引用本文： 孫博睿, 胡家欣, 葛珊慧, 任建偉, 朱光發. 非高危急性肺栓塞相關短期不良事件危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 37-42. doi: 10.7507/1671-6205.202110058 復制
90%的肺血栓栓塞癥來自深靜脈血栓形成，二者被認為是同一種疾病在不同部位、階段的表現，合稱為靜脈血栓栓塞癥。研究表明急性肺栓塞伴發下肢深靜脈血栓形成的比例接近50%[1]。在美國，每年接近30萬人死于肺栓塞，其病死率居于心血管疾病前列[2]。肺栓塞短期不良事件包括復發、出血和肺栓塞相關死亡等，最重要的長期并發癥是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]。肺栓塞的預后因人而異，高齡、活動受限、合并右心功能不全、活動性腫瘤等被認為是肺栓塞早期死亡的獨立預測因子[4]。近年來不少研究表明固有免疫系統參與到了靜脈血栓形成的過程，血栓形成的過程會激活固有免疫系統，后者反過來又會通過多種途徑促進血栓的形成，如中性粒細胞染色質外化，形成中性粒細胞胞外陷阱在血栓形成的早期促進微血管內血栓形成[5]；單核細胞分泌富含組織因子的微顆粒促進血栓形成[6]等，上述過程被稱為免疫性血栓形成[7]。免疫性血栓形成紊亂參與了許多血栓相關疾病的發生、發展。此外，紅細胞、血小板等也被證明能夠調節血栓形成過程[8]。本研究旨在探究紅細胞、血小板及免疫細胞（中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等）等實驗室指標與心臟超聲指標［左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF)、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）］等與非高危急性肺栓塞確診3個月內發生不良事件的關系，以期為預測肺栓塞不良預后提供參考，并為進一步探究分子機制的研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為一項回顧性研究，收集首都醫科大學附屬北京安貞醫院2016年—2017年住院的非高危急性肺栓塞患者299例，失訪33例，最終納入266例。入選標準：肺動脈CT血管造影或肺灌注通氣顯像確診的因非高危急性肺栓塞入院的患者。排除標準：嚴重肝腎功能障礙、年齡<18歲、自動出院或出院即失訪。本研究方案已通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會審批（2022046 X），所有患者均簽署了知情同意書。
1.2 資料收集
1.2.1 基礎特征及合并癥
收集患者性別、年齡、吸煙史，合并癥包括冠心病、高血壓、糖尿病、心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、下肢深靜脈血栓等。
1.2.2 誘因及癥狀
誘因主要包括近期手術（3個月內）、長時間制動、長途旅行或久坐、雌激素治療、妊娠期、產褥期、活動性腫瘤、結締組織病等。臨床癥狀主要包括胸痛、胸悶、呼吸困難、咯血、黑朦、昏厥。
1.2.3 實驗室及超聲指標
收集患者入院首次超聲心動圖結果，記錄LVEF、SPAP數值。實驗室檢查采用入院后首次抽血化驗結果，包括白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數、紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）-標準差（standard deviation，SD）值、RDW-變異系數（coefficient variation，CV）值、血小板分布寬度、C反應蛋白、B型鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白、血尿酸、血肌酐、血漿白蛋白、血漿纖維蛋白原、易栓癥抗凝血酶活性、紅細胞沉降率、同型半胱氨酸、血氣分析中動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧飽和度等。計算中性粒細胞/淋巴細胞數值比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞數值比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、單核細胞/淋巴細胞數值比值（monocyte/lymphocyte ratio，MLR）、血漿纖維蛋白原/白蛋白水平比值（fibrinogen/albumin ratio，FAR）。
