引用本文： 張曉輝, 黃建安, 陳澄. 三例非免疫缺陷出現急性呼吸窘迫綜合征的重癥腺病毒肺炎患者臨床診治. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(12): 861-866. doi: 10.7507/1671-6205.202108057 復制
人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是成人社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia, CAP）重要病原體[1]，是引起病毒性肺炎的第四大病因，占所有CAP的2%[2]。大多數患者以隱性感染及輕癥感染為主，具有免疫功能障礙者更易發展為重癥病例[3]，因該病原體具有自限性，大部分患者在對癥治療后可自愈。免疫功能正常的成人感染HAdV引起的重癥肺炎和ARDS較罕見的，進展非常迅速，在極短時間內可導致多器官衰竭和死亡。目前國內報道較少且尚無針對HAdV感染的特異性抗病毒藥物，因此這類患者沒有統一的治療方案，臨床以個體化對癥支持、免疫調節和治療并發癥為主。本文回顧了三例免疫功能正常成人出現ARDS的重癥腺病毒肺炎患者的臨床診治經過并進行文獻復習，以期為這類患者診治提供參考。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，18歲。因“咳嗽半個月余，發熱1周”于2019年5月13日入住我科重癥監護病房（respiratory intensive care unit，RICU），入院前胸部CT提示兩肺感染（圖1a），當地醫院使用阿奇霉素聯合左氧氟沙星抗感染，奧司他韋抗病毒治療無效，病情快速進展。入RICU時，體溫39 ℃，心率126次/min，呼吸頻率21次/min，血壓123/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者黏膜干燥，無周圍水腫、出血、皮疹。面罩吸氧5 L/min下動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）58 mm Hg。超聲心動圖提示射血分數維持在65%。白細胞計數6.07×109/L，淋巴細胞百分比8.6%，中性粒細胞百分比89.6%，血小板計數114×109/L。血漿白蛋白減低（23 g/L），氨基末端腦鈉肽前體正常（70.28 pg/mL）。乳酸脫氫酶（2274 U/L）和肌酸激酶（2510 U/L）升高。入科時胸部X線檢查示肺炎仍進展（圖1b）。初步診斷CAP，病原菌不明。經驗性予以頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺、莫西沙星、帕拉米韋廣覆蓋治療，甲潑尼龍抗炎，人免疫球蛋白增強免疫力，高流量呼吸濕化治療儀（high flow nasal oxygen device， HFNO）行呼吸支持。入科第2天行支氣管鏡檢查，行經支氣管鏡肺活檢術和支氣管內超聲引導針吸活檢術，報告均為炎性細胞浸潤和壞死；支氣管肺泡灌洗液送檢宏基因組二代測序技術（metagenomic next generation sequencing，mNGS）檢測。痰培養和支氣管肺泡灌洗液培養未顯示細菌或真菌感染。痰抗酸染色未發現結核感染。患者肺部病變持續進展、呼吸功能惡化，出現典型的ARDS，復查胸部X線檢查示病灶持續進展（圖1c），于入科第4天清晨行經口氣管插管行呼吸機輔助通氣，肺保護通氣策略模式：呼氣末正壓 14 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、潮氣量 6 mL/kg、吸入氧濃度（inspired oxygen fraction，FiO2）100%。使用神經肌肉阻滯劑、俯臥位通氣。后因患者頑固性低氧（脈氧飽和度80%～85%）仍不能糾正，于第4天傍晚行體外膜肺氧合（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO），VV-ECMO模式，初始參數：FiO2 70%，氣流速4 L/min，血流量3.7 L/min，轉速3000 r/min。