引用本文： 張偉宏, 吳楨珍. 原發性纖毛不動綜合征一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(3): 205-208. doi: 10.7507/1671-6205.202107028 復制
原發性纖毛不動綜合征（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一種少見的遺傳異質性疾病，該病的發病率在 1∶2000 到 1∶40000 之間。其發病機制與纖毛結構中涉及的 1 種或多種基因突變有關，目前已經發現 57 個基因的突變會導致纖毛運動性病變，然而尚未發現與 PCD 相關的特定基因突變。本文報道 1 例 CFTR 和 FOXN1 基因雜合突變所致的 PCD，并復習相關文獻，為臨床提供參考。
臨床資料 患者女，14 歲，學生，因“反復咳嗽、咳痰 1 年余伴咯血 4 d”于 2021 年 3 月 29 日入住南京醫科大學第一附屬醫院。患者于 2019 年冬季受涼后出現咳嗽、咳痰，痰呈黃黏樣，量多不易咳出，口服抗感染、止咳化痰等藥物治療后好轉。2020 年 5 月中旬患者無明顯誘因下再次出現咳嗽、咳痰，痰量較少不易咳出，伴咯血，每次量約 20～30 mL 不等，至當地醫院就診行胸部 CT 提示支氣管擴張合并感染；給予抗感染、止咳化痰、止血等藥物治療后好轉。2020 年 7 月患者上述癥狀再次發生，外院就診予以抗感染、止咳化痰、止血等藥物對癥治療后患者病情平穩，完善透射電子顯微鏡考慮為 PCD（圖 1）。
圖1
透射電子顯微鏡像
a. 局部可見纖毛結構，纖毛參差不齊，部分倒伏狀，與微絨毛混雜分布，可見雙聯體，多聯體纖毛；b. 纖毛 9+2 微管結構明顯異常，表現為結構清楚的纖毛正切面中央微管、外周微管不對稱、部分缺失及排列紊亂，外動力臂部分缺失，內動力臂及放射輻溶解模糊；c. 部分纖毛外貌脫失。符合 PCD 的超微病理改變。
此次患者于 4 d 前受涼后出現咳嗽、咳黃色黏痰，量少不易咳出，伴咯血，色鮮紅，量約 30～50 mL/次，2～3 次/d；感鼻塞，有黃膿鼻涕，無發熱，無畏寒、寒戰，夜間可平臥，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無少尿及雙下肢浮腫等。既往史：既往有“慢性鼻竇炎”病史 3 年，其母親否認“幼兒麻疹、百日咳、支氣管肺炎”病史。月經史：初次月經 12 歲，自訴月經周期規律。家族史：患者父母身體健康，否認近親結婚，有一弟弟，無相關病史及癥狀。
入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸頻率 18 次/min，血壓 107/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，唇無發紺，額竇、篩竇、上頜竇均壓痛陽性，聽力正常，外耳道無分泌物；胸廓對稱無畸形，雙肺叩診呈清音，肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕性啰音；心率 80 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音；無杵狀指。
輔助檢查：胸部 CT 示支氣管擴張伴感染，左下舌段實變，左肺上葉舌段支氣管近端分泌物堵塞可能，兩側上頜竇炎癥（圖 2a～e）。血常規、尿常規、便常規、降鈣素原、C 反應蛋白、高敏肌鈣蛋白 T、凝血五項組套、心肌三聯、腫瘤標志物未見異常。總 IgE 105.48 kU/L，高于正常參考值。生化全套：總膽固醇 2.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.91 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 1.11 mmol/L，尿素 1.81 mol/L，肌酐 38.7 μmol/L，均低于正常參考值。