引用本文： 王能, 唐驄宸, 王麗春. 腎移植術后馬紅球菌肺膿腫一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(8): 558-563. doi: 10.7507/1671-6205.202107035 復制
馬紅球菌原名馬棒狀桿菌，為革蘭陽性球桿菌，屬紅球菌屬，主要存在于土壤，該菌為馬、牛、豬等動物的致病菌，人類則為少見的機會致病菌[1]。Golub 等于 1967 年報道了第一例人類感染馬紅球菌的病例，自此這種人畜共患致病菌逐漸引起人們關注。隨著 1980 年代人類免疫缺陷病毒（HIV）/獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的流行，它被更廣泛地認為是引起人類感染性疾病的病因。近年來，在接受器官移植的患者中也越來越多地發現馬紅球菌感染，最近馬紅球菌也被發現可以引起免疫功能正常個體的感染；然而，肺部感染僅占免疫功能正常宿主感染的 32%～42%，而在免疫功能低下的宿主中則為 84%～95%[2]。本文報道 1 例腎移植術后 5 年，長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑的患者發生馬紅球菌肺膿腫的病例，結合文獻資料復習，以期提高臨床醫師對該病的認識。
1 臨床資料
患者為 27 歲的女性，因“發熱、咳嗽咳痰 2 個月”于 2021 年 2 月 24 日入院。入院前 2 個月患者出現咳嗽、起初為白色黏液痰，于外院就診期間出現發熱，最高體溫為 39℃，病程中痰液逐漸轉為膿性痰。先后接受哌拉西林他唑巴坦、美羅培南抗感染治療后，患者仍間斷發熱，痰培養及血培養均查見馬紅球菌，換用莫西沙星聯合萬古霉素抗感染，患者炎癥指標較前下降，體溫恢復正常，但仍有咳嗽咳痰，痰液多為膿性，血培養仍可查見馬紅球菌。患者既往有腎衰竭病史，5 年前在我院完成同種異體腎移植（父親供腎，同血型）手術，手術順利。術后長期排斥反應藥物治療，術后予以他克莫司+驍悉（2 年前更換為依木蘭）+強的松抗排斥，出院后規律于門診隨訪，現口服他克莫司（1 mg bid）+嗎替麥考吩酯（早 0.5 g 晚 0.25 g）+醋酸潑尼松（5 mg qd）治療。3 年前曾因尿路感染入我院治療，經檢查確診為尿路摩氏摩根菌（摩根亞種）感染，在抗感染治療后痊愈。患者為城市居民，未到過養殖場，否認近期有牛豬馬等動物接觸史。
入院查體：T 37.5 ℃，P 82 次/min，R 18 次/min，BP 132/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神清，慢性病容、各淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈無明顯充盈，左下肺叩診濁音，聽診呼吸音減弱。心界正常，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹軟無壓痛，肝脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。入院后行血培養及痰液培養，兩次血培養及痰液培養均發現馬紅球菌，血常規提示中度貧血，考慮為腎性貧血。白細胞計數及中性粒細胞百分率正常。腎功能腎小球濾過率 17.1 mL/min，小便常規提示蛋白尿，尿蛋白定性 1.0 g/L（2+）。炎性指標：白細胞介素-6 53.2 pg/mL，C 反應蛋白 30.3 mg/L，降鈣素原 0.59 ng/mL。住院期間多次查 CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞計數均低于正常水平，CD4+/CD8+ 比值維持在正常比例。