引用本文： 王艷泓, 邱玉英, 張英為. 合并血液系統疾病的彌漫性實質性肺疾病46例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 43-49. doi: 10.7507/1671-6205.202106090 復制
彌漫性實質性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）是一組疾病的總稱，病理上以雙肺彌漫性肺泡非特異性炎癥及間質纖維化為主要特征，臨床上以進行性呼吸困難、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、伴或不伴低血氧癥為主要表現[1]。DPLD包含200多個病種，可引起一系列急、慢性呼吸系統表現。它涵蓋的病因眾多，包括已知病因和未知病因，診斷相當困難。其中，血液系統原發病、血液病相關治療（化療、生物靶向藥物、骨髓移植等）以及治療導致的免疫抑制狀態等均可導致該類疾病的發生。因此，對于合并血液系統疾病的DPLD，及早明確病因、及時調整治療方案有助于改善患者預后。
本文回顧了2010年1月至2020年10月期間在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科確診的46例合并血液系統疾病的DPLD患者的臨床資料，并結合文獻進行分析、總結，旨在提高臨床醫生對該類疾病的認識，提高未來的診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2010年1月至2020年10月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科住院的合并血液病的DPLD患者。入選標準：（1）因DPLD入住我科，既往有血液系統基礎疾病；（2）因DPLD入院后查出血液系統疾病患者。排除標準：（1）明確診斷為感染性疾病（細菌性肺炎、病毒性肺炎或肺孢子菌肺炎等）；（2）已知病因的DPLD患者（如結締組織相關性間質性肺疾病、職業相關性間質性肺疾病等），不包括治療血液病藥物引起者；（3）無影像學資料患者。最終納入46例患者。
1.2 方法
收集46例患者的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、診斷方法、活檢病理、治療及預后等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用均數±標準差（
）表示，偏態分布的計量資料用中位數表示。
2 結果
2.1 人口學資料
合并血液系統疾病的DPLD患者共46例，年齡（60±13）歲（范圍24～81歲），中位年齡60歲。男女比例1.3∶1，其中男26例，女20例。14例（30.4%）患者有長期吸煙史，10例（21.7%）患者既往有吸煙史入院時已戒煙，22例（47.8%）患者無吸煙史。以彌漫性肺部病變為首發表現，繼而診斷出血液病的患者有30例（65.2%），其余16例（34.8%）均為血液病診斷先于DPLD。
2.2 臨床表現及體征
大部分患者臨床表現為咳嗽、呼吸困難、咳痰、發熱等，各種臨床癥狀發生率及體征見表1。
表1
46例患者臨床癥狀體征
2.3 實驗室檢查結果
46例患者中12例（26.1%）患者白細胞減少，39例（84.8%）貧血，17例（37.0%）血小板減少，其中有8例（17.4%）患者為三系減少，15例（32.7%）為兩系減少。25例（54.3%）患者有低蛋白血癥（血清白蛋白<35 g/L），29例（63.0%）乳酸脫氫酶升高，27例（58.7%）C反應蛋白升高。37例患者行血沉檢查，31例（83.8%）患者升高。12例行β2微球蛋白檢查，7例（58.3%）升高。24例患者行肺功能檢查，其中限制性通氣功能障礙10例（41.7%），彌散功能降低21例（87.5%），阻塞性通氣功能減退1例（4.2%），混合性通氣功能障礙13例（54.2%），小氣道氣流受阻2例（8.3%）。32例患者行動脈血氣檢查，其中Ⅰ型呼吸衰竭9例（28.1%），Ⅱ型呼吸衰竭10例（31.3%）。
2.4 影像學資料
46例患者均接受胸部HRCT檢查，均表現為雙肺彌漫性病變：網格狀改變33例（71.7%），胸膜增厚27例（58.6%），圓形或囊狀透亮影26例（56.5%），縱隔或腋窩淋巴結影25例（54.3%），實變影19例（41.3%），磨玻璃影或絮狀影19例（41.3%），結節影18例（39.1%），胸腔積液11例（23.9%），支氣管充氣征4例（8.7%），牽拉性支氣管擴張3例（6.5%），蜂窩樣改變1例（2.2%），部分患者合并兩種以上病變類型。典型胸部HRCT檢查像見圖1。