隨后根據患者心功能、肺B線、液體反應性、下腔靜脈直徑、血氣分析調整參數。當晚mNGS結果回報結果為HAdV-7型陽性（序列數34484）。確診腺病毒肺炎，伴ARDS。遂加用利巴韋林抗病毒，停用利奈唑胺、莫西沙星、帕拉米韋、甲潑尼龍。第7天，患者加用西多福韋，并口服丙磺舒減少不良反應。第8天，痰中檢出耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB），C反應蛋白、中性粒細胞、降鈣素原較第7天增高，考慮細菌感染，多黏菌素聯合美羅培南抗CRAB治療。患者肺部病變持續好轉（圖1d），于第14天撤離ECMO治療，第15天拔除氣管插管，序貫使用HFNO呼吸支持。逐漸降級抗生素，至第30天出院，后續無嚴重并發癥。病程中影像學變化見圖1。
圖1
例1患者影像學變化
a. 入院前胸部CT檢查像，示兩肺感染；b. 入院后第1天胸部X線檢查像，示兩肺感染；c. 入院后第4天胸部X線檢查像，示“白肺”；d. 治療后第8天胸部X線檢查像，肺部病灶較c圖明顯好轉；e. 入院后第14天撤除ECMO時胸部CT檢查像，示兩肺感染；f. 入院后第21天胸部CT檢查像，病灶已經基本吸收。
1.2 病例2
患者女，16歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰22 d” 于2019年5月7日入住我院。入院前當地醫院已經先后使用頭孢他定、阿奇霉素、美羅培南、紅霉素、氟康唑、利奈唑胺、頭孢哌酮舒巴坦抗感染，無好轉。入院時體溫39.5 ℃、心率100次/min、呼吸頻率18次/min、血壓101/53 mm Hg，兩肺可聞及明顯濕啰音。未吸氧時， PaO2 36.6 mm Hg。超聲心動圖提示射血分數約60%。白細胞計數3.67×109/L，淋巴細胞百分比15.3%，中性粒細胞百分比81.9%，血小板計數125 ×109/L。降鈣素原3.48 ng/mL，腦鈉肽增高（1331 pg/mL），白蛋白降低（25.5 g/L），乳酸脫氫酶增高（666.2 U/L），肝功能異常，谷丙轉氨酶（88.1 U/L）、谷草轉氨酶（98.4 U/L）增高。入院時胸部CT見圖2a。初步診斷CAP。入院后予以亞胺培南、西司他汀鈉聯合阿奇霉素抗感染，奧司他韋抗病毒，甲潑尼龍抗炎、人免疫球蛋白增強免疫力，行HFNO呼吸支持。患者于入院第3天因呼吸功能持續惡化考慮出現ARDS轉入RICU。當日復查血氣： HFNO FiO2 50%，流量50 L/min時，PaO2為71 mm Hg。血常規示淋巴細胞計數0.32×109/L，遂將抗生素調整為美羅培南、萬古霉素、左氧氟沙星（患者未滿18周歲，但為覆蓋對大環內酯類耐藥的不典型病原菌，與家屬充分溝通后使用）、伏立康唑、奧司他韋廣覆蓋細菌、不典型病原菌、真菌、病毒治療。第5天因呼吸功能進一步惡化予經口氣管插管進行呼吸機輔助通氣［肺保護通氣策略：同步間歇指令通氣（壓力調節容量控制模式）］：呼氣末正壓10 cm H2O，潮氣量6 mL/kg，FiO2 100%，使用神經肌肉阻滯劑、俯臥位通氣。插管后行床邊纖維支氣管鏡檢查，灌洗液送檢mNGS。因鏡下表現不符合真菌感染，停用伏立康唑。第6天患者出現心功能不全加重（腦鈉肽升高至3922 pg/mL）、胸腔積液及肺水腫加重，使用連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）清除炎癥介質、加強液體管理、減輕心臟負擔。并于右肺予胸腔閉式引流減少胸腔積液、增加肺容積。因檢查結果回報無流感病毒感染依據，停用奧司他韋。第8天下午患者左肺出現自發性氣胸，立即于左側放置胸腔閉式引流管。患者呼吸功能進一步惡化，第8天夜間行ECMO治療，VV-ECMO模式，參數：FiO2 80%，氣流速3 L/min，血流量3.27 L/min，轉速3000 r/min。ECMO治療后，氧合較前好轉。患者第8天上午mNGS結果回報為HAdV-7型陽性（序列數3064），HAdV-B1型（序列數134），于夜間加用西多福韋。第9天患者出現消化道出血，予禁食、停用甲潑尼龍、結束床邊CRRT治療、予輸血支持、根據血凝情況適當調整ECMO抗凝藥物，并立即行床邊胃鏡下局部止血。第10天停用萬古霉素。第14天患者呼吸功能好轉，撤除ECMO。第15天患者再次出現發熱，血壓下降明顯，痰培養提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌。抗生素調整為頭孢哌酮舒巴坦、多黏菌素、磷霉素。此后患者肺部繼發細菌感染反復，住院第76天肺部感染控制出院。具體肺部影像學表現見圖2。