凝血、輸血前全套、腫瘤標志物、EB 病毒-DNA，CMV-DNA，風疹病毒、單純皰疹病毒（TORCH）-IgM、巨細胞病毒、HIV 抗原抗體復合檢測均為陰性。三次查真菌 G 試驗、GM 試驗均未見異常。入院診斷：（1）播散性馬紅球菌感染（肺部及血液）；（2）腎移植術后腎衰竭。予以環丙沙星抗感染，10 d 后復查痰培養及血培養均轉為陰性，但患者仍反復低熱發作，體溫波動于 37.8～38.7℃。咳嗽咳痰，痰液多為膿痰，偶有痰中帶血。3 月 15 日行胸部 CT 檢查，示左下肺大片實變影，中間伴有壞死（圖 1a、b）。第 15 天停用環丙沙星，予以嗎替麥考吩酯減量至（0.25 g q12h），繼續使用左氧氟沙星 0.4 g 隔日 1 次、哌拉西林他唑巴坦 2.25 g q8h、萬古霉素 500 mg 隔日 1 次三聯抗菌治療。患者咳嗽咳痰癥狀逐漸緩解，每日痰量較前減少，多次復測炎性指標趨勢逐漸下降，住院期間多次復查血培養陰性，痰培養仍間斷陽性，請胸外科及呼吸內科會診不建議做肺膿腫穿刺引流，患者于 3 月 31 日好轉出院，出院診斷：（1）肺膿腫（馬紅球菌感染）；（2）腎移植術后腎衰竭。出院后規律口服左氧氟沙星及萬古霉素治療，密切監測腎功能。出院后 2 個月復查胸部 CT，肺部感染灶較前明顯吸收（圖 1c、d），痰血細菌培養均為陰性，目前患者仍堅持口服左氧氟沙星及萬古霉素，無明顯不良反應。
圖1
胸部 CT 檢查像
a、b. 3 月 15 日，示左下肺大片實變影，中間伴有壞死。c、d. 5 月 27 日，與 3 月 15 日檢查結果對比，左下肺病灶較前吸收。
2 文獻復習
通過 PubMed、Web of Science 和中國知網搜索人類腎移植與馬紅球菌感染有關的文章。檢索年限為 1967 年至 2021 年。搜索詞包括以下組合：”Rhodoccocus equi”（包括 Corynebacterium equi）或“R. equi”或 horse-rhodococcus 和“renal transplantation”或“kidney transplantation”或“renal”或“kidney“。涉及馬或牲畜感染的病例被排除在外。檢索的文章包括案例系列和評論文章。通過仔細閱讀檢索文獻，先總結馬紅球菌的特征，然后對其引起疾病的文獻進行篩選，提取臨床資料進行分析總結。收集的信息包括年齡、性別、感染部位、是否有接觸史、治療方案、臨床療效等。結果共檢索到個案報道 23 例，結合本例患者共 24 例。其中男 17 例，女 7 例，年齡分布 19～69 歲。腎移植術后感染時間范圍 4 個月至 11 年。感染累及肺部的病例 21 例，在 10 例報道中存在明確的流行病學上馴養動物的直接或間接接觸史。18 例患者在接受抗生素或手術治療后好轉。詳細結果見表 1。
表1
腎移植術后馬紅球菌感染個案報道匯總
3 討論
3.1 流行病學特征
馬紅球菌于 1923 年首次從患有肺炎的小馬駒中分離出來，是馬、豬和牛等馴養動物感染的常見病原體。研究發現，馬場的 50%～95%的表面土壤存在高濃度的馬紅球菌，以馬糞中的數量較高。其中污染氣溶膠和灰塵顆粒的吸入是主要的傳播途徑[26]。此外也可以通過傷口或破損黏膜感染。人群的感染與接觸牲畜或農業環境有很強的關聯性。研究發現，馬紅球菌感染患者中約 1/3 有與馬或豬的接觸史，并且在免疫力低下的人群中這種暴露的比例會更高[27]。雖然在本例患者中未發現明確的流行病學暴露，但針對免疫力低下人群仔細詢問流行病學史，無異有助于更好地明確診斷。
3.2 馬紅球菌生長特點