圖1
典型DPLD患者的胸部HRCT檢查像
a～c. 病例1，繼發性機化性肺炎合并骨髓增生異常綜合征，兩肺多發斑片狀高密度影，部分呈磨玻璃樣改變；d～f. 病例2，急性纖維素性機化性肺炎合并骨髓增生異常綜合征，兩肺多發斑片狀、結節狀高密度影，部分滲出性改變為磨玻璃影；g～i. 病例3，肺泡蛋白沉積癥合并骨髓增生異常綜合征，兩肺見多發磨玻璃影及網格影，部分區域二者重疊呈鋪路石征；j～l. 病例4，雙肺淀粉樣變合并多發性骨髓瘤，兩肺彌漫、均勻分布的磨玻璃影，局部可見小葉間隔增厚，胸膜下可見網狀改變；m～o. 病例5，彌漫性肺泡出血合并噬血細胞綜合征，兩肺野內見彌漫性磨玻璃影，局部實變影，并可見腺泡樣結節影。
2.5 確診方法及疾病種類
46例DPLD患者有確切診斷依據的共13例，其中7例行經皮肺穿刺活檢，3例行支氣管鏡肺泡灌洗，2例電子胸腔鏡下肺活檢，1例支氣管鏡肺活檢。病理類型分別為機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）5例，肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）4例，急性纖維素性機化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）2例，彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）1例，雙肺淀粉樣變性1例。在合并的血液系統疾病中，5例OP患者有2例合并淋巴瘤，3例合并骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。4例PAP患者有2例合并MDS，1例慢性粒細胞白血病，1例紅細胞增多癥。2例AFOP患者均合并MDS。1例DAH患者合并噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。1例肺淀粉樣變患者合并多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。典型病例1的經皮肺穿刺活檢送檢肺組織病理示肺泡間隔增寬，間質纖維組織增生伴少量慢性炎癥細胞浸潤，肺泡腔內見Masson小體形成和泡沫樣組織細胞沉積，確診為繼發性機化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）；病例2的經皮肺穿刺活檢送檢肺組織病理示肺泡間隔輕度炎性增寬，間質纖維母細胞增生伴Masson小體形成，部分肺泡腔內可見纖維素樣滲出呈結節樣或球樣填充，確診為AFOP；病例3的支氣管鏡肺泡灌洗液示過碘酸希夫染色陽性，結合影像學表現確診為PAP；病例4的電子胸腔鏡下肺活檢病理示彌漫性肺泡隔、小血管周圍見膠原樣物質沉積，免疫組織化學κ（–），λ（–），剛果紅（+），確診為雙肺淀粉樣變；病例5的支氣管鏡檢查見氣道大量血性分泌物及血凝塊，回吸收的多管支氣管肺泡灌洗液均呈血性，確診為DAH。
33例患者依據臨床、影像學、用藥史、環境暴露等考慮為DPLD 29例，藥物性間質性肺疾病（drug-induced interstitial lung diseases，DILD）3例，外源性過敏性肺泡炎（exogenous allergic alveolitis，EAA）1例。在合并的血液系統疾病中，29例DPLD患者有18例合并淋巴瘤，3例白血病，1例MDS，2例MM，3例特發性血小板減少性紫癜，1例HPS，1例骨髓纖維化，1例嗜酸性粒細胞增多癥，1例漿細胞增多癥。3例DILD患者有2例合并淋巴瘤，1例白血病。1例EAA患者合并單克隆免疫球蛋白增多癥。本研究中有2例DPLD患者同時合并2種類型血液系統疾病，1例DPLD患者同時有外周T細胞淋巴瘤和HPS，1例DPLD患者同時有骨髓纖維化和嗜酸性粒細胞增多癥。
2.6 治療及預后
46例患者中，26例患者經我科治療后癥狀改善、轉入血液科治療血液病，其中，9例OP和AFOP患者予糖皮質激素抗炎，大環內酯類藥物免疫調節等治療；4例PAP患者進行全肺灌洗和（或）吸入重組人粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子；3例DILD患者停用伊馬替尼、博來霉素、利妥昔單抗（rituximab，RTX）等相關藥物，更改化療方案；1例EAA患者予糖皮質激素抗炎；1例肺淀粉樣變性患者予對癥治療；8例DPLD患者予糖皮質激素抗炎，N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮治療肺纖維化等。15例患者明確血液病診斷后因各種因素拒絕治療并轉回當地醫院失去隨訪。5例患者死亡，3例患者因血液病進展死亡，2例患者予糖皮質激素抗炎、無創或有創機械通氣等治療后效果不佳，死于呼吸衰竭。