圖2
例2患者影像學變化
a. 入院時胸部CT檢查像；b. 入院第5天胸部X線檢查像；c. 治療后第14天胸部X線檢查像；d. 治療后第15天胸部CT檢查像；e. 治療后第47天胸部CT檢查像。入院后到第5天患者病情逐漸進展，肺部病灶明顯增多，治療后第14天逐漸好轉，第15天肺部實變影增加，胸腔積液增加，繼發細菌感染，第47天時肺部病灶吸收明顯。
1.3 病例3
患者男，21歲。因“發熱咳嗽1周”于2019年6月2日入院，入院前曾于當地醫院使用哌拉西林他唑巴坦聯合左氧氟沙星抗感染，奧司他韋抗病毒治療無效。入院時，體溫37.2 ℃，心率104次/min，呼吸頻率43次/min，血壓127/79 mm Hg，兩肺可聞及明顯濕性啰音。動脈血PaO2 52.6 mm Hg（面罩吸氧10 L/min）。床旁心臟超聲示：極少量心包積液，射血分數65%。血常規中白細胞計數12.94×109/L，淋巴細胞計數0.75×109/L，中性粒細胞計數12.02×109/L，血小板計數104×109/L。血漿氨基末端腦鈉肽前體正常，白蛋白降低（25.2 g/L）。乳酸脫氫酶（2363.8 U/L）和肌酸激酶（2270.5 U/L）升高。入科時胸部CT提示兩肺感染（圖3a）。初步診斷為肺炎。入院后予以頭孢哌酮舒巴坦聯合莫西沙星抗感染，利巴韋林抗病毒治療，HFNO行呼吸支持（FiO2 80%，流量50 L/min），放置胸腔引流管引流胸腔積液、增加肺容積。第3天復查胸部CT示兩肺感染較前進展，雙側頸部、縱隔出現氣腫（圖3b）。于第4天加用人免疫球蛋白治療，并將深部痰送檢mNGS，適當加用瑞芬太尼降低氧耗。第7天患者mNGS結果回報為HAdV B2型、35型、7型陽性。停用頭孢哌酮舒巴坦。第9天復查胸部CT肺部病變較前好轉（圖3c）。第18天出院，無明顯并發癥，住院病程中痰培養均為陰性。
圖3
例3患者影像學變化
a. 入院時胸部CT檢查像，兩肺實變影；b. 入院第3天胸部CT檢查像，較入院時病灶稍進展；c. 入院后第9天胸部CT檢查像，病灶明顯吸收。
2 討論
本文報告的3例非免疫缺陷重癥腺病毒肺炎患者在入院后極短時間內發生ARDS，在院期間使用了包括HFNO、呼吸機、ECMO等手段進行呼吸支持，并使用西多福韋、利巴韋林等抗病毒治療，所有患者在出院時，肺部病灶已經明顯改善。
CAP病原體的診斷一直以來都是臨床醫生面臨的難題，因延誤或不正確的診斷可能出現很多問題，諸如不必要的使用抗生素、增加醫療成本、惡化患者預后等[4]。本文報告的3例患者在院外時都經驗性使用抗生素及抗流感病毒藥物，未能控制病情，例2患者甚至外院治療22 d未能確診。CAP病原體包括細菌、真菌、病毒、不典型病原體等，病毒的檢出主要通過檢測特異性核酸、抗原、抗體，但在實際臨床工作中，病毒較難檢出，本文中3例患者在入院當天立即送檢血清標本查HAdV特異性抗體，均為陰性。mNGS可以直接從患者身上獲取樣本，并擴增樣本中所有生物體的序列，包括宿主序列。這種無偏的方法允許在一個樣本中檢測多種類型的病原體（甚至包括宿主對病原體的反應），敏感性非常高，在病灶目標明確或已有檢測不具備診斷價值時特別有用[5]。另外mNGS結果回報極快，機器本身的排序一般不到1 h，而基于云計算的數據在不到1 d的時間內就可以被分析。在中國武漢爆發新冠病毒肺炎僅僅幾天后，就用mNGS測定了SARS-CoV-2的序列[6]。本文3例患者均在標本送檢后3 d內得到了檢測結果。大量文獻已經報道了使用mNGS來鑒定各種樣本類型（灌洗液、腦脊液、角膜組織、血液、血漿和鼻咽拭子）中的細菌、病毒或真核病原體[7-10]，有利于盡早發現致病病原體。