馬紅球菌作為一種生長緩慢的致病菌，其最佳生長溫度 30 ℃，適宜溫度為 10～40 ℃。在培養的 48 h 內，菌落在固體培養基上呈不規則圓形、光滑和黏稠狀。由于生長相對緩慢，在 4～7 d 內才能產生特征性的橙紅色或橘紅色色素[27]。馬紅球菌生長過程中具有多態性。當生長條件發生變化時，其形態可由球菌樣變為芽孢桿菌樣（如固體培養基或膿液中球樣菌，但液體培養基中可轉變為無分枝的短絲樣）。馬紅球菌生化反應呈惰性，不能分解糖類和醇類，對觸酶反應呈陽性。其抗酸桿菌染色結果不確定，由于形態多樣，常被誤認為是諾卡菌、白喉桿菌或微球菌。在羊血瓊脂中，這種細菌可與金黃色葡萄球菌、單核細胞增生李斯特菌和假結核棒狀桿菌協同溶血（synergistic hemolysis），此為馬紅球菌的特征性表現之一[27]。通過該特性有助于馬紅球菌更好的實驗室診斷。
3.3 致病機制
馬紅球菌是一種細胞內病原體，被吞噬后進入宿主巨噬細胞內的吞噬體[28]。因此，通常認為人體對馬紅球菌的免疫主要依賴于通過 Th1 淋巴細胞介導的細胞免疫，而抗體介導的體液免疫幾乎沒有作用[29]。胞內的馬紅球菌可通過抑制溶酶體與吞噬體融合來抵抗的巨噬細胞殺傷作用，導致組織破壞和中性粒細胞大量涌入，最終導致壞死性肺炎。馬紅球菌肺炎中巨噬細胞難以消滅吞噬體中的馬紅球菌，逐漸形成一種肉芽腫性病變，表現為細胞內鐵和鈣的嗜堿性積累，形成巨噬細胞內的 Michaelis-Gutman 小體[20]。近年來發現一種 15～17 kDa 的囊泡相關膜蛋白（VAPA）的毒力因子在馬紅球菌感染引起的細胞免疫過程中發揮著重要作用，馬紅球菌攜帶的 vapA 基因編碼 VAPA[30]，該毒力因子能促進馬紅球菌的巨噬細胞內增殖，在體外試驗中發現 vapA 的缺失使馬紅球菌對小鼠的毒力消失。目前人體在馬紅球菌感染中體液免疫的作用尚未得到證實。有學者已經在恢復期患者血清的研究中鑒定了 VAPA 抗體，并建議將其作為馬紅球菌感染診斷的標志物。然而并非所有引起人類肺炎的馬紅球菌菌株都是 vapA 陽性，近年來許多引起肺炎的 vapB 陽性馬紅球菌株也被發現[31]，據報道來自人的分離株中只有 20%～25% 表達 vapA[27]。因此有關馬紅球菌的毒力相關蛋白的致病機制有待進一步研究。
3.4 臨床表現及診斷
本例患者以常見的呼吸道感染癥狀起病，整體臨床表現呈亞急性且非特異性。據報道，馬紅球菌感染最常見的肺部受累表現分別為咳嗽（70%）、胸痛（30%）、咳痰（20%）和呼吸困難（20%）[32]。體格檢查可有肺部聽診呼吸音減弱，聞及濕性啰音。胸部 X 線片可有肺浸潤性病灶、空洞、多葉損害、胸腔積液和縱隔淋巴結腫大等表現。由于馬紅球菌感染缺乏特異性，難以通過臨床及影像學特征進行鑒別，主要依賴于細菌培養進行診斷。由于馬紅球菌與密切相關的放線菌（尤其是諾卡菌、戈登尼亞菌和分枝桿菌）的相似性，在臨床中誤診較為常見，常規條件下痰培養出馬紅球菌很可能是呼吸道的定植菌，并不能確定為馬紅球感染。在臨床中馬紅球菌診斷常常需要通過尋找病原學證據。我們通過在痰液及血液培養中多次捕捉到馬紅球菌感染，從而明確診斷。但在臨床中獲取痰液及血培養捕捉到病原學的概率較低，往往需要通過肺部穿刺及支氣管肺泡灌洗等其他侵入性檢查尋找病原學證據。但當免疫功能低下的患者發生肺炎時，須考慮馬紅球菌感染的可能性。此類患者的微生物標本中鑒定出的革蘭陽性桿菌不得被視為污染物，并且應進一步處理樣品以排除馬紅球菌。此外由于馬紅球菌是一種生長緩慢的致病菌，實驗室檢查容易漏診，在培養過程中對于可疑陰性標本通過適當延長培養時間有助于提高培養陽性率。由馬紅球菌引起肺部感染的情況下，血培養陽性可以明確診斷。在已報道的馬紅球菌病例中，約 50% 的患者出現了菌血癥[33]。現有研究表明在免疫功能低下的個體（80%）比免疫功能正常的個體（30%）更常見菌血癥[34]。除了痰和血培養外，病理組織學檢查目前也已被用于識別馬紅球菌肺部感染。組織病理學發現特征性的壞死組織，以及致密的組織細胞浸潤和嗜酸性粒狀細胞質[34]，也有助于馬紅球菌的診斷。近年來，隨著宏基因組測序（mNGS）在微生物檢測領域的運用，使馬紅球菌在內的罕見機會性致病菌的診斷變得更加快捷精準。