3 討論
DPLD病因多樣，包括職業/環境、自身免疫性疾病、血液系統疾病、藥物等。在流行病學方面，雖然我國目前暫無基于人口學方面的相關調查，但幾項較大的地區性研究數據表明，近年來國內DPLD發病率呈上升趨勢[2]。
血液系統疾病在病情發展過程或在必要的治療過程中會出現一系列的免疫缺陷，易導致各種呼吸系統并發癥[3]。合并血液系統疾病的DPLD雖然發病率不高，但是在臨床工作中也容易碰到，然而，無論呼吸科醫生還是血液科醫生對該類疾病的重視程度都不高，治療上往往各分天下。事實上，DPLD和血液系統疾病二者之間可以相互影響，通常在診療上需要兼顧呼吸系統和血液系統，若不及時診斷、延誤治療，血液病快速進展將會損傷患者肺組織，導致肺部病變進一步惡化、肺組織結構不可逆性破壞，嚴重者甚至引發死亡。同時，合并血液系統疾病的DPLD患者臨床癥狀及影像學表現均無特異性，鑒別診斷存在難度。本研究中46例合并血液系統疾病的DPLD患者表現為發熱、呼吸困難、咳嗽咳痰等非特異性癥狀，影像學改變與其他病因所致DPLD相似，表現為雙肺彌漫性網格影、磨玻璃影、實變影、結節影、支氣管充氣征、牽拉性支氣管擴張等[4]。現結合既往發表的文獻及本研究中相關病例，對DPLD和血液系統疾病之間的關系做一討論，以加強臨床醫生對該類疾病的認識和重視程度，提高診療水平。
OP是DPLD的一種病理學類型，其特征為在肺泡、肺泡管、呼吸性支氣管內存在肉芽組織，由成纖維細胞和肌成纖維細胞組成，并混雜著疏松結締組織。目前分為無明確病因的隱源性機化性肺炎和已知明確致病因素的SOP，這些致病因素包括血液病、骨髓移植、結締組織病、藥物等。本研究中有5例OP患者，均存在血液系統疾病，分別為MDS 3例和淋巴瘤2例，考慮為SOP。既往研究表明，SOP的發生與血液病（如淋巴瘤等）之間的聯系，通常歸因于抗腫瘤治療[5]。而Chan等[6]也報道了1例與淋巴瘤本身相關的OP病例，并回顧了既往10篇相關病例報道，其中9例與B細胞淋巴瘤，2例與T細胞淋巴瘤相關。OP與淋巴瘤之間的發病機制尚不清楚，可能是潛在的T細胞功能障礙或者代表肺惡性浸潤的直接反應。在MDS患者中，也有與OP相關的文獻報道，與MDS相關的OP發生率<3.4/10萬[7]。在治療上，糖皮質激素是目前治療隱源性機化性肺炎最有效的方法，大部分患者接受治療后臨床和影像學表現可明顯改善，但是在糖皮質激素減量或停藥時，容易復發。但是對于SOP的治療，目前沒有統一的方案。Asano等[8]報告了1例與MDS相關的糖皮質激素治療效果不佳的OP病例，并且成功進行了異基因造血干細胞移植，術后肺部癥狀逐漸改善，術后2年無OP或MDS復發。本研究中5例OP患者均予糖皮質激素抗炎，同時轉入血液科，治療后病情好轉。
AFOP是一種少見的DPLD，其病理特征為肺泡腔內纖維蛋白球形成，肺泡管、細支氣管內見到隱源性機化性肺炎時出現的疏松結締組織。研究表明，AFOP的發生與惡性血液病及骨髓移植有關，其發病機制尚不明確，有幾個因素被推測參與了MDS導致的肺損傷，如MDS患者染色體異常、中性粒細胞產生超氧陰離子、骨髓嗜酸性粒細胞增多引起的免疫異常[9]。治療上對糖皮質激素反應良好。近年來，Vasu等[10]和Merrill等[11]報道的2例合并MDS的AFOP病例，兩例患者均對糖皮質激素反應良好，并顯示出呼吸道癥狀的改善。Nguyen等[12]報道了異基因造血干細胞移植相關的AFOP，且糖皮質激素治療有效。本文中2例AFOP患者，血液系統基礎病均為MDS，治療上予糖皮質激素抗炎，大環內酯類藥物免疫調節，同時轉入血液科治療MDS，患者發熱、咳嗽、胸悶等癥狀較前好轉，復查胸部HRCT示病灶較前吸收。
PAP是一種少見的肺部彌漫性疾病，可經支氣管鏡肺泡灌洗和（或）支氣管鏡肺活檢確診，灌洗液呈米湯樣或牛奶樣外觀，靜置后可分層，灌洗液見較多嗜伊紅無結構細顆粒狀物，病理特征為肺泡和終末氣道內沉積嗜伊紅無定型蛋白樣物質，過碘酸希夫染色陽性。本研究中有4例PAP患者，2例合并MDS，1例慢性粒細胞白血病，1例紅細胞增多癥。Ishii等[13]分析了400多例PAP患者的臨床特征，繼發性PAP占大約10%，且成人起病的繼發性PAP患者>75%其潛在的病因是血液系統疾病，其中又以MDS最為常見。繼發性PAP的發病機制尚不完全清楚。在合并MDS的繼發性PAP的病例中，已經報道了由異常造血干細胞分化的肺泡巨噬細胞，其功能障礙導致肺泡表面物質清除減少，致使蛋白樣物質沉積，可能是其發病機制之一。