HAdV目前已知有90多種血清型，其中，HAdV-3型和HAdV-7型最易引起重癥肺炎[11]，本文中3例患者肺泡灌洗液送檢mNGS均檢出了HAdV-7型。HAdV在進入機體后，會激活巨噬細胞釋放炎癥介質，導致引發機體出現過度免疫應答反應，嚴重時形成“炎癥風暴”，引起彌漫性肺損傷，甚至多器官功能損害，HAdV-7型相較于其他血清型更易出現這些改變[12]，Fu等[13]在HAdV-7型患者的肺泡灌洗液中，檢出了多項細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6明顯升高。另外，相較于其它亞型，HAdV-7型病毒載量下降的更慢[14]。
目前針對HAdV感染的患者并無特異性抗病毒藥物，HAdV具有一定的自限性，大多數免疫正常的患者在不使用抗病毒藥物的情況下會自行好轉。但對于出現ARDS的重癥腺病毒肺炎的患者，需要及時進行抗病毒藥物治療，包括西多福韋、利巴韋林和更昔洛韋，特別是西多福韋，在大多數病例報道和臨床試驗中均表明能改善患者氧合，表現出臨床益處 [14-18]。Ko等[15]的一項研究中，89例重癥腺病毒肺炎患者的治療，發現在患者出現癥狀7 d內早期應用西多福韋可明顯改善患者的呼吸衰竭。Morfin等[19]的一項體外實驗納入126例腺病毒的分離株，發現西多福韋在所有HAdV分離株中都具有體外活性，利巴韋林對大多數HAdV分離株具有活性。Shen等[20]一項納入52例HAdV-7型患者的研究中發現使用利巴韋林并不能縮短疾病療程。本文中的例1患者使用了利巴韋林臨床療效不佳于第7天換用西多福韋后病情改善，例2患者在mNGS明確診斷后直接使用了西多福韋治療，例3患者全程使用利巴韋林抗病毒治療后病情好轉，可能HAdV感染患者對抗病毒藥物的反應具有個體差異。
重癥腺病毒肺炎病情進展很快，患者往往很快出現ARDS。因此，呼吸支持在整個治療中占據了舉足輕重的地位。除了公認的肺保護通氣策略和俯臥位通氣[21-23]外，ECMO已經越來越多用于搶救性治療機械通氣不能改善的頑固性缺氧的ARDS患者。ECMO作為一種可經皮置入的機械循環輔助技術，可同時提供雙心室聯合呼吸輔助，降低呼吸機肺損傷。目前已有許多應用ECMO治療腺病毒肺炎并發ARDS成功的病例報道[17-18, 24]。由于使用ECMO治療時易出現血栓、出血、神經系統損害、感染、肢體壞死等并發癥，部分患者在使用ECMO期間，就因并發癥死亡。2018年報道的EOLIA研究納入極危重的ARDS患者隨機分組（ECMO組與對照組），結果顯示ECMO組124例患者中44例死亡（35%），而對照組125例患者中57例死亡（46%） [25]，盡管60天死亡率無統計學意義的降低，但事后貝葉斯分析認為早期ECMO與極重度ARDS患者的死亡率降低相關[26]，在隨后EOLIA的事后Meta分析發現，ECMO組患者擁有更高的90天治療成功率（無呼吸、心血管、腎和神經功能衰竭）[27]。本文報道的例1和例2患者都使用ECMO度過了最危險的頑固性低氧期，但例2患者在使用ECMO治療的第2天發生了消化道出血。ECMO的出現為頑固性缺氧的ARDS患者帶來了希望，但具體應用仍需更多臨床研究探索。
HFNO是近年來被廣泛應用于重癥監護病房的一種呼吸支持手段，它能夠舒適地輸送高流量的加溫加濕氣體，通過極高的流量增加氣道壓力和呼氣末肺容積、沖刷生理性解剖學死腔、降低患者上氣道阻力和呼吸功從而改善患者氧合[28-29]。由于HFNO極佳的耐受性，它已經成為所有低氧性呼吸衰竭患者的最佳起點呼吸支持方案。Frat等[30]研究表明，在一個事后亞組（PaO2/FiO2<200 mm Hg的患者）分析中，與無創通氣治療組或標準氧治療組相比，HFNO治療組的插管率較低。本文報道的例3患者盡管在病程中PaO2/FiO2最低一度降至100 mm Hg左右，但依賴于HFNO良好的呼吸支持效果，最終避免了氣管插管。