肺炎鏈球菌抗原陰性。一般細菌涂片檢查：呈正常菌群。結核抗體測定（金標法）陰性。結核菌涂片檢查（痰液）：未找到抗酸陽性桿菌。結核菌感染 T 細胞檢測陰性。煙曲霉變應原篩查 1.56（2 級）KUA/L。痰培養見正常菌群生長。曲霉菌實驗（血清）：0.033。心電圖：正常范圍。送檢患者、其母親及其胞弟血液標本基因檢測（圖 3），結果顯示：（1）CFTR 基因存在 2 個突變位點在染色體位置 chr7：117188854 第 10 外顯子存在 c.1639 G>C（p.A457 P）雜合變異，經家系分析，其母親該位點雜合變異，其弟弟該位點雜合變異；在染色體位置 chr7：117280015 第 22 外顯子存在 c.3718-2477C>T（splicing）雜合變異，經家系分析，其母親該位點無變異，其弟弟該位點雜合變異。（2）FOXN1 基因存在 1 個突變位點在染色體 chr17：26851890 第 2 外顯子存在 c.493G>A（p.V165M）雜合變異，經家系分析，其母親該位點無變異，其弟弟該位點雜合變異。基因檢測結論：該案例先證者在 CFTR 基因發現兩處雜合突變，在 FOXN1 基因發現 1 處雜合突變。呼氣一氧化氮濃度均值 8 ppb。
圖2
胸部 CT 檢查像
支氣管擴張伴感染，左下舌段實變，左肺上葉舌段支氣管近端分泌物堵塞可能。
圖3
患者（a～c）及其母親（d～f）與弟弟（g～i）的 CFTR 和 FOXN1 基因測序圖
a. 先證者
診斷：PCD、支氣管擴張合并感染、慢性鼻竇炎。
治療經過：入院后給予注射用阿奇霉素（希舒美）0.5 g、1 次/d 聯合頭孢唑肟鈉（益保世靈）2.0 g、2 次/d 靜脈滴注抗感染，桉擰蒎腸溶軟膠囊（切諾）0.3 g、3 次/d 口服化痰，卡絡磺鈉氯化鈉注射液 80 mg、1 次/d 靜脈滴注止血等對癥治療。治療 6 d 后患者咯血癥狀消失，痰量明顯減少，偶有咳嗽、咳痰，日常學習、活動不受影響。指導患者院外適當運動，增強體質；飲食方面給予高蛋白、攝入豐富的維生素；每年流感季節，主動注射流感及肺炎疫苗；有效咳嗽，輔以拍背利于痰液排出；定期隨訪。
討論 PCD 是一種基因遺傳性疾病，不同的基因突變導致不同的臨床表現[1]。人體內上下呼吸道、胃腸道、耳咽管、腦、脊髓、腦室管膜、輸卵管、輸精管、精子尾部等處的纖毛如有結構和（或）功能異常，即會引起上述相應部位臨床表現。纖毛的結構缺陷和功能異常，會引起多個系統受累的癥狀，常以呼吸道癥狀最為嚴重。所以，PCD 的常見癥狀是慢性上呼吸道和下呼吸道感染癥狀，特點是反復發作的鼻竇炎、鼻炎、鼻黏膜充血和鼻息肉，反復咳痰，反復發作的肺炎，以及反復發作的中耳炎[2]。另外，大約 50% 的 PCD 患者有卡塔格內綜合征，表現為鼻竇炎、支氣管擴張和內臟反位[3]。PCD 患者中，先天性心臟病的平均患病率為 5%，新生兒呼吸窘迫為 15%～91%，58% 的女性患者診斷為不孕，100% 的男性有不育癥[4]。漏斗胸發生在大約 10% 的 PCD 患者中，而在一般人群中僅為 0.3%；脊柱側凸的患病率為 5%～10%[5]，X 連鎖型 PCD 已被證實與色素性視網膜炎有關[6]，還發現在常染色體顯性和常染色體隱性多囊腎病、腎性眼病和巴爾得–別德爾綜合征等多種疾病中觀察到的腎表型是由腎纖毛功能障礙引起的[7]。此外，部分 PCD 患者存在下腔靜脈中斷、雙側上腔靜脈、大血管移位等心血管畸形[8]。本例患者存在慢性鼻竇炎、支氣管擴張，既往多次住院被診斷為支氣管擴張。鑒于其復雜的病因，PCD 的臨床表現無特異性。