此外，繼發性PAP的發病與GATA2缺乏之間的關系是其發病機制研究的另一個重點。對于血液系統相關的繼發性PAP，控制原發病是非常重要的。雖然有病例報道造血干細胞移植治療MDS可改善繼發性PAP，但是許多危險因素，如感染和移植物抗宿主病等，限制了其對患者的益處，因此，如何早期有效的治療，對臨床醫生來說仍然是個挑戰。本研究中4例PAP患者，予吸入粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子和（或）肺泡灌洗改善肺部癥狀，同時轉入血液科治療血液系統基礎病，隨著病情穩定，患者癥狀好轉，復查影像學示兩肺彌漫性病灶較前好轉，與既往文獻報道相符合。
淀粉樣變性是一種由自體蛋白的錯誤折疊并在細胞外沉積為不溶性纖維而引起的疾病，可導致重要器官功能障礙，甚至死亡，肺部是其累及的器官之一[14]。肺部淀粉樣變性病因包括慢性炎癥反應，結締組織病，惡性腫瘤等。彌漫性肺實質淀粉樣變性，可見于MM患者，并與不良預后相關。除非肺部沉積物嚴重影響氣體交換，否則患者一般無明顯臨床癥狀。有研究表明，10%～15%的MM患者可發生肺部淀粉樣變性[15]。對繼發于MM的肺部淀粉樣變患者的治療目標是抑制淀粉樣蛋白的生成，包括免疫球蛋白輕鏈，也有少數病例報告可以行化療及自體干細胞移植。Higo等[16]報道了患者化療后血清單克隆球免疫球蛋白恢復正常后，可觀察到肺功能和通氣氧合的改善。本研究報道了1例電子胸腔鏡肺活檢診斷的彌漫性肺實質淀粉樣變性病例，MM是其病因。患者轉入血液科治療骨髓瘤，隨著病情的緩解，呼吸系統癥狀及影像學改變較前好轉。
DAH的診斷依賴支氣管鏡，肺泡灌洗時可見進行性增多的血性液體，灌洗液顯示至少20%的含鐵血黃素巨噬細胞[17]。DAH的病因復雜多樣，包括韋格納肉芽腫、感染、化療、骨髓移植等，肺組織損傷、炎癥和細胞因子的釋放等均與DAH的發病機制有關。DAH是異基因造血干細胞移植后早期肺部非感染性并發癥之一，中位發病時間為移植術后11～19 d，發病率為3%～10%[17]。DAH目前無統一的治療方案，通常予糖皮質激素抗炎和（或）機械通氣等支持治療。本研究中1例DAH患者合并HPS。其肺部病變考慮為HPS所致低纖維蛋白血癥及血小板減少引起的凝血功能障礙所致肺泡出血。該患者病情進展迅速，予大劑量糖皮質激素沖擊、機械通氣等治療效果不佳，最終死于呼吸衰竭。
DILD在接受抗腫瘤藥物治療的患者中發生率為8%～10%[18]。本研究中有3例DILD患者，分別與博來霉素、RTX和伊馬替尼相關。博來霉素是一種廣泛應用的藥物，單獨或聯合其他藥物可以治療多種腫瘤，包括一些淋巴瘤、生殖細胞腫瘤等。博來霉素治療期間DILD的發生率非常高，高達10%，顯著高于其他抗腫瘤藥物。博來霉素造成肺部損害的風險與劑量相關，暴露于400 IU/m2以上的患者與16%的肺部疾病發生率相關。損害通常是亞急性的，呼吸系統癥狀通常在治療后4周開始出現。治療淋巴瘤的小鼠/人嵌合抗CD20 IgG1單克隆抗體RTX也會引起間質性肺疾病。Duarte等[19]研究表明，RTX注入后會發生腫瘤壞死因子-α的釋放，由于它具有多種促炎作用，包括細胞因子，炎性介質和血管生成因子的激活，已被認為與RTX誘導的間質性肺疾病的發病有關。伊馬替尼所致間質性肺疾病在臨床上較為少見，它是一種嚴重的不良反應，死亡率高，存在肺纖維化的患者預后較差。Bergeron等[20]在2002年首次報道。其發病機制尚不明確，一般的治療包括停用伊馬替尼，改用其他藥物和支持治療，以及糖皮質激素的使用[21]。
DPLD病種繁多，常常病因不明，臨床表現缺乏特異性，因此，診斷相當困難。血液系統疾病本身可以是DPLD的病因，同時，血液病的相關治療、以及治療后的免疫抑制等狀況，也都可以引起DPLD。目前已有臨床及文獻支持，明確MM導致肺部淀粉樣變性、MDS導致PAP、淋巴瘤導致OP。血液病的治療也可引起DPLD，如RTX、伊馬替尼、博來霉素以及異基因造血干細胞移植可以導致DPLD。臨床上需要仔細甄別、并系統鑒別，以便針對不同的病因進行對因治療、控制病情、改善預后。
本研究尚存在較多不足之處。第一，受限于疾病的發病率本研究的樣本例數偏少，部分患者的臨床特征代表性不強，如能進行后續病例的積累和總結，將有助于對該類疾病的發病特征、臨床表現、治療及預后提供更豐富的信息和更準確的數據分析。第二，本研究的部分病例在個別數據上存在缺失，數據分析存在一定的偏倚。第三，本研究缺乏長期的隨訪數據，因各種因素部分患者失訪，特別是轉至當地醫院的患者或者無法聯系或者不能提供相關治療方案，因而不能系統地評價血液系統疾病明確診斷后治療方案的更改對該類疾病預后的影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