3.5 治療
據報道，馬紅球菌感染只有 32.3% 的患者在治療 1 年后治愈[35]。感染病死率在免疫功能正常的患者中為 11%，免疫功能低下的患者為 20%～25%，在 HIV 患者中的 50% 或更高[36]。因此針對馬紅球菌感染的高復發率及高病死率，臨床中需要積極的抗感染治療。當前馬紅球菌的抗感染治療通常基于多種抗生素。目前抗生素選擇主要依據細菌藥敏試驗結果及專家推薦方案。該細菌通常對紅霉素、利福平、環丙沙星、萬古霉素、氨基糖苷類、亞胺培南和美羅培南敏感。通常對青霉素和頭孢菌素耐藥，但對阿莫西林/克拉維酸鉀和氨芐西林/舒巴坦較為敏感。對四環素和磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶的敏感性并不明確[37]，并且在美國和歐洲之間似乎存在差異[38]。最新的美國《熱病》指南[39]對于馬紅球菌感染治療的推薦方案中，首選方案為阿奇霉素、左氧氟沙星和利福平的組合。次選方案是萬古霉素或亞胺培南與利福平、阿奇霉素和左氧氟沙星中的任意一種藥物進行聯合抗菌治療。通常馬紅球菌對碳青霉烯類敏感，因此目前眾多抗菌治療方案中均將亞胺培南列為馬紅球菌的一線抗菌方案。但就本文報道的病例而言，由于其在外院診治過程中檢測到美羅培南耐藥，因此入我院后在結合細菌藥敏試驗基礎上，予以患者免疫抑制劑減量，并采用左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素三聯抗菌治療，取得了較好的療效，且無明顯不良反應。但由于馬紅球菌感染較為頑固，抗感染治療的遠期療效有待進一步隨訪觀察。馬紅球菌抗菌治療的持續時間取決于宿主的感染部位，組織受累程度和潛在的免疫功能。對于免疫功能正常的患者，可采用單藥抗菌治療，例如超廣譜大環內酯或氟喹諾酮。然而，對于免疫功能低下的宿主，優選兩種或多種藥物，由于馬紅球菌是兼性細胞內寄生菌，最好應用能進入細胞的親脂性抗生素，否則抗菌治療后易復發。以往的報道治療經驗表明，移植患者需要更長的抗生素治療過程，包括與活性口服藥物聯合有效的靜脈抗生素使用（如萬古霉素，碳青霉烯類或氨基糖苷類）通過 2～6 周的誘導，直到臨床癥狀緩解。之后繼續使用基于 2 種口服藥物的維持療法，直到所有培養結果均為陰性以及臨床癥狀和影像學表現改善。通常，肺部感染至少需要治療 6 個月[26]。如果病變廣泛或膿腫，可能需要手術干預[26, 40]。在本例患者治療過程中進行了免疫抑制劑減量，目前關于馬紅球菌感染是否需要減少或終止移植受者的免疫抑制治療存在爭議[26, 40]。但應與始終存在的急性排斥反應的風險相平衡。
綜上所述，馬紅球菌引起的機會性感染主要影響移植受體以及其他免疫功能低下的患者群體[9, 26]。感染可累及全身各個系統，以肺部感染最為多見，臨床癥狀無特異性。抗生素的選擇應以已發表的經驗和外在的藥敏試驗為指導。對于移植患者的抗感染治療是否應減少免疫抑制劑的使用尚存在爭議。現有的報道表明減少或停止使用免疫抑制劑需要因人而異，具體取決于個體清除病原體的能力、使用的免疫抑制劑、病原體負擔以及病原體之間毒力可能存在的差異等。移植的類型也決定了免疫抑制劑使用是否能夠減量或者停藥。因為腎移植患者能夠恢復透析，其他器官移植患者可能沒有減少免疫抑制劑使用的選擇。現有馬紅球菌的抗菌治療缺乏統一標準，馬紅球菌抗感染過程中的抗生素的選擇以及免疫抑制劑的減量等經驗多來自個案報道，還需更多的臨床研究以指導馬紅球菌感染者更好的治療。臨床醫師及檢驗醫師應提高對該細菌的認識，及早明確病因，注重個體化治療，有利于降低復發風險并改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
