所患哮喘類型均符合GINA指南定義的難治性哮喘；（2）干預措施為使用美泊利單抗進行治療，用法、治療劑量和療程不做限定；（3）對照組使用安慰劑或空白對照；（4）結局指標為哮喘急性發作風險、肺功能指標第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、哮喘控制測試評分（asthma control questionnaire，ACQ）、血嗜酸性粒細胞計數、痰嗜酸性粒細胞計數、不良反應發生率等；（5）研究類型為隨機對照試驗。
排除標準：（1）同一研究試驗數據重復發表、資料雷同的文獻；（2）文獻數據不完整、無可用數據；（3）通過現有途徑無法獲取全文的文獻。
1.3 資料提取與質量評價
首先采用Endnote X9.2軟件進行剔除重復文獻，通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，對初篩納入的文獻下載全文后閱讀全文進行復篩，由2位研究員獨立篩選文獻、提取信息，存在分歧時協商解決或征求第3位研究人員意見。建立信息摘錄表，包括第一作者、發表年限、樣本量、試驗組與對照組年齡和性別比、試驗周期和結局指標等。依據Cochrane風險偏倚評估工具[10]對納入文獻從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚等方面進行質量評價，利用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風險圖。
1.4 統計學方法
采用Stata 16.0統計軟件。異質性檢驗采用Q檢驗和I2統計量進行，若P<0.1、I2>50%，認為研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，反之則采用固定效應模型。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）作為研究效應量，連續性變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為研究效應量，計算各個研究合并后的效應值及95%置信區間（confidence interval，CI），并以森林圖展示結果。采用Begg檢驗和漏斗圖評價發表偏倚，對異質性較高的結果進行敏感性分析以探討異質性來源。檢驗水準α取0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的基本特征及質量評價
初步檢索632篇相關文獻，包括中文數據庫10篇，英文數據庫622篇。經過剔除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要以及通讀全文后，按納入和排除標準，最終得到8篇文獻[8,11-17]，包含2438例受試者，其中美泊利單抗組1454例，對照組982例，見表1。文獻篩選流程見圖1。使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價，納入研究均采用隨機盲法進行分組，4項研究[13, 16-18]分配隱藏清楚，所有研究數據較完整、無選擇性報道偏倚和其他偏倚風險，整體文章質量較高。偏倚風險圖見圖2。
表1
納入文獻的基本特征
圖1
文獻篩選流程圖
圖2
納入文獻偏倚風險評價圖
a. 納入文獻偏倚風險占比圖，low risk為低風險，unclear risk為風險不明，high risk為高風險；b. 各文獻偏倚風險評價圖，＋為低風險，？為風險不明。
2.2 Meta分析合并結果
2.2.1 哮喘急性發作風險
6項研究[11-13,15-17]（n=1870）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的急性發作風險。納入研究的異質性I2=45.1%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，哮喘急性發作風險降低22%（RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖3。
圖3
美泊利單抗組與對照組相比哮喘急性發作風險的森林圖
2.2.2 FEV1改善
7項研究[8,11-14,16-17]（n=1752）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的肺功能指標FEV1改善的情況。納入研究的異質性I2=49.5%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，在FEV1方面有所改善（WMD=0.10，95%CI 0.06～0.13），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖4。