目前臨床對于免疫功能正常出現ARDS的重癥腺病毒肺炎成人患者的治療均為個體化治療，盡早診斷、及時治療有利于減少并發癥、提高患者生存率。mNGS可在早期篩查病原體，西多福韋等抗病毒藥物給這類患者的治療帶來了希望。HFNO使部分患者避免了氣管插管，ECMO為頑固性缺氧的ARDS患者帶來了生機。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是成人社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia, CAP）重要病原體[1]，是引起病毒性肺炎的第四大病因，占所有CAP的2%[2]。大多數患者以隱性感染及輕癥感染為主，具有免疫功能障礙者更易發展為重癥病例[3]，因該病原體具有自限性，大部分患者在對癥治療后可自愈。免疫功能正常的成人感染HAdV引起的重癥肺炎和ARDS較罕見的，進展非常迅速，在極短時間內可導致多器官衰竭和死亡。目前國內報道較少且尚無針對HAdV感染的特異性抗病毒藥物，因此這類患者沒有統一的治療方案，臨床以個體化對癥支持、免疫調節和治療并發癥為主。本文回顧了三例免疫功能正常成人出現ARDS的重癥腺病毒肺炎患者的臨床診治經過并進行文獻復習，以期為這類患者診治提供參考。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，18歲。因“咳嗽半個月余，發熱1周”于2019年5月13日入住我科重癥監護病房（respiratory intensive care unit，RICU），入院前胸部CT提示兩肺感染（圖1a），當地醫院使用阿奇霉素聯合左氧氟沙星抗感染，奧司他韋抗病毒治療無效，病情快速進展。入RICU時，體溫39 ℃，心率126次/min，呼吸頻率21次/min，血壓123/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者黏膜干燥，無周圍水腫、出血、皮疹。面罩吸氧5 L/min下動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）58 mm Hg。超聲心動圖提示射血分數維持在65%。白細胞計數6.07×109/L，淋巴細胞百分比8.6%，中性粒細胞百分比89.6%，血小板計數114×109/L。血漿白蛋白減低（23 g/L），氨基末端腦鈉肽前體正常（70.28 pg/mL）。乳酸脫氫酶（2274 U/L）和肌酸激酶（2510 U/L）升高。入科時胸部X線檢查示肺炎仍進展（圖1b）。初步診斷CAP，病原菌不明。經驗性予以頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺、莫西沙星、帕拉米韋廣覆蓋治療，甲潑尼龍抗炎，人免疫球蛋白增強免疫力，高流量呼吸濕化治療儀（high flow nasal oxygen device， HFNO）行呼吸支持。入科第2天行支氣管鏡檢查，行經支氣管鏡肺活檢術和支氣管內超聲引導針吸活檢術，報告均為炎性細胞浸潤和壞死；支氣管肺泡灌洗液送檢宏基因組二代測序技術（metagenomic next generation sequencing，mNGS）檢測。痰培養和支氣管肺泡灌洗液培養未顯示細菌或真菌感染。痰抗酸染色未發現結核感染。患者肺部病變持續進展、呼吸功能惡化，出現典型的ARDS，復查胸部X線檢查示病灶持續進展（圖1c），于入科第4天清晨行經口氣管插管行呼吸機輔助通氣，肺保護通氣策略模式：呼氣末正壓 14 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、潮氣量 6 mL/kg、吸入氧濃度（inspired oxygen fraction，FiO2）100%。使用神經肌肉阻滯劑、俯臥位通氣。后因患者頑固性低氧（脈氧飽和度80%～85%）仍不能糾正，于第4天傍晚行體外膜肺氧合（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO），VV-ECMO模式，初始參數：FiO2 70%，氣流速4 L/min，血流量3.7 L/min，轉速3000 r/min。隨后根據患者心功能、肺B線、液體反應性、下腔靜脈直徑、血氣分析調整參數。當晚mNGS結果回報結果為HAdV-7型陽性（序列數34484）。