馬紅球菌原名馬棒狀桿菌，為革蘭陽性球桿菌，屬紅球菌屬，主要存在于土壤，該菌為馬、牛、豬等動物的致病菌，人類則為少見的機會致病菌[1]。Golub 等于 1967 年報道了第一例人類感染馬紅球菌的病例，自此這種人畜共患致病菌逐漸引起人們關注。隨著 1980 年代人類免疫缺陷病毒（HIV）/獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的流行，它被更廣泛地認為是引起人類感染性疾病的病因。近年來，在接受器官移植的患者中也越來越多地發現馬紅球菌感染，最近馬紅球菌也被發現可以引起免疫功能正常個體的感染；然而，肺部感染僅占免疫功能正常宿主感染的 32%～42%，而在免疫功能低下的宿主中則為 84%～95%[2]。本文報道 1 例腎移植術后 5 年，長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑的患者發生馬紅球菌肺膿腫的病例，結合文獻資料復習，以期提高臨床醫師對該病的認識。
1 臨床資料
患者為 27 歲的女性，因“發熱、咳嗽咳痰 2 個月”于 2021 年 2 月 24 日入院。入院前 2 個月患者出現咳嗽、起初為白色黏液痰，于外院就診期間出現發熱，最高體溫為 39℃，病程中痰液逐漸轉為膿性痰。先后接受哌拉西林他唑巴坦、美羅培南抗感染治療后，患者仍間斷發熱，痰培養及血培養均查見馬紅球菌，換用莫西沙星聯合萬古霉素抗感染，患者炎癥指標較前下降，體溫恢復正常，但仍有咳嗽咳痰，痰液多為膿性，血培養仍可查見馬紅球菌。患者既往有腎衰竭病史，5 年前在我院完成同種異體腎移植（父親供腎，同血型）手術，手術順利。術后長期排斥反應藥物治療，術后予以他克莫司+驍悉（2 年前更換為依木蘭）+強的松抗排斥，出院后規律于門診隨訪，現口服他克莫司（1 mg bid）+嗎替麥考吩酯（早 0.5 g 晚 0.25 g）+醋酸潑尼松（5 mg qd）治療。3 年前曾因尿路感染入我院治療，經檢查確診為尿路摩氏摩根菌（摩根亞種）感染，在抗感染治療后痊愈。患者為城市居民，未到過養殖場，否認近期有牛豬馬等動物接觸史。
入院查體：T 37.5 ℃，P 82 次/min，R 18 次/min，BP 132/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神清，慢性病容、各淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈無明顯充盈，左下肺叩診濁音，聽診呼吸音減弱。心界正常，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹軟無壓痛，肝脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。入院后行血培養及痰液培養，兩次血培養及痰液培養均發現馬紅球菌，血常規提示中度貧血，考慮為腎性貧血。白細胞計數及中性粒細胞百分率正常。腎功能腎小球濾過率 17.1 mL/min，小便常規提示蛋白尿，尿蛋白定性 1.0 g/L（2+）。炎性指標：白細胞介素-6 53.2 pg/mL，C 反應蛋白 30.3 mg/L，降鈣素原 0.59 ng/mL。住院期間多次查 CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞計數均低于正常水平，CD4+/CD8+ 比值維持在正常比例。凝血、輸血前全套、腫瘤標志物、EB 病毒-DNA，CMV-DNA，風疹病毒、單純皰疹病毒（TORCH）-IgM、巨細胞病毒、HIV 抗原抗體復合檢測均為陰性。