圖4
美泊利單抗組與對照組相比FEV1改善的森林圖
2.2.3 ACQ改善
8項研究[8,11-17]（n=2438）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的ACQ改善的情況。納入研究的異質性I2=57.4%，P<0.05，研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，在ACQ方面有所改善（WMD=–0.32，95%CI –0.47～–0.17），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖5。
圖5
美泊利單抗組與對照組相比ACQ改善的森林圖
2.2.4 血嗜酸性粒細胞計數
4項研究[11-13,17]（n=1353）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的血中嗜酸性粒細胞計數情況。納入研究的異質性I2=44.0%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，兩組差異具有統計學意義（WMD=–0.23，95%CI –0.37～–0.09，P<0.05）。提示美泊利單抗與對照組相比能有效降低患者血嗜酸性粒細胞計數。結果見圖6。
圖6
美泊利單抗組與對照組相比血嗜酸性粒細胞水平差異的森林圖
2.2.5 痰嗜酸性粒細胞計數
3項研究[11,14,17]（n=729）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的痰嗜酸性粒細胞計數情況。納入研究不存在異質性（I2=0.0%，P>0.05），故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，兩組差異具有統計學意義，WMD=–6.37，95%CI –9.68～–3.06），P<0.05，提示美泊利單抗與對照組相比能顯著降低患者痰嗜酸性粒細胞計數。結果見圖7。
圖7
美泊利單抗組與對照組相比痰嗜酸性粒細胞水平差異的森林圖
2.2.6 不良反應
納入文獻中有4篇[8,15-17]報告了頭痛、惡心等不良反應，有4篇[8,11,13,16]報告了心腦血管疾病等嚴重不良反應。報告了不良反應和嚴重不良反應的研究間均不存在異質性（I2=0.0%，P>0.05），故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，使用美泊利單抗治療難治性哮喘發生不良反應的概率與對照組相當（RR=0.98，95%CI 0.88～1.08），差異無統計學意義（P>0.05）。而美泊利單抗治療難治性哮喘發生嚴重不良反應的概率較對照組低（RR=0.65，95%CI 0.47～0.90），差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖8。
圖8
美泊利單抗組與對照組相比不良反應發生風險的森林圖
2.3 敏感性分析與發表偏倚
2.3.1 敏感性分析
使用美泊利單抗治療難治性哮喘后ACQ改善情況的研究之間存在異質性（I2=57.4%），對其進行敏感性分析（圖9）。結果顯示無論剔除哪一項研究，合并結果都沒有顯著的變化，提示納入研究的合并結果較穩健。
圖9
美泊利單抗治療后ACQ改善的敏感性分析圖
2.3.2 發表偏倚
對納入研究進行發表偏倚評估，美泊利單抗治療難治性哮喘后哮喘急性發作風險、FEV1改善、ACQ改善的發表偏倚圖均呈倒漏斗狀，散點幾乎呈對稱分布（圖10），且Begg檢驗提示研究間不存在發表偏倚（P>0.05）。
圖10
美泊利單抗治療后難治性哮喘的發表偏倚圖
a. 哮喘急性發作風險；b. FEV1改善；c. ACQ改善。
3 討論
本研究采用Meta分析的方法納入8項研究，包含2 438例受試者，以探討美泊利單抗治療難治性哮喘的療效。結果表明，與對照組相比，難治性哮喘患者使用美泊利單抗治療后，急性發作風險降低22%（RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），FEV1（WMD=0.10，95%CI 0.06～0.13）和ACQ（WMD=–0.32，95%CI –0.47～–0.17）有所改善，血嗜酸性粒細胞計數（WMD=–0.23，95%CI –0.37～–0.09）和痰嗜酸性粒細胞計數（WMD=–6.37，95%CI –9.68～–3.06）顯著降低，發生嚴重不良反應的概率明顯減少（RR=0.65，95%CI 0.47～0.90）。