彌漫性實質性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）是一組疾病的總稱，病理上以雙肺彌漫性肺泡非特異性炎癥及間質纖維化為主要特征，臨床上以進行性呼吸困難、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、伴或不伴低血氧癥為主要表現[1]。DPLD包含200多個病種，可引起一系列急、慢性呼吸系統表現。它涵蓋的病因眾多，包括已知病因和未知病因，診斷相當困難。其中，血液系統原發病、血液病相關治療（化療、生物靶向藥物、骨髓移植等）以及治療導致的免疫抑制狀態等均可導致該類疾病的發生。因此，對于合并血液系統疾病的DPLD，及早明確病因、及時調整治療方案有助于改善患者預后。
本文回顧了2010年1月至2020年10月期間在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科確診的46例合并血液系統疾病的DPLD患者的臨床資料，并結合文獻進行分析、總結，旨在提高臨床醫生對該類疾病的認識，提高未來的診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2010年1月至2020年10月在南京鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科住院的合并血液病的DPLD患者。入選標準：（1）因DPLD入住我科，既往有血液系統基礎疾病；（2）因DPLD入院后查出血液系統疾病患者。排除標準：（1）明確診斷為感染性疾病（細菌性肺炎、病毒性肺炎或肺孢子菌肺炎等）；（2）已知病因的DPLD患者（如結締組織相關性間質性肺疾病、職業相關性間質性肺疾病等），不包括治療血液病藥物引起者；（3）無影像學資料患者。最終納入46例患者。
1.2 方法
收集46例患者的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、診斷方法、活檢病理、治療及預后等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，偏態分布的計量資料用中位數表示。
2 結果
2.1 人口學資料
合并血液系統疾病的DPLD患者共46例，年齡（60±13）歲（范圍24～81歲），中位年齡60歲。男女比例1.3∶1，其中男26例，女20例。14例（30.4%）患者有長期吸煙史，10例（21.7%）患者既往有吸煙史入院時已戒煙，22例（47.8%）患者無吸煙史。以彌漫性肺部病變為首發表現，繼而診斷出血液病的患者有30例（65.2%），其余16例（34.8%）均為血液病診斷先于DPLD。
2.2 臨床表現及體征
大部分患者臨床表現為咳嗽、呼吸困難、咳痰、發熱等，各種臨床癥狀發生率及體征見表1。
表1
46例患者臨床癥狀體征
2.3 實驗室檢查結果
46例患者中12例（26.1%）患者白細胞減少，39例（84.8%）貧血，17例（37.0%）血小板減少，其中有8例（17.4%）患者為三系減少，15例（32.7%）為兩系減少。25例（54.3%）患者有低蛋白血癥（血清白蛋白<35 g/L），29例（63.0%）乳酸脫氫酶升高，27例（58.7%）C反應蛋白升高。37例患者行血沉檢查，31例（83.8%）患者升高。12例行β2微球蛋白檢查，7例（58.3%）升高。24例患者行肺功能檢查，其中限制性通氣功能障礙10例（41.7%），彌散功能降低21例（87.5%），阻塞性通氣功能減退1例（4.2%），混合性通氣功能障礙13例（54.2%），小氣道氣流受阻2例（8.3%）。32例患者行動脈血氣檢查，其中Ⅰ型呼吸衰竭9例（28.1%），Ⅱ型呼吸衰竭10例（31.3%）。
2.4 影像學資料
46例患者均接受胸部HRCT檢查，均表現為雙肺彌漫性病變：網格狀改變33例（71.7%），胸膜增厚27例（58.6%），圓形或囊狀透亮影26例（56.5%），縱隔或腋窩淋巴結影25例（54.3%），實變影19例（41.3%），磨玻璃影或絮狀影19例（41.3%），結節影18例（39.1%），胸腔積液11例（23.9%），支氣管充氣征4例（8.7%），牽拉性支氣管擴張3例（6.5%），蜂窩樣改變1例（2.2%），部分患者合并兩種以上病變類型。典型胸部HRCT檢查像見圖1。
圖1
典型DPLD患者的胸部HRCT檢查像