1.2.4 肺栓塞嚴重程度指數評分及簡化的肺栓塞嚴重程度指數分層
根據患者年齡、性別、是否合并惡性腫瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸頻率>30次/min、體溫<36 ℃、精神狀態改變、動脈血氧飽和度<90%分別計算肺栓塞嚴重程度指數（pulmonary embolism severity index，PESI）、簡化的肺栓塞嚴重程度指數（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）評分進行危險分層。PESI分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類，sPESI分為sPESI=0和sPESI≥1兩組。
1.2.5 隨訪方式及不良事件
通過門診隨診或電話進行隨訪。不良事件包括肺栓塞復發、重大出血事件、全因死亡。根據3個月內是否發生不良事件分為不良事件組和對照組。肺栓塞復發定義為肺通氣灌注顯像表現出的新出現的一個或多個肺葉、段的通氣灌注不匹配或原病變范圍擴大。重大出血定義為致死性出血、關鍵部位出血（如心包區域、腹膜后、顱內、脊柱內出血等）、大量出血需急診輸血2 U以上、血紅蛋白降低2 g/dL以上等。全因死亡指肺栓塞確診后因各種疾病導致的死亡（如惡性腫瘤、腦出血、心力衰竭等）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的數據采用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］表示。組件比較符合正態分布者采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗（Mann-Whitney U）。分類變量資料采用例數（百分比）表示，組件比較采用χ2檢驗、連續性校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用多因素COX生存分析探究非高危急性肺栓塞患者3個月內不良預后的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般基礎特征、臨床表現及合并癥
納入的266例患者中，出院3個月內發生不良事件共10例。共有6例復發，其中1例因肺栓塞復發死亡。腦出血1例死亡，其余3例因惡性腫瘤死亡。10例不良事件組患者臨床特征及危險分層見表1。納入的研究對象中男96例（36.1%），女170例（63.9%），平均年齡（64.5±12.0）歲。不良事件組女性所占比例稍高，吸煙史所占比例較低，但差異均未達到統計學意義。年齡、收縮壓、舒張壓、心率在兩組間未表現出顯著差異。在誘因方面，不良事件組合并有活動性腫瘤、結締組織病的比例顯著升高。相應地，無明確誘因者所占比例明顯低于對照組。心力衰竭、高血壓、冠心病等合并癥在兩組間差異未見統計學意義。結果見表2。
表1
10例不良事件組臨床特征及危險分層
表2
兩組患者間一般基礎特征、臨床表現及合并癥［（
）/例（%）］
2.2 實驗室及超聲指標
與對照組相比，不良事件組C反應蛋白、MLR、血尿酸顯著高于對照組（均P<0.05），而血紅蛋白水平顯著低于對照組（P<0.05）。組間心臟超聲指標LVEF、SPAP以及紅細胞計數、淋巴細胞計數、血漿白蛋白水平、易栓癥抗凝血酶活性、單核細胞計數、PLR、NLR、B型鈉尿肽水平、心肌肌鈣蛋白水平、血肌酐水平、紅細胞沉降率、中性粒細胞計數、紅細胞分布寬度等指標的差異無統計學意義。結果見表3。
表3
兩組患者間實驗室指標及心臟超聲指標比較［（
）/M（Q1，Q3）］
2.3 PESI評分及sPESI評分分層
本組研究對象在對照組和不良事件組分別有56.2%（144/256）、80.0%（8/10）被分類為中危分層，差異無統計學意義（P>0.05）。PESI評分不同分級所占比例在兩組間的差異有統計學意義。PESI評分為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類的患者共31.6%（84/266），在不良事件組內所占比例顯著高于對照組［60.0%（6/10）比30.5%（78/256），P<0.05］。然而，sPESI≥1者所占比例在兩組間的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表4。