難治性哮喘發病機制較復雜，目前常規治療效果不佳，由于氣道炎癥持續存在、糖皮質激素抵抗、氣道重塑和遺傳因素等眾多因素影響，患者即使長期大量吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑仍無法有效控制癥狀[18]，但新型生物制劑單克隆抗體的出現給這些難治性哮喘患者帶來了新的希望，將可能使難治性哮喘變得不再難治[19]，其中代表性藥物奧馬珠單抗（Omalizumab）被多項研究證明可降低難治性哮喘急性發作風險、減少糖皮質激素用量、改善患者癥狀[20]，但美中不足之處可能對肺功能改善無明顯效果[21]。本研究關注的美泊利單抗是IL-5拮抗劑，于2015年獲美國食品藥品監督管理局批準上市，在臨床試驗中被證明治療哮喘的效果因哮喘程度而不盡一致，如Flood-Page等[22]的研究表明美泊利單抗似乎沒有給中度持續性哮喘患者帶來顯著的臨床效益。而Haldar等[11]的研究表明美泊利單抗可減少難治性嗜酸性粒細胞哮喘患者的惡化并改善哮喘生活質量評分。
本研究根據GINA指南對難治性哮喘的定義納入美泊利單抗治療難治性哮喘的隨機對照研究，綜合評估美泊利單抗對難治性哮喘患者的療效與安全性。Meta分析結果顯示美泊利單抗能有效降低難治性哮喘患者的哮喘急性發作風險，改善患者肺功能及哮喘控制水平，這與Chupp等[8]在西班牙多中心哮喘患者隊列中的研究結論相似，即無論基線嗜酸性粒細胞計數如何，美泊利單抗均可有效減少患者的哮喘急性加重、改善肺功能，而改善患者哮喘控制水平可能反映了預防患者哮喘急性加重對患者的價值。同時本研究結果顯示美泊利單抗可降低難治性哮喘患者血嗜酸性粒細胞和痰嗜酸性粒細胞計數、減少嚴重不良反應的發生，這與美泊利單抗抗IL-5的本質相關。IL-5拮抗劑可拮抗嗜酸性粒細胞的激活，緩解氣道炎癥，對嗜酸性粒細胞性哮喘有良好的臨床效果，可以有效地減少哮喘發作，并且耐受性好、安全性高[23]。江訓盛等[24]的系統評價也得出類似結果，發現美泊利單抗治療嗜酸性粒細胞性哮喘可使患者血液中嗜酸性粒細胞計數減少0.22%，痰中嗜酸性粒細胞計數減少6.37%，且在安全性方面均較安慰劑好。本研究納入文獻僅在報告了ACQ指標的文獻中存在明顯異質性，但敏感性分析提示合并結果較穩健，且不存在發表偏倚，其異質性來源可能與各研究的樣本量、試驗周期差異有關。
本研究也存在一些不足之處。首先，美泊利單抗尚未在國內批準上市，因此缺乏國內人群的相關研究，可能造成一些偏倚。其次，由于納入研究的研究對象在年齡、哮喘嚴重程度、治療時間等方面存在差異，因而可能對結局帶來一定程度的偏倚。
綜上所述，美泊利單抗治療難治性哮喘患者可有效降低其哮喘急性發作風險，改善患者肺功能及哮喘控制水平，降低血嗜酸性粒細胞和痰嗜酸性粒細胞計數，減少嚴重不良反應的發生。但此類生物制劑單克隆抗體的價格高，臨床上仍對部分患者有效性不高且缺乏國內人群的研究證據，因此未來需要更多高質量、大樣本的研究來證明美泊利單抗對難治性哮喘的臨床效果。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
難治性哮喘是指在階梯式的哮喘治療方案中，采用4級或5級治療方案，即2種或2種以上控制性藥物，規范治療至少6個月仍不能達到理想控制的哮喘。在2021年全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma，GINA）中，難治性哮喘也定義為一種吸入2種及以上的長效β2受體激動劑或維持口服中、高劑量的糖皮質激素仍無法控制或需要高劑量治療以保持良好的癥狀控制和減少病情惡化風險的哮喘。重度哮喘也是難治性哮喘的一種類型，有時被稱為嚴重難治性哮喘[1]。難治性哮喘在全部支氣管哮喘中的發病率約為5%～10%[2]，因疾病的長期影響，難治性哮喘患者常存在氣道高反應性、氣道嗜酸性粒細胞炎癥和不可逆氣流受限等情況，導致患者氣道重塑、病情嚴重，給患者的生活質量、醫療成本帶來沉重的負擔，嚴重時甚至危及生命[3]。且難治性哮喘的急診率約是輕中度哮喘的15倍，在醫療保健成本方面也造成了巨大負擔[4]。2021年GINA提到，隨著生物療法的出現，“難治性”這個詞可能將不再適合。研究表明難治性哮喘患者外周血中嗜酸性粒細胞明顯增多，且呼吸道內的嗜酸性粒細胞浸潤是哮喘發生發展的一個重要特點，因此監測外周血及痰中的嗜酸性粒細胞比例對預防控制難治性哮喘具有重要意義[5]。白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）是骨髓中嗜酸性粒細胞成熟和釋放的關鍵物質，能夠有效促進其活化、增強存活能力和抑制細胞凋亡，是預防或減弱嗜酸性粒細胞介導的炎癥的合適靶點[6]。