a～c. 病例1，繼發性機化性肺炎合并骨髓增生異常綜合征，兩肺多發斑片狀高密度影，部分呈磨玻璃樣改變；d～f. 病例2，急性纖維素性機化性肺炎合并骨髓增生異常綜合征，兩肺多發斑片狀、結節狀高密度影，部分滲出性改變為磨玻璃影；g～i. 病例3，肺泡蛋白沉積癥合并骨髓增生異常綜合征，兩肺見多發磨玻璃影及網格影，部分區域二者重疊呈鋪路石征；j～l. 病例4，雙肺淀粉樣變合并多發性骨髓瘤，兩肺彌漫、均勻分布的磨玻璃影，局部可見小葉間隔增厚，胸膜下可見網狀改變；m～o. 病例5，彌漫性肺泡出血合并噬血細胞綜合征，兩肺野內見彌漫性磨玻璃影，局部實變影，并可見腺泡樣結節影。
2.5 確診方法及疾病種類
46例DPLD患者有確切診斷依據的共13例，其中7例行經皮肺穿刺活檢，3例行支氣管鏡肺泡灌洗，2例電子胸腔鏡下肺活檢，1例支氣管鏡肺活檢。病理類型分別為機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）5例，肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）4例，急性纖維素性機化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）2例，彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）1例，雙肺淀粉樣變性1例。在合并的血液系統疾病中，5例OP患者有2例合并淋巴瘤，3例合并骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。4例PAP患者有2例合并MDS，1例慢性粒細胞白血病，1例紅細胞增多癥。2例AFOP患者均合并MDS。1例DAH患者合并噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。1例肺淀粉樣變患者合并多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。典型病例1的經皮肺穿刺活檢送檢肺組織病理示肺泡間隔增寬，間質纖維組織增生伴少量慢性炎癥細胞浸潤，肺泡腔內見Masson小體形成和泡沫樣組織細胞沉積，確診為繼發性機化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）；病例2的經皮肺穿刺活檢送檢肺組織病理示肺泡間隔輕度炎性增寬，間質纖維母細胞增生伴Masson小體形成，部分肺泡腔內可見纖維素樣滲出呈結節樣或球樣填充，確診為AFOP；病例3的支氣管鏡肺泡灌洗液示過碘酸希夫染色陽性，結合影像學表現確診為PAP；病例4的電子胸腔鏡下肺活檢病理示彌漫性肺泡隔、小血管周圍見膠原樣物質沉積，免疫組織化學κ（–），λ（–），剛果紅（+），確診為雙肺淀粉樣變；病例5的支氣管鏡檢查見氣道大量血性分泌物及血凝塊，回吸收的多管支氣管肺泡灌洗液均呈血性，確診為DAH。
33例患者依據臨床、影像學、用藥史、環境暴露等考慮為DPLD 29例，藥物性間質性肺疾病（drug-induced interstitial lung diseases，DILD）3例，外源性過敏性肺泡炎（exogenous allergic alveolitis，EAA）1例。在合并的血液系統疾病中，29例DPLD患者有18例合并淋巴瘤，3例白血病，1例MDS，2例MM，3例特發性血小板減少性紫癜，1例HPS，1例骨髓纖維化，1例嗜酸性粒細胞增多癥，1例漿細胞增多癥。3例DILD患者有2例合并淋巴瘤，1例白血病。1例EAA患者合并單克隆免疫球蛋白增多癥。本研究中有2例DPLD患者同時合并2種類型血液系統疾病，1例DPLD患者同時有外周T細胞淋巴瘤和HPS，1例DPLD患者同時有骨髓纖維化和嗜酸性粒細胞增多癥。
2.6 治療及預后
46例患者中，26例患者經我科治療后癥狀改善、轉入血液科治療血液病，其中，9例OP和AFOP患者予糖皮質激素抗炎，大環內酯類藥物免疫調節等治療；4例PAP患者進行全肺灌洗和（或）吸入重組人粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子；3例DILD患者停用伊馬替尼、博來霉素、利妥昔單抗（rituximab，RTX）等相關藥物，更改化療方案；1例EAA患者予糖皮質激素抗炎；1例肺淀粉樣變性患者予對癥治療；8例DPLD患者予糖皮質激素抗炎，N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮治療肺纖維化等。15例患者明確血液病診斷后因各種因素拒絕治療并轉回當地醫院失去隨訪。5例患者死亡，3例患者因血液病進展死亡，2例患者予糖皮質激素抗炎、無創或有創機械通氣等治療后效果不佳，死于呼吸衰竭。