表4
兩組患者間危險分層、PESI及sPESI分層比較［例（%）］
2.4 不良事件相關COX生存分析
通過比較兩組患者間一般基礎特征、臨床表現、合并癥、實驗室及心臟超聲指標，結果顯示吸煙史、合并活動性腫瘤、合并結締組織病、紅細胞計數、血紅蛋白水平、MLR、C反應蛋白、血尿酸在兩組間差異具有統計學意義。將上述指標及年齡、性別進行COX單因素、多因素生存分析，結果表明MLR（風險比14.59，95%可信區間1.48～143.69，P=0.02）、合并結締組織病（風險比5.85，95%可信區間1.11～30.81，P=0.04）可能與非高危急性肺栓塞患者3個月內發生不良事件相關。結果見表5。
表5
不良事件相關危險因素的單因素及多因素COX回歸分析
2.5 不同不良事件分組的MLR比較
根據不良事件重新分組，MLR在死亡組較非死亡組顯著升高［（0.54±0.19）比（0.26±0.15），P<0.001］。結果見表6。
表6
按不同事件分組比較MLR差異
3 討論
我們的研究表明較高的MLR、合并結締組織病可能是急性非高危肺栓塞患者3個月內不良預后的獨立危險因素，根據年齡、性別等其他混雜因素調整后兩項指標始終保持顯著差異。在3個月內出現不良事件的人群中，NLR、PLR等指標高于對照組但未能達到統計學顯著差異，其價值尚需其他研究進一步證實。
免疫性血栓形成是指血管中（尤其是微血管中）的血栓形成所誘導的固有免疫反應。中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞及相關分子在其中發揮了重要作用[7]。MLR作為單核細胞數目與淋巴細胞數目的比值在許多呼吸系統疾病中（慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌等）具有預后預測價值[9]。K?se等[10]的研究表明MLR是中危、低危肺血栓栓塞癥獨立預后因素。與上述研究的結果相符，在我們的研究中MLR是非高危急性肺栓塞患者3個月內發生不良事件的獨立危險因素。近年來不少研究表明MLR、PLR、FAR、RDW等炎癥指標、免疫指標、營養指標等與非高危急性肺栓塞預后相關，并且與PESI評分、sPESI評分的聯用可提升其預測效力[11-14]。這些指標簡單易得，從某種程度上間接反映了全身炎癥反應情況、營養狀況等，具有一定的潛在價值[15-17]。但上述指標對非高危急性肺栓塞預后的臨床指導價值仍有待明確[18]，原因如下：（1）MLR、PLR、FAR、RDW等指標受到很多因素的影響，如感染性疾病、創傷、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、某些藥物的使用（如糖皮質激素）等，而創傷、惡性腫瘤、急性感染等同時也是急性肺栓塞的常見誘因，這可能意味著上述指標的適用范圍受到了一定的限制；（2）MLR、PLR、FAR、RDW等指標的水平是隨病程動態變化的，從癥狀發生到采樣的時間間隔也是不可忽視的影響因素。患者從出現癥狀到前往醫院就診的時間上存在的差異可能會影響其預測效力。因此，合理應用上述指標指導臨床工作仍有待同質化標準的確立以消除上述因素的影響。
按照目前國內的肺栓塞危險分層策略，血流動力學不穩定的急性肺栓塞患者被分類為高危，反之為非高危；對于非高危分層患者，根據以下指征進一步分類為中–高危（均符合）、中–低危（符合其中1項）、低危（均不符合）：（1）影像學或超聲上右心功能障礙征象；（2）心臟生物標志物升高。而ESC（歐洲心血管學會）指南提出的分層策略同時將患者基礎特征及合并癥情況也整合進危險分層策略中，對于無右心功能障礙及心肌損傷標志物升高的患者尚需被PESI評分評為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI評分=0分才能被最終分類為低危[2]。PESI評分包含年齡、性別、腫瘤、充血性心力衰竭、慢性肺疾病、脈率≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg、呼吸頻率>30次/min、體溫<36 ℃、意識狀態改變、血氧飽和度<90%；sPESI評分包含年齡、腫瘤、充血性心力衰竭或慢性肺疾病、脈率≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg、血氧飽和度<90%[19]。sPESI評分對短期死亡預測價值被廣泛證實[20-21]。