三次查真菌 G 試驗、GM 試驗均未見異常。入院診斷：（1）播散性馬紅球菌感染（肺部及血液）；（2）腎移植術后腎衰竭。予以環丙沙星抗感染，10 d 后復查痰培養及血培養均轉為陰性，但患者仍反復低熱發作，體溫波動于 37.8～38.7℃。咳嗽咳痰，痰液多為膿痰，偶有痰中帶血。3 月 15 日行胸部 CT 檢查，示左下肺大片實變影，中間伴有壞死（圖 1a、b）。第 15 天停用環丙沙星，予以嗎替麥考吩酯減量至（0.25 g q12h），繼續使用左氧氟沙星 0.4 g 隔日 1 次、哌拉西林他唑巴坦 2.25 g q8h、萬古霉素 500 mg 隔日 1 次三聯抗菌治療。患者咳嗽咳痰癥狀逐漸緩解，每日痰量較前減少，多次復測炎性指標趨勢逐漸下降，住院期間多次復查血培養陰性，痰培養仍間斷陽性，請胸外科及呼吸內科會診不建議做肺膿腫穿刺引流，患者于 3 月 31 日好轉出院，出院診斷：（1）肺膿腫（馬紅球菌感染）；（2）腎移植術后腎衰竭。出院后規律口服左氧氟沙星及萬古霉素治療，密切監測腎功能。出院后 2 個月復查胸部 CT，肺部感染灶較前明顯吸收（圖 1c、d），痰血細菌培養均為陰性，目前患者仍堅持口服左氧氟沙星及萬古霉素，無明顯不良反應。
圖1
胸部 CT 檢查像
a、b. 3 月 15 日，示左下肺大片實變影，中間伴有壞死。c、d. 5 月 27 日，與 3 月 15 日檢查結果對比，左下肺病灶較前吸收。
2 文獻復習
通過 PubMed、Web of Science 和中國知網搜索人類腎移植與馬紅球菌感染有關的文章。檢索年限為 1967 年至 2021 年。搜索詞包括以下組合：”Rhodoccocus equi”（包括 Corynebacterium equi）或“R. equi”或 horse-rhodococcus 和“renal transplantation”或“kidney transplantation”或“renal”或“kidney“。涉及馬或牲畜感染的病例被排除在外。檢索的文章包括案例系列和評論文章。通過仔細閱讀檢索文獻，先總結馬紅球菌的特征，然后對其引起疾病的文獻進行篩選，提取臨床資料進行分析總結。收集的信息包括年齡、性別、感染部位、是否有接觸史、治療方案、臨床療效等。結果共檢索到個案報道 23 例，結合本例患者共 24 例。其中男 17 例，女 7 例，年齡分布 19～69 歲。腎移植術后感染時間范圍 4 個月至 11 年。感染累及肺部的病例 21 例，在 10 例報道中存在明確的流行病學上馴養動物的直接或間接接觸史。18 例患者在接受抗生素或手術治療后好轉。詳細結果見表 1。
表1
腎移植術后馬紅球菌感染個案報道匯總
3 討論
3.1 流行病學特征
馬紅球菌于 1923 年首次從患有肺炎的小馬駒中分離出來，是馬、豬和牛等馴養動物感染的常見病原體。研究發現，馬場的 50%～95%的表面土壤存在高濃度的馬紅球菌，以馬糞中的數量較高。其中污染氣溶膠和灰塵顆粒的吸入是主要的傳播途徑[26]。此外也可以通過傷口或破損黏膜感染。人群的感染與接觸牲畜或農業環境有很強的關聯性。研究發現，馬紅球菌感染患者中約 1/3 有與馬或豬的接觸史，并且在免疫力低下的人群中這種暴露的比例會更高[27]。雖然在本例患者中未發現明確的流行病學暴露，但針對免疫力低下人群仔細詢問流行病學史，無異有助于更好地明確診斷。
3.2 馬紅球菌生長特點