美泊利單抗（Mepolizumab，商品名Nucala）是一種IL-5拮抗劑單克隆抗體，它于2015年被美國食品藥品監督管理局批準作為12歲以上嗜酸性粒細胞表型嚴重哮喘患者的附加維持治療藥物。一項隊列研究證明，與其他非生物制劑的哮喘控制藥物相比，美泊利單抗的依從性相對較高[7]。且美泊利單抗可緩解哮喘癥狀、有效改善哮喘患者生活質量，并對奧馬珠單抗治療無反應的重度哮喘患者具有積極作用[8-9]。盡管目前有多項臨床試驗證明了美泊利單抗治療難治性哮喘的療效，但各研究質量參差不齊，且國內的哮喘指南雖已推薦將IL-5單抗治療難治性哮喘，但尚未批準美泊利單抗在國內上市，對于其治療難治性哮喘的療效還有待更多高質量大樣本的試驗證實。因此，本研究采用Meta分析綜合以往的臨床研究，探討美泊利單抗對難治性哮喘的療效與安全性以指導臨床應用。
1 材料與方法
1.1 文獻檢索
以“refractory asthma”、“mepolizumab”、“Nucala”、“難治性哮喘”、“美泊利單抗”等為中英文關鍵詞，在PubMed、 Web of Science、Embase、The Cochrane Library和中國知網全文數據庫中檢索自建庫以來至2021年10月30日發表的關于用美泊利單抗治療難治性哮喘的中英文相關文獻，在此基礎上，通過其他網絡資源及追溯參考文獻等方式收集相關文獻。以Pubmed為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.2 文獻篩選
納入標準：（1）研究對象所患哮喘類型均符合GINA指南定義的難治性哮喘；（2）干預措施為使用美泊利單抗進行治療，用法、治療劑量和療程不做限定；（3）對照組使用安慰劑或空白對照；（4）結局指標為哮喘急性發作風險、肺功能指標第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、哮喘控制測試評分（asthma control questionnaire，ACQ）、血嗜酸性粒細胞計數、痰嗜酸性粒細胞計數、不良反應發生率等；（5）研究類型為隨機對照試驗。
排除標準：（1）同一研究試驗數據重復發表、資料雷同的文獻；（2）文獻數據不完整、無可用數據；（3）通過現有途徑無法獲取全文的文獻。
1.3 資料提取與質量評價
首先采用Endnote X9.2軟件進行剔除重復文獻，通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，對初篩納入的文獻下載全文后閱讀全文進行復篩，由2位研究員獨立篩選文獻、提取信息，存在分歧時協商解決或征求第3位研究人員意見。建立信息摘錄表，包括第一作者、發表年限、樣本量、試驗組與對照組年齡和性別比、試驗周期和結局指標等。依據Cochrane風險偏倚評估工具[10]對納入文獻從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚等方面進行質量評價，利用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風險圖。
1.4 統計學方法
采用Stata 16.0統計軟件。異質性檢驗采用Q檢驗和I2統計量進行，若P<0.1、I2>50%，認為研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，反之則采用固定效應模型。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）作為研究效應量，連續性變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為研究效應量，計算各個研究合并后的效應值及95%置信區間（confidence interval，CI），并以森林圖展示結果。采用Begg檢驗和漏斗圖評價發表偏倚，對異質性較高的結果進行敏感性分析以探討異質性來源。檢驗水準α取0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的基本特征及質量評價
初步檢索632篇相關文獻，包括中文數據庫10篇，英文數據庫622篇。經過剔除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要以及通讀全文后，按納入和排除標準，最終得到8篇文獻[8,11-17]，包含2438例受試者，其中美泊利單抗組1454例，對照組982例，見表1。文獻篩選流程見圖1。使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價，納入研究均采用隨機盲法進行分組，4項研究[13, 16-18]分配隱藏清楚，所有研究數據較完整、無選擇性報道偏倚和其他偏倚風險，整體文章質量較高。偏倚風險圖見圖2。