在本研究不良事件組的10例患者中，6例患者的sPESI評分≥1，其中包含死亡的5例及復發1例。另外4例sPESI評分=0的患者均為復發。全部sPESI≥1的患者共133例，sPESI≥1在不良事件組與對照組間差異無統計學意義［49.6%（127/256）比60.0%（6/10），P=0.52］。但根據3個月內死亡的發生重新分組，在3個月內死亡組與對照組間，sPESI≥1所占比例差異有統計學意義［49%（128/256）比100.0%（5/5），P=0.02］。上述結果表明sPESI對急性非高危PE患者短期死亡的預測價值可能較復發的價值高，尚需研究進一步證實。
在這項研究中，3個月內不良事件發生率為3.8%（10/266）。在不良事件組，死亡發生率為50.0%（5/10），復發發生率為60.0%（6/10），出血發生率為10.0%（1/10）。另外一項以非高危急性肺栓塞患者為研究對象的多中心研究中，3個月內不良事件發生率為11%，在不良事件中，死亡發生率為36%（9/25），復發發生率為24%（6/25），出血發生率為64%（16/25）[22]。比較后者，本研究發生的不良事件中死亡、復發所占比例較高，出血事件相對較少。由于本研究中不良事件發生數少（10例），可能難以反映整體人群不良事件發生情況。我們根據不良事件重新分組后進行分析，結果顯示MLR在死亡組較非死亡組顯著升高［（0.54±0.19）比（0.26±0.15），P<0.001］，這從某種程度上反映了MLR可能與急性非高危肺栓塞3個月內死亡相關。此外，本研究作為一項回顧性研究，不可避免具有混雜因素多的缺陷。同時，本研究相對較小的樣本量限制了進一步對混雜因素的調整。研究中的多因素COX生存分析提示，MLR盡管可能是急性肺栓塞短期不良預后的獨立危險因素（風險比14.59，P=0.02），但95%可信區間為1.48～143.69，過寬的95%可信區間提示可能需要更大樣本量的研究進一步證實。
綜上所述，我們的研究表明較高的MLR可能與非高危急性肺栓塞3個月內死亡相關。對于本研究的研究人群，NLR、PLR等炎癥細胞、免疫細胞相關指標以及RDW、FAR等在預測3個月內不良事件方面未表現出統計學意義，其預測價值尚需其他研究進一步驗證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
90%的肺血栓栓塞癥來自深靜脈血栓形成，二者被認為是同一種疾病在不同部位、階段的表現，合稱為靜脈血栓栓塞癥。研究表明急性肺栓塞伴發下肢深靜脈血栓形成的比例接近50%[1]。在美國，每年接近30萬人死于肺栓塞，其病死率居于心血管疾病前列[2]。肺栓塞短期不良事件包括復發、出血和肺栓塞相關死亡等，最重要的長期并發癥是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]。肺栓塞的預后因人而異，高齡、活動受限、合并右心功能不全、活動性腫瘤等被認為是肺栓塞早期死亡的獨立預測因子[4]。近年來不少研究表明固有免疫系統參與到了靜脈血栓形成的過程，血栓形成的過程會激活固有免疫系統，后者反過來又會通過多種途徑促進血栓的形成，如中性粒細胞染色質外化，形成中性粒細胞胞外陷阱在血栓形成的早期促進微血管內血栓形成[5]；單核細胞分泌富含組織因子的微顆粒促進血栓形成[6]等，上述過程被稱為免疫性血栓形成[7]。免疫性血栓形成紊亂參與了許多血栓相關疾病的發生、發展。此外，紅細胞、血小板等也被證明能夠調節血栓形成過程[8]。本研究旨在探究紅細胞、血小板及免疫細胞（中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等）等實驗室指標與心臟超聲指標［左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF)、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）］等與非高危急性肺栓塞確診3個月內發生不良事件的關系，以期為預測肺栓塞不良預后提供參考，并為進一步探究分子機制的研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為一項回顧性研究，收集首都醫科大學附屬北京安貞醫院2016年—2017年住院的非高危急性肺栓塞患者299例，失訪33例，最終納入266例。入選標準：肺動脈CT血管造影或肺灌注通氣顯像確診的因非高危急性肺栓塞入院的患者。排除標準：嚴重肝腎功能障礙、年齡<18歲、自動出院或出院即失訪。本研究方案已通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會審批（2022046 X），所有患者均簽署了知情同意書。