確診腺病毒肺炎，伴ARDS。遂加用利巴韋林抗病毒，停用利奈唑胺、莫西沙星、帕拉米韋、甲潑尼龍。第7天，患者加用西多福韋，并口服丙磺舒減少不良反應。第8天，痰中檢出耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB），C反應蛋白、中性粒細胞、降鈣素原較第7天增高，考慮細菌感染，多黏菌素聯合美羅培南抗CRAB治療。患者肺部病變持續好轉（圖1d），于第14天撤離ECMO治療，第15天拔除氣管插管，序貫使用HFNO呼吸支持。逐漸降級抗生素，至第30天出院，后續無嚴重并發癥。病程中影像學變化見圖1。
圖1
例1患者影像學變化
a. 入院前胸部CT檢查像，示兩肺感染；b. 入院后第1天胸部X線檢查像，示兩肺感染；c. 入院后第4天胸部X線檢查像，示“白肺”；d. 治療后第8天胸部X線檢查像，肺部病灶較c圖明顯好轉；e. 入院后第14天撤除ECMO時胸部CT檢查像，示兩肺感染；f. 入院后第21天胸部CT檢查像，病灶已經基本吸收。
1.2 病例2
患者女，16歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰22 d” 于2019年5月7日入住我院。入院前當地醫院已經先后使用頭孢他定、阿奇霉素、美羅培南、紅霉素、氟康唑、利奈唑胺、頭孢哌酮舒巴坦抗感染，無好轉。入院時體溫39.5 ℃、心率100次/min、呼吸頻率18次/min、血壓101/53 mm Hg，兩肺可聞及明顯濕啰音。未吸氧時， PaO2 36.6 mm Hg。超聲心動圖提示射血分數約60%。白細胞計數3.67×109/L，淋巴細胞百分比15.3%，中性粒細胞百分比81.9%，血小板計數125 ×109/L。降鈣素原3.48 ng/mL，腦鈉肽增高（1331 pg/mL），白蛋白降低（25.5 g/L），乳酸脫氫酶增高（666.2 U/L），肝功能異常，谷丙轉氨酶（88.1 U/L）、谷草轉氨酶（98.4 U/L）增高。入院時胸部CT見圖2a。初步診斷CAP。入院后予以亞胺培南、西司他汀鈉聯合阿奇霉素抗感染，奧司他韋抗病毒，甲潑尼龍抗炎、人免疫球蛋白增強免疫力，行HFNO呼吸支持。患者于入院第3天因呼吸功能持續惡化考慮出現ARDS轉入RICU。當日復查血氣： HFNO FiO2 50%，流量50 L/min時，PaO2為71 mm Hg。血常規示淋巴細胞計數0.32×109/L，遂將抗生素調整為美羅培南、萬古霉素、左氧氟沙星（患者未滿18周歲，但為覆蓋對大環內酯類耐藥的不典型病原菌，與家屬充分溝通后使用）、伏立康唑、奧司他韋廣覆蓋細菌、不典型病原菌、真菌、病毒治療。第5天因呼吸功能進一步惡化予經口氣管插管進行呼吸機輔助通氣［肺保護通氣策略：同步間歇指令通氣（壓力調節容量控制模式）］：呼氣末正壓10 cm H2O，潮氣量6 mL/kg，FiO2 100%，使用神經肌肉阻滯劑、俯臥位通氣。插管后行床邊纖維支氣管鏡檢查，灌洗液送檢mNGS。因鏡下表現不符合真菌感染，停用伏立康唑。第6天患者出現心功能不全加重（腦鈉肽升高至3922 pg/mL）、胸腔積液及肺水腫加重，使用連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）清除炎癥介質、加強液體管理、減輕心臟負擔。并于右肺予胸腔閉式引流減少胸腔積液、增加肺容積。因檢查結果回報無流感病毒感染依據，停用奧司他韋。第8天下午患者左肺出現自發性氣胸，立即于左側放置胸腔閉式引流管。患者呼吸功能進一步惡化，第8天夜間行ECMO治療，VV-ECMO模式，參數：FiO2 80%，氣流速3 L/min，血流量3.27 L/min，轉速3000 r/min。ECMO治療后，氧合較前好轉。患者第8天上午mNGS結果回報為HAdV-7型陽性（序列數3064），HAdV-B1型（序列數134），于夜間加用西多福韋。第9天患者出現消化道出血，予禁食、停用甲潑尼龍、結束床邊CRRT治療、予輸血支持、根據血凝情況適當調整ECMO抗凝藥物，并立即行床邊胃鏡下局部止血。第10天停用萬古霉素。第14天患者呼吸功能好轉，撤除ECMO。第15天患者再次出現發熱，血壓下降明顯，痰培養提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌。抗生素調整為頭孢哌酮舒巴坦、多黏菌素、磷霉素。此后患者肺部繼發細菌感染反復，住院第76天肺部感染控制出院。具體肺部影像學表現見圖2。