表1
納入文獻的基本特征
圖1
文獻篩選流程圖
圖2
納入文獻偏倚風險評價圖
a. 納入文獻偏倚風險占比圖，low risk為低風險，unclear risk為風險不明，high risk為高風險；b. 各文獻偏倚風險評價圖，＋為低風險，？為風險不明。
2.2 Meta分析合并結果
2.2.1 哮喘急性發作風險
6項研究[11-13,15-17]（n=1870）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的急性發作風險。納入研究的異質性I2=45.1%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，哮喘急性發作風險降低22%（RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖3。
圖3
美泊利單抗組與對照組相比哮喘急性發作風險的森林圖
2.2.2 FEV1改善
7項研究[8,11-14,16-17]（n=1752）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的肺功能指標FEV1改善的情況。納入研究的異質性I2=49.5%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，在FEV1方面有所改善（WMD=0.10，95%CI 0.06～0.13），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖4。
圖4
美泊利單抗組與對照組相比FEV1改善的森林圖
2.2.3 ACQ改善
8項研究[8,11-17]（n=2438）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的ACQ改善的情況。納入研究的異質性I2=57.4%，P<0.05，研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行合并。研究結果顯示，與對照組相比，使用美泊利單抗治療難治性哮喘后，在ACQ方面有所改善（WMD=–0.32，95%CI –0.47～–0.17），兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖5。
圖5
美泊利單抗組與對照組相比ACQ改善的森林圖
2.2.4 血嗜酸性粒細胞計數
4項研究[11-13,17]（n=1353）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的血中嗜酸性粒細胞計數情況。納入研究的異質性I2=44.0%，P>0.05，可認為研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，兩組差異具有統計學意義（WMD=–0.23，95%CI –0.37～–0.09，P<0.05）。提示美泊利單抗與對照組相比能有效降低患者血嗜酸性粒細胞計數。結果見圖6。
圖6
美泊利單抗組與對照組相比血嗜酸性粒細胞水平差異的森林圖
2.2.5 痰嗜酸性粒細胞計數
3項研究[11,14,17]（n=729）報告了使用美泊利單抗治療難治性哮喘后的痰嗜酸性粒細胞計數情況。納入研究不存在異質性（I2=0.0%，P>0.05），故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，兩組差異具有統計學意義，WMD=–6.37，95%CI –9.68～–3.06），P<0.05，提示美泊利單抗與對照組相比能顯著降低患者痰嗜酸性粒細胞計數。結果見圖7。
圖7
美泊利單抗組與對照組相比痰嗜酸性粒細胞水平差異的森林圖
2.2.6 不良反應
納入文獻中有4篇[8,15-17]報告了頭痛、惡心等不良反應，有4篇[8,11,13,16]報告了心腦血管疾病等嚴重不良反應。報告了不良反應和嚴重不良反應的研究間均不存在異質性（I2=0.0%，P>0.05），故采用固定效應模型進行合并。研究結果顯示，使用美泊利單抗治療難治性哮喘發生不良反應的概率與對照組相當（RR=0.98，95%CI 0.88～1.08），差異無統計學意義（P>0.05）。而美泊利單抗治療難治性哮喘發生嚴重不良反應的概率較對照組低（RR=0.65，95%CI 0.47～0.90），差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見圖8。
圖8