1.2 資料收集
1.2.1 基礎特征及合并癥
收集患者性別、年齡、吸煙史，合并癥包括冠心病、高血壓、糖尿病、心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、下肢深靜脈血栓等。
1.2.2 誘因及癥狀
誘因主要包括近期手術（3個月內）、長時間制動、長途旅行或久坐、雌激素治療、妊娠期、產褥期、活動性腫瘤、結締組織病等。臨床癥狀主要包括胸痛、胸悶、呼吸困難、咯血、黑朦、昏厥。
1.2.3 實驗室及超聲指標
收集患者入院首次超聲心動圖結果，記錄LVEF、SPAP數值。實驗室檢查采用入院后首次抽血化驗結果，包括白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數、紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）-標準差（standard deviation，SD）值、RDW-變異系數（coefficient variation，CV）值、血小板分布寬度、C反應蛋白、B型鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白、血尿酸、血肌酐、血漿白蛋白、血漿纖維蛋白原、易栓癥抗凝血酶活性、紅細胞沉降率、同型半胱氨酸、血氣分析中動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧飽和度等。計算中性粒細胞/淋巴細胞數值比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞數值比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、單核細胞/淋巴細胞數值比值（monocyte/lymphocyte ratio，MLR）、血漿纖維蛋白原/白蛋白水平比值（fibrinogen/albumin ratio，FAR）。
1.2.4 肺栓塞嚴重程度指數評分及簡化的肺栓塞嚴重程度指數分層
根據患者年齡、性別、是否合并惡性腫瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脈搏≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸頻率>30次/min、體溫<36 ℃、精神狀態改變、動脈血氧飽和度<90%分別計算肺栓塞嚴重程度指數（pulmonary embolism severity index，PESI）、簡化的肺栓塞嚴重程度指數（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）評分進行危險分層。PESI分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類，sPESI分為sPESI=0和sPESI≥1兩組。
1.2.5 隨訪方式及不良事件
通過門診隨診或電話進行隨訪。不良事件包括肺栓塞復發、重大出血事件、全因死亡。根據3個月內是否發生不良事件分為不良事件組和對照組。肺栓塞復發定義為肺通氣灌注顯像表現出的新出現的一個或多個肺葉、段的通氣灌注不匹配或原病變范圍擴大。重大出血定義為致死性出血、關鍵部位出血（如心包區域、腹膜后、顱內、脊柱內出血等）、大量出血需急診輸血2 U以上、血紅蛋白降低2 g/dL以上等。全因死亡指肺栓塞確診后因各種疾病導致的死亡（如惡性腫瘤、腦出血、心力衰竭等）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的數據采用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］表示。組件比較符合正態分布者采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗（Mann-Whitney U）。分類變量資料采用例數（百分比）表示，組件比較采用χ2檢驗、連續性校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用多因素COX生存分析探究非高危急性肺栓塞患者3個月內不良預后的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般基礎特征、臨床表現及合并癥