3 討論
DPLD病因多樣，包括職業/環境、自身免疫性疾病、血液系統疾病、藥物等。在流行病學方面，雖然我國目前暫無基于人口學方面的相關調查，但幾項較大的地區性研究數據表明，近年來國內DPLD發病率呈上升趨勢[2]。
血液系統疾病在病情發展過程或在必要的治療過程中會出現一系列的免疫缺陷，易導致各種呼吸系統并發癥[3]。合并血液系統疾病的DPLD雖然發病率不高，但是在臨床工作中也容易碰到，然而，無論呼吸科醫生還是血液科醫生對該類疾病的重視程度都不高，治療上往往各分天下。事實上，DPLD和血液系統疾病二者之間可以相互影響，通常在診療上需要兼顧呼吸系統和血液系統，若不及時診斷、延誤治療，血液病快速進展將會損傷患者肺組織，導致肺部病變進一步惡化、肺組織結構不可逆性破壞，嚴重者甚至引發死亡。同時，合并血液系統疾病的DPLD患者臨床癥狀及影像學表現均無特異性，鑒別診斷存在難度。本研究中46例合并血液系統疾病的DPLD患者表現為發熱、呼吸困難、咳嗽咳痰等非特異性癥狀，影像學改變與其他病因所致DPLD相似，表現為雙肺彌漫性網格影、磨玻璃影、實變影、結節影、支氣管充氣征、牽拉性支氣管擴張等[4]。現結合既往發表的文獻及本研究中相關病例，對DPLD和血液系統疾病之間的關系做一討論，以加強臨床醫生對該類疾病的認識和重視程度，提高診療水平。
OP是DPLD的一種病理學類型，其特征為在肺泡、肺泡管、呼吸性支氣管內存在肉芽組織，由成纖維細胞和肌成纖維細胞組成，并混雜著疏松結締組織。目前分為無明確病因的隱源性機化性肺炎和已知明確致病因素的SOP，這些致病因素包括血液病、骨髓移植、結締組織病、藥物等。本研究中有5例OP患者，均存在血液系統疾病，分別為MDS 3例和淋巴瘤2例，考慮為SOP。既往研究表明，SOP的發生與血液病（如淋巴瘤等）之間的聯系，通常歸因于抗腫瘤治療[5]。而Chan等[6]也報道了1例與淋巴瘤本身相關的OP病例，并回顧了既往10篇相關病例報道，其中9例與B細胞淋巴瘤，2例與T細胞淋巴瘤相關。OP與淋巴瘤之間的發病機制尚不清楚，可能是潛在的T細胞功能障礙或者代表肺惡性浸潤的直接反應。在MDS患者中，也有與OP相關的文獻報道，與MDS相關的OP發生率<3.4/10萬[7]。在治療上，糖皮質激素是目前治療隱源性機化性肺炎最有效的方法，大部分患者接受治療后臨床和影像學表現可明顯改善，但是在糖皮質激素減量或停藥時，容易復發。但是對于SOP的治療，目前沒有統一的方案。Asano等[8]報告了1例與MDS相關的糖皮質激素治療效果不佳的OP病例，并且成功進行了異基因造血干細胞移植，術后肺部癥狀逐漸改善，術后2年無OP或MDS復發。本研究中5例OP患者均予糖皮質激素抗炎，同時轉入血液科，治療后病情好轉。
AFOP是一種少見的DPLD，其病理特征為肺泡腔內纖維蛋白球形成，肺泡管、細支氣管內見到隱源性機化性肺炎時出現的疏松結締組織。研究表明，AFOP的發生與惡性血液病及骨髓移植有關，其發病機制尚不明確，有幾個因素被推測參與了MDS導致的肺損傷，如MDS患者染色體異常、中性粒細胞產生超氧陰離子、骨髓嗜酸性粒細胞增多引起的免疫異常[9]。治療上對糖皮質激素反應良好。近年來，Vasu等[10]和Merrill等[11]報道的2例合并MDS的AFOP病例，兩例患者均對糖皮質激素反應良好，并顯示出呼吸道癥狀的改善。Nguyen等[12]報道了異基因造血干細胞移植相關的AFOP，且糖皮質激素治療有效。本文中2例AFOP患者，血液系統基礎病均為MDS，治療上予糖皮質激素抗炎，大環內酯類藥物免疫調節，同時轉入血液科治療MDS，患者發熱、咳嗽、胸悶等癥狀較前好轉，復查胸部HRCT示病灶較前吸收。
PAP是一種少見的肺部彌漫性疾病，可經支氣管鏡肺泡灌洗和（或）支氣管鏡肺活檢確診，灌洗液呈米湯樣或牛奶樣外觀，靜置后可分層，灌洗液見較多嗜伊紅無結構細顆粒狀物，病理特征為肺泡和終末氣道內沉積嗜伊紅無定型蛋白樣物質，過碘酸希夫染色陽性。本研究中有4例PAP患者，2例合并MDS，1例慢性粒細胞白血病，1例紅細胞增多癥。Ishii等[13]分析了400多例PAP患者的臨床特征，繼發性PAP占大約10%，且成人起病的繼發性PAP患者>75%其潛在的病因是血液系統疾病，其中又以MDS最為常見。繼發性PAP的發病機制尚不完全清楚。在合并MDS的繼發性PAP的病例中，已經報道了由異常造血干細胞分化的肺泡巨噬細胞，其功能障礙導致肺泡表面物質清除減少，致使蛋白樣物質沉積，可能是其發病機制之一。此外，繼發性PAP的發病與GATA2缺乏之間的關系是其發病機制研究的另一個重點。對于血液系統相關的繼發性PAP，控制原發病是非常重要的。雖然有病例報道造血干細胞移植治療MDS可改善繼發性PAP，但是許多危險因素，如感染和移植物抗宿主病等，限制了其對患者的益處，因此，如何早期有效的治療，對臨床醫生來說仍然是個挑戰。本研究中4例PAP患者，予吸入粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子和（或）肺泡灌洗改善肺部癥狀，同時轉入血液科治療血液系統基礎病，隨著病情穩定，患者癥狀好轉，復查影像學示兩肺彌漫性病灶較前好轉，與既往文獻報道相符合。