馬紅球菌作為一種生長緩慢的致病菌，其最佳生長溫度 30 ℃，適宜溫度為 10～40 ℃。在培養的 48 h 內，菌落在固體培養基上呈不規則圓形、光滑和黏稠狀。由于生長相對緩慢，在 4～7 d 內才能產生特征性的橙紅色或橘紅色色素[27]。馬紅球菌生長過程中具有多態性。當生長條件發生變化時，其形態可由球菌樣變為芽孢桿菌樣（如固體培養基或膿液中球樣菌，但液體培養基中可轉變為無分枝的短絲樣）。馬紅球菌生化反應呈惰性，不能分解糖類和醇類，對觸酶反應呈陽性。其抗酸桿菌染色結果不確定，由于形態多樣，常被誤認為是諾卡菌、白喉桿菌或微球菌。在羊血瓊脂中，這種細菌可與金黃色葡萄球菌、單核細胞增生李斯特菌和假結核棒狀桿菌協同溶血（synergistic hemolysis），此為馬紅球菌的特征性表現之一[27]。通過該特性有助于馬紅球菌更好的實驗室診斷。
3.3 致病機制
馬紅球菌是一種細胞內病原體，被吞噬后進入宿主巨噬細胞內的吞噬體[28]。因此，通常認為人體對馬紅球菌的免疫主要依賴于通過 Th1 淋巴細胞介導的細胞免疫，而抗體介導的體液免疫幾乎沒有作用[29]。胞內的馬紅球菌可通過抑制溶酶體與吞噬體融合來抵抗的巨噬細胞殺傷作用，導致組織破壞和中性粒細胞大量涌入，最終導致壞死性肺炎。馬紅球菌肺炎中巨噬細胞難以消滅吞噬體中的馬紅球菌，逐漸形成一種肉芽腫性病變，表現為細胞內鐵和鈣的嗜堿性積累，形成巨噬細胞內的 Michaelis-Gutman 小體[20]。近年來發現一種 15～17 kDa 的囊泡相關膜蛋白（VAPA）的毒力因子在馬紅球菌感染引起的細胞免疫過程中發揮著重要作用，馬紅球菌攜帶的 vapA 基因編碼 VAPA[30]，該毒力因子能促進馬紅球菌的巨噬細胞內增殖，在體外試驗中發現 vapA 的缺失使馬紅球菌對小鼠的毒力消失。目前人體在馬紅球菌感染中體液免疫的作用尚未得到證實。有學者已經在恢復期患者血清的研究中鑒定了 VAPA 抗體，并建議將其作為馬紅球菌感染診斷的標志物。然而并非所有引起人類肺炎的馬紅球菌菌株都是 vapA 陽性，近年來許多引起肺炎的 vapB 陽性馬紅球菌株也被發現[31]，據報道來自人的分離株中只有 20%～25% 表達 vapA[27]。因此有關馬紅球菌的毒力相關蛋白的致病機制有待進一步研究。
3.4 臨床表現及診斷
本例患者以常見的呼吸道感染癥狀起病，整體臨床表現呈亞急性且非特異性。據報道，馬紅球菌感染最常見的肺部受累表現分別為咳嗽（70%）、胸痛（30%）、咳痰（20%）和呼吸困難（20%）[32]。體格檢查可有肺部聽診呼吸音減弱，聞及濕性啰音。胸部 X 線片可有肺浸潤性病灶、空洞、多葉損害、胸腔積液和縱隔淋巴結腫大等表現。由于馬紅球菌感染缺乏特異性，難以通過臨床及影像學特征進行鑒別，主要依賴于細菌培養進行診斷。由于馬紅球菌與密切相關的放線菌（尤其是諾卡菌、戈登尼亞菌和分枝桿菌）的相似性，在臨床中誤診較為常見，常規條件下痰培養出馬紅球菌很可能是呼吸道的定植菌，并不能確定為馬紅球感染。在臨床中馬紅球菌診斷常常需要通過尋找病原學證據。我們通過在痰液及血液培養中多次捕捉到馬紅球菌感染，從而明確診斷。但在臨床中獲取痰液及血培養捕捉到病原學的概率較低，往往需要通過肺部穿刺及支氣管肺泡灌洗等其他侵入性檢查尋找病原學證據。但當免疫功能低下的患者發生肺炎時，須考慮馬紅球菌感染的可能性。此類患者的微生物標本中鑒定出的革蘭陽性桿菌不得被視為污染物，并且應進一步處理樣品以排除馬紅球菌。此外由于馬紅球菌是一種生長緩慢的致病菌，實驗室檢查容易漏診，在培養過程中對于可疑陰性標本通過適當延長培養時間有助于提高培養陽性率。由馬紅球菌引起肺部感染的情況下，血培養陽性可以明確診斷。在已報道的馬紅球菌病例中，約 50% 的患者出現了菌血癥[33]。現有研究表明在免疫功能低下的個體（80%）比免疫功能正常的個體（30%）更常見菌血癥[34]。除了痰和血培養外，病理組織學檢查目前也已被用于識別馬紅球菌肺部感染。組織病理學發現特征性的壞死組織，以及致密的組織細胞浸潤和嗜酸性粒狀細胞質[34]，也有助于馬紅球菌的診斷。近年來，隨著宏基因組測序（mNGS）在微生物檢測領域的運用，使馬紅球菌在內的罕見機會性致病菌的診斷變得更加快捷精準。