納入的266例患者中，出院3個月內發生不良事件共10例。共有6例復發，其中1例因肺栓塞復發死亡。腦出血1例死亡，其余3例因惡性腫瘤死亡。10例不良事件組患者臨床特征及危險分層見表1。納入的研究對象中男96例（36.1%），女170例（63.9%），平均年齡（64.5±12.0）歲。不良事件組女性所占比例稍高，吸煙史所占比例較低，但差異均未達到統計學意義。年齡、收縮壓、舒張壓、心率在兩組間未表現出顯著差異。在誘因方面，不良事件組合并有活動性腫瘤、結締組織病的比例顯著升高。相應地，無明確誘因者所占比例明顯低于對照組。心力衰竭、高血壓、冠心病等合并癥在兩組間差異未見統計學意義。結果見表2。
表1
10例不良事件組臨床特征及危險分層
表2
兩組患者間一般基礎特征、臨床表現及合并癥［（）/例（%）］
2.2 實驗室及超聲指標
與對照組相比，不良事件組C反應蛋白、MLR、血尿酸顯著高于對照組（均P<0.05），而血紅蛋白水平顯著低于對照組（P<0.05）。組間心臟超聲指標LVEF、SPAP以及紅細胞計數、淋巴細胞計數、血漿白蛋白水平、易栓癥抗凝血酶活性、單核細胞計數、PLR、NLR、B型鈉尿肽水平、心肌肌鈣蛋白水平、血肌酐水平、紅細胞沉降率、中性粒細胞計數、紅細胞分布寬度等指標的差異無統計學意義。結果見表3。
表3
兩組患者間實驗室指標及心臟超聲指標比較［（）/M（Q1，Q3）］
2.3 PESI評分及sPESI評分分層
本組研究對象在對照組和不良事件組分別有56.2%（144/256）、80.0%（8/10）被分類為中危分層，差異無統計學意義（P>0.05）。PESI評分不同分級所占比例在兩組間的差異有統計學意義。PESI評分為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類的患者共31.6%（84/266），在不良事件組內所占比例顯著高于對照組［60.0%（6/10）比30.5%（78/256），P<0.05］。然而，sPESI≥1者所占比例在兩組間的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表4。
表4
兩組患者間危險分層、PESI及sPESI分層比較［例（%）］
2.4 不良事件相關COX生存分析
通過比較兩組患者間一般基礎特征、臨床表現、合并癥、實驗室及心臟超聲指標，結果顯示吸煙史、合并活動性腫瘤、合并結締組織病、紅細胞計數、血紅蛋白水平、MLR、C反應蛋白、血尿酸在兩組間差異具有統計學意義。將上述指標及年齡、性別進行COX單因素、多因素生存分析，結果表明MLR（風險比14.59，95%可信區間1.48～143.69，P=0.02）、合并結締組織病（風險比5.85，95%可信區間1.11～30.81，P=0.04）可能與非高危急性肺栓塞患者3個月內發生不良事件相關。結果見表5。
表5
不良事件相關危險因素的單因素及多因素COX回歸分析
2.5 不同不良事件分組的MLR比較
根據不良事件重新分組，MLR在死亡組較非死亡組顯著升高［（0.54±0.19）比（0.26±0.15），P<0.001］。結果見表6。
表6
按不同事件分組比較MLR差異
3 討論
我們的研究表明較高的MLR、合并結締組織病可能是急性非高危肺栓塞患者3個月內不良預后的獨立危險因素，根據年齡、性別等其他混雜因素調整后兩項指標始終保持顯著差異。在3個月內出現不良事件的人群中，NLR、PLR等指標高于對照組但未能達到統計學顯著差異，其價值尚需其他研究進一步證實。
免疫性血栓形成是指血管中（尤其是微血管中）的血栓形成所誘導的固有免疫反應。中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞及相關分子在其中發揮了重要作用[7]。MLR作為單核細胞數目與淋巴細胞數目的比值在許多呼吸系統疾病中（慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺癌等）具有預后預測價值[9]。K?se等[10]的研究表明MLR是中危、低危肺血栓栓塞癥獨立預后因素。與上述研究的結果相符，在我們的研究中MLR是非高危急性肺栓塞患者3個月內發生不良事件的獨立危險因素。近年來不少研究表明MLR、PLR、FAR、RDW等炎癥指標、免疫指標、營養指標等與非高危急性肺栓塞預后相關，并且與PESI評分、sPESI評分的聯用可提升其預測效力[11-14]。