淀粉樣變性是一種由自體蛋白的錯誤折疊并在細胞外沉積為不溶性纖維而引起的疾病，可導致重要器官功能障礙，甚至死亡，肺部是其累及的器官之一[14]。肺部淀粉樣變性病因包括慢性炎癥反應，結締組織病，惡性腫瘤等。彌漫性肺實質淀粉樣變性，可見于MM患者，并與不良預后相關。除非肺部沉積物嚴重影響氣體交換，否則患者一般無明顯臨床癥狀。有研究表明，10%～15%的MM患者可發生肺部淀粉樣變性[15]。對繼發于MM的肺部淀粉樣變患者的治療目標是抑制淀粉樣蛋白的生成，包括免疫球蛋白輕鏈，也有少數病例報告可以行化療及自體干細胞移植。Higo等[16]報道了患者化療后血清單克隆球免疫球蛋白恢復正常后，可觀察到肺功能和通氣氧合的改善。本研究報道了1例電子胸腔鏡肺活檢診斷的彌漫性肺實質淀粉樣變性病例，MM是其病因。患者轉入血液科治療骨髓瘤，隨著病情的緩解，呼吸系統癥狀及影像學改變較前好轉。
DAH的診斷依賴支氣管鏡，肺泡灌洗時可見進行性增多的血性液體，灌洗液顯示至少20%的含鐵血黃素巨噬細胞[17]。DAH的病因復雜多樣，包括韋格納肉芽腫、感染、化療、骨髓移植等，肺組織損傷、炎癥和細胞因子的釋放等均與DAH的發病機制有關。DAH是異基因造血干細胞移植后早期肺部非感染性并發癥之一，中位發病時間為移植術后11～19 d，發病率為3%～10%[17]。DAH目前無統一的治療方案，通常予糖皮質激素抗炎和（或）機械通氣等支持治療。本研究中1例DAH患者合并HPS。其肺部病變考慮為HPS所致低纖維蛋白血癥及血小板減少引起的凝血功能障礙所致肺泡出血。該患者病情進展迅速，予大劑量糖皮質激素沖擊、機械通氣等治療效果不佳，最終死于呼吸衰竭。
DILD在接受抗腫瘤藥物治療的患者中發生率為8%～10%[18]。本研究中有3例DILD患者，分別與博來霉素、RTX和伊馬替尼相關。博來霉素是一種廣泛應用的藥物，單獨或聯合其他藥物可以治療多種腫瘤，包括一些淋巴瘤、生殖細胞腫瘤等。博來霉素治療期間DILD的發生率非常高，高達10%，顯著高于其他抗腫瘤藥物。博來霉素造成肺部損害的風險與劑量相關，暴露于400 IU/m2以上的患者與16%的肺部疾病發生率相關。損害通常是亞急性的，呼吸系統癥狀通常在治療后4周開始出現。治療淋巴瘤的小鼠/人嵌合抗CD20 IgG1單克隆抗體RTX也會引起間質性肺疾病。Duarte等[19]研究表明，RTX注入后會發生腫瘤壞死因子-α的釋放，由于它具有多種促炎作用，包括細胞因子，炎性介質和血管生成因子的激活，已被認為與RTX誘導的間質性肺疾病的發病有關。伊馬替尼所致間質性肺疾病在臨床上較為少見，它是一種嚴重的不良反應，死亡率高，存在肺纖維化的患者預后較差。Bergeron等[20]在2002年首次報道。其發病機制尚不明確，一般的治療包括停用伊馬替尼，改用其他藥物和支持治療，以及糖皮質激素的使用[21]。
DPLD病種繁多，常常病因不明，臨床表現缺乏特異性，因此，診斷相當困難。血液系統疾病本身可以是DPLD的病因，同時，血液病的相關治療、以及治療后的免疫抑制等狀況，也都可以引起DPLD。目前已有臨床及文獻支持，明確MM導致肺部淀粉樣變性、MDS導致PAP、淋巴瘤導致OP。血液病的治療也可引起DPLD，如RTX、伊馬替尼、博來霉素以及異基因造血干細胞移植可以導致DPLD。臨床上需要仔細甄別、并系統鑒別，以便針對不同的病因進行對因治療、控制病情、改善預后。
本研究尚存在較多不足之處。第一，受限于疾病的發病率本研究的樣本例數偏少，部分患者的臨床特征代表性不強，如能進行后續病例的積累和總結，將有助于對該類疾病的發病特征、臨床表現、治療及預后提供更豐富的信息和更準確的數據分析。第二，本研究的部分病例在個別數據上存在缺失，數據分析存在一定的偏倚。第三，本研究缺乏長期的隨訪數據，因各種因素部分患者失訪，特別是轉至當地醫院的患者或者無法聯系或者不能提供相關治療方案，因而不能系統地評價血液系統疾病明確診斷后治療方案的更改對該類疾病預后的影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