美泊利單抗組與對照組相比不良反應發生風險的森林圖
2.3 敏感性分析與發表偏倚
2.3.1 敏感性分析
使用美泊利單抗治療難治性哮喘后ACQ改善情況的研究之間存在異質性（I2=57.4%），對其進行敏感性分析（圖9）。結果顯示無論剔除哪一項研究，合并結果都沒有顯著的變化，提示納入研究的合并結果較穩健。
圖9
美泊利單抗治療后ACQ改善的敏感性分析圖
2.3.2 發表偏倚
對納入研究進行發表偏倚評估，美泊利單抗治療難治性哮喘后哮喘急性發作風險、FEV1改善、ACQ改善的發表偏倚圖均呈倒漏斗狀，散點幾乎呈對稱分布（圖10），且Begg檢驗提示研究間不存在發表偏倚（P>0.05）。
圖10
美泊利單抗治療后難治性哮喘的發表偏倚圖
a. 哮喘急性發作風險；b. FEV1改善；c. ACQ改善。
3 討論
本研究采用Meta分析的方法納入8項研究，包含2 438例受試者，以探討美泊利單抗治療難治性哮喘的療效。結果表明，與對照組相比，難治性哮喘患者使用美泊利單抗治療后，急性發作風險降低22%（RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），FEV1（WMD=0.10，95%CI 0.06～0.13）和ACQ（WMD=–0.32，95%CI –0.47～–0.17）有所改善，血嗜酸性粒細胞計數（WMD=–0.23，95%CI –0.37～–0.09）和痰嗜酸性粒細胞計數（WMD=–6.37，95%CI –9.68～–3.06）顯著降低，發生嚴重不良反應的概率明顯減少（RR=0.65，95%CI 0.47～0.90）。難治性哮喘發病機制較復雜，目前常規治療效果不佳，由于氣道炎癥持續存在、糖皮質激素抵抗、氣道重塑和遺傳因素等眾多因素影響，患者即使長期大量吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑仍無法有效控制癥狀[18]，但新型生物制劑單克隆抗體的出現給這些難治性哮喘患者帶來了新的希望，將可能使難治性哮喘變得不再難治[19]，其中代表性藥物奧馬珠單抗（Omalizumab）被多項研究證明可降低難治性哮喘急性發作風險、減少糖皮質激素用量、改善患者癥狀[20]，但美中不足之處可能對肺功能改善無明顯效果[21]。本研究關注的美泊利單抗是IL-5拮抗劑，于2015年獲美國食品藥品監督管理局批準上市，在臨床試驗中被證明治療哮喘的效果因哮喘程度而不盡一致，如Flood-Page等[22]的研究表明美泊利單抗似乎沒有給中度持續性哮喘患者帶來顯著的臨床效益。而Haldar等[11]的研究表明美泊利單抗可減少難治性嗜酸性粒細胞哮喘患者的惡化并改善哮喘生活質量評分。
本研究根據GINA指南對難治性哮喘的定義納入美泊利單抗治療難治性哮喘的隨機對照研究，綜合評估美泊利單抗對難治性哮喘患者的療效與安全性。Meta分析結果顯示美泊利單抗能有效降低難治性哮喘患者的哮喘急性發作風險，改善患者肺功能及哮喘控制水平，這與Chupp等[8]在西班牙多中心哮喘患者隊列中的研究結論相似，即無論基線嗜酸性粒細胞計數如何，美泊利單抗均可有效減少患者的哮喘急性加重、改善肺功能，而改善患者哮喘控制水平可能反映了預防患者哮喘急性加重對患者的價值。同時本研究結果顯示美泊利單抗可降低難治性哮喘患者血嗜酸性粒細胞和痰嗜酸性粒細胞計數、減少嚴重不良反應的發生，這與美泊利單抗抗IL-5的本質相關。IL-5拮抗劑可拮抗嗜酸性粒細胞的激活，緩解氣道炎癥，對嗜酸性粒細胞性哮喘有良好的臨床效果，可以有效地減少哮喘發作，并且耐受性好、安全性高[23]。江訓盛等[24]的系統評價也得出類似結果，發現美泊利單抗治療嗜酸性粒細胞性哮喘可使患者血液中嗜酸性粒細胞計數減少0.22%，痰中嗜酸性粒細胞計數減少6.37%，且在安全性方面均較安慰劑好。本研究納入文獻僅在報告了ACQ指標的文獻中存在明顯異質性，但敏感性分析提示合并結果較穩健，且不存在發表偏倚，其異質性來源可能與各研究的樣本量、試驗周期差異有關。
本研究也存在一些不足之處。首先，美泊利單抗尚未在國內批準上市，因此缺乏國內人群的相關研究，可能造成一些偏倚。其次，由于納入研究的研究對象在年齡、哮喘嚴重程度、治療時間等方面存在差異，因而可能對結局帶來一定程度的偏倚。
綜上所述，美泊利單抗治療難治性哮喘患者可有效降低其哮喘急性發作風險，改善患者肺功能及哮喘控制水平，降低血嗜酸性粒細胞和痰嗜酸性粒細胞計數，減少嚴重不良反應的發生。但此類生物制劑單克隆抗體的價格高，臨床上仍對部分患者有效性不高且缺乏國內人群的研究證據，因此未來需要更多高質量、大樣本的研究來證明美泊利單抗對難治性哮喘的臨床效果。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