這些指標簡單易得，從某種程度上間接反映了全身炎癥反應情況、營養狀況等，具有一定的潛在價值[15-17]。但上述指標對非高危急性肺栓塞預后的臨床指導價值仍有待明確[18]，原因如下：（1）MLR、PLR、FAR、RDW等指標受到很多因素的影響，如感染性疾病、創傷、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、某些藥物的使用（如糖皮質激素）等，而創傷、惡性腫瘤、急性感染等同時也是急性肺栓塞的常見誘因，這可能意味著上述指標的適用范圍受到了一定的限制；（2）MLR、PLR、FAR、RDW等指標的水平是隨病程動態變化的，從癥狀發生到采樣的時間間隔也是不可忽視的影響因素。患者從出現癥狀到前往醫院就診的時間上存在的差異可能會影響其預測效力。因此，合理應用上述指標指導臨床工作仍有待同質化標準的確立以消除上述因素的影響。
按照目前國內的肺栓塞危險分層策略，血流動力學不穩定的急性肺栓塞患者被分類為高危，反之為非高危；對于非高危分層患者，根據以下指征進一步分類為中–高危（均符合）、中–低危（符合其中1項）、低危（均不符合）：（1）影像學或超聲上右心功能障礙征象；（2）心臟生物標志物升高。而ESC（歐洲心血管學會）指南提出的分層策略同時將患者基礎特征及合并癥情況也整合進危險分層策略中，對于無右心功能障礙及心肌損傷標志物升高的患者尚需被PESI評分評為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI評分=0分才能被最終分類為低危[2]。PESI評分包含年齡、性別、腫瘤、充血性心力衰竭、慢性肺疾病、脈率≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg、呼吸頻率>30次/min、體溫<36 ℃、意識狀態改變、血氧飽和度<90%；sPESI評分包含年齡、腫瘤、充血性心力衰竭或慢性肺疾病、脈率≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg、血氧飽和度<90%[19]。sPESI評分對短期死亡預測價值被廣泛證實[20-21]。在本研究不良事件組的10例患者中，6例患者的sPESI評分≥1，其中包含死亡的5例及復發1例。另外4例sPESI評分=0的患者均為復發。全部sPESI≥1的患者共133例，sPESI≥1在不良事件組與對照組間差異無統計學意義［49.6%（127/256）比60.0%（6/10），P=0.52］。但根據3個月內死亡的發生重新分組，在3個月內死亡組與對照組間，sPESI≥1所占比例差異有統計學意義［49%（128/256）比100.0%（5/5），P=0.02］。上述結果表明sPESI對急性非高危PE患者短期死亡的預測價值可能較復發的價值高，尚需研究進一步證實。
在這項研究中，3個月內不良事件發生率為3.8%（10/266）。在不良事件組，死亡發生率為50.0%（5/10），復發發生率為60.0%（6/10），出血發生率為10.0%（1/10）。另外一項以非高危急性肺栓塞患者為研究對象的多中心研究中，3個月內不良事件發生率為11%，在不良事件中，死亡發生率為36%（9/25），復發發生率為24%（6/25），出血發生率為64%（16/25）[22]。比較后者，本研究發生的不良事件中死亡、復發所占比例較高，出血事件相對較少。由于本研究中不良事件發生數少（10例），可能難以反映整體人群不良事件發生情況。我們根據不良事件重新分組后進行分析，結果顯示MLR在死亡組較非死亡組顯著升高［（0.54±0.19）比（0.26±0.15），P<0.001］，這從某種程度上反映了MLR可能與急性非高危肺栓塞3個月內死亡相關。此外，本研究作為一項回顧性研究，不可避免具有混雜因素多的缺陷。同時，本研究相對較小的樣本量限制了進一步對混雜因素的調整。研究中的多因素COX生存分析提示，MLR盡管可能是急性肺栓塞短期不良預后的獨立危險因素（風險比14.59，P=0.02），但95%可信區間為1.48～143.69，過寬的95%可信區間提示可能需要更大樣本量的研究進一步證實。
綜上所述，我們的研究表明較高的MLR可能與非高危急性肺栓塞3個月內死亡相關。對于本研究的研究人群，NLR、PLR等炎癥細胞、免疫細胞相關指標以及RDW、FAR等在預測3個月內不良事件方面未表現出統計學意義，其預測價值尚需其他研究進一步驗證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