圖2
例2患者影像學變化
a. 入院時胸部CT檢查像；b. 入院第5天胸部X線檢查像；c. 治療后第14天胸部X線檢查像；d. 治療后第15天胸部CT檢查像；e. 治療后第47天胸部CT檢查像。入院后到第5天患者病情逐漸進展，肺部病灶明顯增多，治療后第14天逐漸好轉，第15天肺部實變影增加，胸腔積液增加，繼發細菌感染，第47天時肺部病灶吸收明顯。
1.3 病例3
患者男，21歲。因“發熱咳嗽1周”于2019年6月2日入院，入院前曾于當地醫院使用哌拉西林他唑巴坦聯合左氧氟沙星抗感染，奧司他韋抗病毒治療無效。入院時，體溫37.2 ℃，心率104次/min，呼吸頻率43次/min，血壓127/79 mm Hg，兩肺可聞及明顯濕性啰音。動脈血PaO2 52.6 mm Hg（面罩吸氧10 L/min）。床旁心臟超聲示：極少量心包積液，射血分數65%。血常規中白細胞計數12.94×109/L，淋巴細胞計數0.75×109/L，中性粒細胞計數12.02×109/L，血小板計數104×109/L。血漿氨基末端腦鈉肽前體正常，白蛋白降低（25.2 g/L）。乳酸脫氫酶（2363.8 U/L）和肌酸激酶（2270.5 U/L）升高。入科時胸部CT提示兩肺感染（圖3a）。初步診斷為肺炎。入院后予以頭孢哌酮舒巴坦聯合莫西沙星抗感染，利巴韋林抗病毒治療，HFNO行呼吸支持（FiO2 80%，流量50 L/min），放置胸腔引流管引流胸腔積液、增加肺容積。第3天復查胸部CT示兩肺感染較前進展，雙側頸部、縱隔出現氣腫（圖3b）。于第4天加用人免疫球蛋白治療，并將深部痰送檢mNGS，適當加用瑞芬太尼降低氧耗。第7天患者mNGS結果回報為HAdV B2型、35型、7型陽性。停用頭孢哌酮舒巴坦。第9天復查胸部CT肺部病變較前好轉（圖3c）。第18天出院，無明顯并發癥，住院病程中痰培養均為陰性。
圖3
例3患者影像學變化
a. 入院時胸部CT檢查像，兩肺實變影；b. 入院第3天胸部CT檢查像，較入院時病灶稍進展；c. 入院后第9天胸部CT檢查像，病灶明顯吸收。
2 討論
本文報告的3例非免疫缺陷重癥腺病毒肺炎患者在入院后極短時間內發生ARDS，在院期間使用了包括HFNO、呼吸機、ECMO等手段進行呼吸支持，并使用西多福韋、利巴韋林等抗病毒治療，所有患者在出院時，肺部病灶已經明顯改善。
CAP病原體的診斷一直以來都是臨床醫生面臨的難題，因延誤或不正確的診斷可能出現很多問題，諸如不必要的使用抗生素、增加醫療成本、惡化患者預后等[4]。本文報告的3例患者在院外時都經驗性使用抗生素及抗流感病毒藥物，未能控制病情，例2患者甚至外院治療22 d未能確診。CAP病原體包括細菌、真菌、病毒、不典型病原體等，病毒的檢出主要通過檢測特異性核酸、抗原、抗體，但在實際臨床工作中，病毒較難檢出，本文中3例患者在入院當天立即送檢血清標本查HAdV特異性抗體，均為陰性。mNGS可以直接從患者身上獲取樣本，并擴增樣本中所有生物體的序列，包括宿主序列。這種無偏的方法允許在一個樣本中檢測多種類型的病原體（甚至包括宿主對病原體的反應），敏感性非常高，在病灶目標明確或已有檢測不具備診斷價值時特別有用[5]。另外mNGS結果回報極快，機器本身的排序一般不到1 h，而基于云計算的數據在不到1 d的時間內就可以被分析。在中國武漢爆發新冠病毒肺炎僅僅幾天后，就用mNGS測定了SARS-CoV-2的序列[6]。本文3例患者均在標本送檢后3 d內得到了檢測結果。大量文獻已經報道了使用mNGS來鑒定各種樣本類型（灌洗液、腦脊液、角膜組織、血液、血漿和鼻咽拭子）中的細菌、病毒或真核病原體[7-10]，有利于盡早發現致病病原體。