該疾病的典型肺部表現需與支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎及肺囊性纖維化相鑒別。文獻報道電子顯微鏡下鑒定超微結構缺陷可作為診斷 PCD 的傳統方法，因此手段不能用于診斷超微結構正常的 PCD 患者（至少 30%）[5]，這種方法目前已經不能作為診斷金標準。目前的診斷需要結合技術要求較高的診療手段，包括鼻腔一氧化氮測定、高速視頻顯微鏡分析和透射電子顯微鏡，以及基因分型、纖毛蛋白免疫熒光和電子顯微鏡斷層掃描等[9]。一氧化氮在 PCD 患者鼻腔中的含量較低，故檢測鼻腔一氧化氮測定可以作為 PCD 的篩選試驗。文獻報道，以 105 ppb 為鼻腔一氧化氮的臨界值，診斷 PCD 的特異性為 88%，敏感性為 100%，陽性預測值為 89%[5]。根據已經發表的病例統計，PCD 相關疾病包括慢性氣道感染（100%）、慢性鼻炎或慢性鼻竇炎（100%）和中耳炎（95%），以及異常的胸腹不對稱、支氣管擴張和生育能力低下，如果發現這些特征，應考慮進行診斷性試驗以及行確診檢查[10]。該患者主要的臨床特點是有慢性鼻竇炎病史、反復的肺部感染、咯血，胸部 CT 支持支氣管擴張并感染的診斷。按上述診斷原則，該患者進一步進行 PCD 的確診檢查是有必要的。
PCD 患者由于纖毛的結構缺陷與清除功能障礙，可反復發生下呼吸道感染，引起咳嗽、膿痰、咯血、呼吸困難、慢性支氣管炎，并可導致支氣管擴張和肺不張。隨著時間的推移，會出肺功能下降，予積極的治療可減輕肺功能下降。目前的治療方式有以下幾個方面：（1）物理治療：加強黏液水化和增強咳嗽清除。最近有報道描述，7% 高滲鹽水霧化 3 個月以上可改善肺功能和生活質量，降低抗生素的使用率[5]。吸入干粉甘露醇作為滲透性黏液活化劑，降低分泌物黏度，刺激咳嗽，增加黏液纖毛的清除，是未來 PCD 患者臨床試驗的一個有價值的候選藥物。（2）抗生素的應用：對于急性感染者，可先根據經驗給予抗生素，同時常規進行痰細菌培養，指導抗生素治療。目前研究認為阿奇霉素維持治療對 PCD 患者的有效性和安全性超過 6 個月，顯示了其高耐受性，可使患者呼吸道癥狀加重率減半[11]。（3）手術治療：慢性鼻竇炎患者可考慮手術治療。由于抗生素對支氣管擴張感染治療有效，很少需要肺葉切除，但是對于部分延遲診斷的 PCD 患者，在診斷前已經行肺葉切除。然而，最近一項美國的研究顯示肺切除術后出現血腫性纖維化致使患者的肺功能、住院率和抗生素使用率沒有改善[12]。因此，肺葉切除不作為 PCD 治療的首推治療方法。
目前 PCD 尚無特效治療方法，主要通過精心的護理以及積極的對癥治療，以延緩支氣管擴張的進展及減輕肺功能的下降。該患者多次就診的首發癥狀均以咳嗽、咳痰及咯血為主，因此治療方面以抗感染、止血、化痰為主。同時，指導患者注意保暖，防治急性加重；避免劇烈運動和劇烈咳嗽；如出現呼吸道感染，應盡早期診斷、早期治療、及時用藥；注意飲食調節，加強營養；保持心情愉悅，適當參與文體活動。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
原發性纖毛不動綜合征（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一種少見的遺傳異質性疾病，該病的發病率在 1∶2000 到 1∶40000 之間。其發病機制與纖毛結構中涉及的 1 種或多種基因突變有關，目前已經發現 57 個基因的突變會導致纖毛運動性病變，然而尚未發現與 PCD 相關的特定基因突變。本文報道 1 例 CFTR 和 FOXN1 基因雜合突變所致的 PCD，并復習相關文獻，為臨床提供參考。
臨床資料 患者女，14 歲，學生，因“反復咳嗽、咳痰 1 年余伴咯血 4 d”于 2021 年 3 月 29 日入住南京醫科大學第一附屬醫院。患者于 2019 年冬季受涼后出現咳嗽、咳痰，痰呈黃黏樣，量多不易咳出，口服抗感染、止咳化痰等藥物治療后好轉。2020 年 5 月中旬患者無明顯誘因下再次出現咳嗽、咳痰，痰量較少不易咳出，伴咯血，每次量約 20～30 mL 不等，至當地醫院就診行胸部 CT 提示支氣管擴張合并感染；給予抗感染、止咳化痰、止血等藥物治療后好轉。2020 年 7 月患者上述癥狀再次發生，外院就診予以抗感染、止咳化痰、止血等藥物對癥治療后患者病情平穩，完善透射電子顯微鏡考慮為 PCD（圖 1）。