3.5 治療
據報道，馬紅球菌感染只有 32.3% 的患者在治療 1 年后治愈[35]。感染病死率在免疫功能正常的患者中為 11%，免疫功能低下的患者為 20%～25%，在 HIV 患者中的 50% 或更高[36]。因此針對馬紅球菌感染的高復發率及高病死率，臨床中需要積極的抗感染治療。當前馬紅球菌的抗感染治療通常基于多種抗生素。目前抗生素選擇主要依據細菌藥敏試驗結果及專家推薦方案。該細菌通常對紅霉素、利福平、環丙沙星、萬古霉素、氨基糖苷類、亞胺培南和美羅培南敏感。通常對青霉素和頭孢菌素耐藥，但對阿莫西林/克拉維酸鉀和氨芐西林/舒巴坦較為敏感。對四環素和磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶的敏感性并不明確[37]，并且在美國和歐洲之間似乎存在差異[38]。最新的美國《熱病》指南[39]對于馬紅球菌感染治療的推薦方案中，首選方案為阿奇霉素、左氧氟沙星和利福平的組合。次選方案是萬古霉素或亞胺培南與利福平、阿奇霉素和左氧氟沙星中的任意一種藥物進行聯合抗菌治療。通常馬紅球菌對碳青霉烯類敏感，因此目前眾多抗菌治療方案中均將亞胺培南列為馬紅球菌的一線抗菌方案。但就本文報道的病例而言，由于其在外院診治過程中檢測到美羅培南耐藥，因此入我院后在結合細菌藥敏試驗基礎上，予以患者免疫抑制劑減量，并采用左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素三聯抗菌治療，取得了較好的療效，且無明顯不良反應。但由于馬紅球菌感染較為頑固，抗感染治療的遠期療效有待進一步隨訪觀察。馬紅球菌抗菌治療的持續時間取決于宿主的感染部位，組織受累程度和潛在的免疫功能。對于免疫功能正常的患者，可采用單藥抗菌治療，例如超廣譜大環內酯或氟喹諾酮。然而，對于免疫功能低下的宿主，優選兩種或多種藥物，由于馬紅球菌是兼性細胞內寄生菌，最好應用能進入細胞的親脂性抗生素，否則抗菌治療后易復發。以往的報道治療經驗表明，移植患者需要更長的抗生素治療過程，包括與活性口服藥物聯合有效的靜脈抗生素使用（如萬古霉素，碳青霉烯類或氨基糖苷類）通過 2～6 周的誘導，直到臨床癥狀緩解。之后繼續使用基于 2 種口服藥物的維持療法，直到所有培養結果均為陰性以及臨床癥狀和影像學表現改善。通常，肺部感染至少需要治療 6 個月[26]。如果病變廣泛或膿腫，可能需要手術干預[26, 40]。在本例患者治療過程中進行了免疫抑制劑減量，目前關于馬紅球菌感染是否需要減少或終止移植受者的免疫抑制治療存在爭議[26, 40]。但應與始終存在的急性排斥反應的風險相平衡。
綜上所述，馬紅球菌引起的機會性感染主要影響移植受體以及其他免疫功能低下的患者群體[9, 26]。感染可累及全身各個系統，以肺部感染最為多見，臨床癥狀無特異性。抗生素的選擇應以已發表的經驗和外在的藥敏試驗為指導。對于移植患者的抗感染治療是否應減少免疫抑制劑的使用尚存在爭議。現有的報道表明減少或停止使用免疫抑制劑需要因人而異，具體取決于個體清除病原體的能力、使用的免疫抑制劑、病原體負擔以及病原體之間毒力可能存在的差異等。移植的類型也決定了免疫抑制劑使用是否能夠減量或者停藥。因為腎移植患者能夠恢復透析，其他器官移植患者可能沒有減少免疫抑制劑使用的選擇。現有馬紅球菌的抗菌治療缺乏統一標準，馬紅球菌抗感染過程中的抗生素的選擇以及免疫抑制劑的減量等經驗多來自個案報道，還需更多的臨床研究以指導馬紅球菌感染者更好的治療。臨床醫師及檢驗醫師應提高對該細菌的認識，及早明確病因，注重個體化治療，有利于降低復發風險并改善患者預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