HAdV目前已知有90多種血清型，其中，HAdV-3型和HAdV-7型最易引起重癥肺炎[11]，本文中3例患者肺泡灌洗液送檢mNGS均檢出了HAdV-7型。HAdV在進入機體后，會激活巨噬細胞釋放炎癥介質，導致引發機體出現過度免疫應答反應，嚴重時形成“炎癥風暴”，引起彌漫性肺損傷，甚至多器官功能損害，HAdV-7型相較于其他血清型更易出現這些改變[12]，Fu等[13]在HAdV-7型患者的肺泡灌洗液中，檢出了多項細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6明顯升高。另外，相較于其它亞型，HAdV-7型病毒載量下降的更慢[14]。
目前針對HAdV感染的患者并無特異性抗病毒藥物，HAdV具有一定的自限性，大多數免疫正常的患者在不使用抗病毒藥物的情況下會自行好轉。但對于出現ARDS的重癥腺病毒肺炎的患者，需要及時進行抗病毒藥物治療，包括西多福韋、利巴韋林和更昔洛韋，特別是西多福韋，在大多數病例報道和臨床試驗中均表明能改善患者氧合，表現出臨床益處 [14-18]。Ko等[15]的一項研究中，89例重癥腺病毒肺炎患者的治療，發現在患者出現癥狀7 d內早期應用西多福韋可明顯改善患者的呼吸衰竭。Morfin等[19]的一項體外實驗納入126例腺病毒的分離株，發現西多福韋在所有HAdV分離株中都具有體外活性，利巴韋林對大多數HAdV分離株具有活性。Shen等[20]一項納入52例HAdV-7型患者的研究中發現使用利巴韋林并不能縮短疾病療程。本文中的例1患者使用了利巴韋林臨床療效不佳于第7天換用西多福韋后病情改善，例2患者在mNGS明確診斷后直接使用了西多福韋治療，例3患者全程使用利巴韋林抗病毒治療后病情好轉，可能HAdV感染患者對抗病毒藥物的反應具有個體差異。
重癥腺病毒肺炎病情進展很快，患者往往很快出現ARDS。因此，呼吸支持在整個治療中占據了舉足輕重的地位。除了公認的肺保護通氣策略和俯臥位通氣[21-23]外，ECMO已經越來越多用于搶救性治療機械通氣不能改善的頑固性缺氧的ARDS患者。ECMO作為一種可經皮置入的機械循環輔助技術，可同時提供雙心室聯合呼吸輔助，降低呼吸機肺損傷。目前已有許多應用ECMO治療腺病毒肺炎并發ARDS成功的病例報道[17-18, 24]。由于使用ECMO治療時易出現血栓、出血、神經系統損害、感染、肢體壞死等并發癥，部分患者在使用ECMO期間，就因并發癥死亡。2018年報道的EOLIA研究納入極危重的ARDS患者隨機分組（ECMO組與對照組），結果顯示ECMO組124例患者中44例死亡（35%），而對照組125例患者中57例死亡（46%） [25]，盡管60天死亡率無統計學意義的降低，但事后貝葉斯分析認為早期ECMO與極重度ARDS患者的死亡率降低相關[26]，在隨后EOLIA的事后Meta分析發現，ECMO組患者擁有更高的90天治療成功率（無呼吸、心血管、腎和神經功能衰竭）[27]。本文報道的例1和例2患者都使用ECMO度過了最危險的頑固性低氧期，但例2患者在使用ECMO治療的第2天發生了消化道出血。ECMO的出現為頑固性缺氧的ARDS患者帶來了希望，但具體應用仍需更多臨床研究探索。
HFNO是近年來被廣泛應用于重癥監護病房的一種呼吸支持手段，它能夠舒適地輸送高流量的加溫加濕氣體，通過極高的流量增加氣道壓力和呼氣末肺容積、沖刷生理性解剖學死腔、降低患者上氣道阻力和呼吸功從而改善患者氧合[28-29]。由于HFNO極佳的耐受性，它已經成為所有低氧性呼吸衰竭患者的最佳起點呼吸支持方案。Frat等[30]研究表明，在一個事后亞組（PaO2/FiO2<200 mm Hg的患者）分析中，與無創通氣治療組或標準氧治療組相比，HFNO治療組的插管率較低。本文報道的例3患者盡管在病程中PaO2/FiO2最低一度降至100 mm Hg左右，但依賴于HFNO良好的呼吸支持效果，最終避免了氣管插管。
目前臨床對于免疫功能正常出現ARDS的重癥腺病毒肺炎成人患者的治療均為個體化治療，盡早診斷、及時治療有利于減少并發癥、提高患者生存率。mNGS可在早期篩查病原體，西多福韋等抗病毒藥物給這類患者的治療帶來了希望。HFNO使部分患者避免了氣管插管，ECMO為頑固性缺氧的ARDS患者帶來了生機。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