圖1
透射電子顯微鏡像
a. 局部可見纖毛結構，纖毛參差不齊，部分倒伏狀，與微絨毛混雜分布，可見雙聯體，多聯體纖毛；b. 纖毛 9+2 微管結構明顯異常，表現為結構清楚的纖毛正切面中央微管、外周微管不對稱、部分缺失及排列紊亂，外動力臂部分缺失，內動力臂及放射輻溶解模糊；c. 部分纖毛外貌脫失。符合 PCD 的超微病理改變。
此次患者于 4 d 前受涼后出現咳嗽、咳黃色黏痰，量少不易咳出，伴咯血，色鮮紅，量約 30～50 mL/次，2～3 次/d；感鼻塞，有黃膿鼻涕，無發熱，無畏寒、寒戰，夜間可平臥，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無少尿及雙下肢浮腫等。既往史：既往有“慢性鼻竇炎”病史 3 年，其母親否認“幼兒麻疹、百日咳、支氣管肺炎”病史。月經史：初次月經 12 歲，自訴月經周期規律。家族史：患者父母身體健康，否認近親結婚，有一弟弟，無相關病史及癥狀。
入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 80 次/min，呼吸頻率 18 次/min，血壓 107/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，唇無發紺，額竇、篩竇、上頜竇均壓痛陽性，聽力正常，外耳道無分泌物；胸廓對稱無畸形，雙肺叩診呈清音，肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕性啰音；心率 80 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音；無杵狀指。
輔助檢查：胸部 CT 示支氣管擴張伴感染，左下舌段實變，左肺上葉舌段支氣管近端分泌物堵塞可能，兩側上頜竇炎癥（圖 2a～e）。血常規、尿常規、便常規、降鈣素原、C 反應蛋白、高敏肌鈣蛋白 T、凝血五項組套、心肌三聯、腫瘤標志物未見異常。總 IgE 105.48 kU/L，高于正常參考值。生化全套：總膽固醇 2.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.91 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 1.11 mmol/L，尿素 1.81 mol/L，肌酐 38.7 μmol/L，均低于正常參考值。肺炎鏈球菌抗原陰性。一般細菌涂片檢查：呈正常菌群。結核抗體測定（金標法）陰性。結核菌涂片檢查（痰液）：未找到抗酸陽性桿菌。結核菌感染 T 細胞檢測陰性。煙曲霉變應原篩查 1.56（2 級）KUA/L。痰培養見正常菌群生長。曲霉菌實驗（血清）：0.033。心電圖：正常范圍。送檢患者、其母親及其胞弟血液標本基因檢測（圖 3），結果顯示：（1）CFTR 基因存在 2 個突變位點在染色體位置 chr7：117188854 第 10 外顯子存在 c.1639 G>C（p.A457 P）雜合變異，經家系分析，其母親該位點雜合變異，其弟弟該位點雜合變異；在染色體位置 chr7：117280015 第 22 外顯子存在 c.3718-2477C>T（splicing）雜合變異，經家系分析，其母親該位點無變異，其弟弟該位點雜合變異。（2）FOXN1 基因存在 1 個突變位點在染色體 chr17：26851890 第 2 外顯子存在 c.493G>A（p.V165M）雜合變異，經家系分析，其母親該位點無變異，其弟弟該位點雜合變異。基因檢測結論：該案例先證者在 CFTR 基因發現兩處雜合突變，在 FOXN1 基因發現 1 處雜合突變。呼氣一氧化氮濃度均值 8 ppb。
圖2
胸部 CT 檢查像
支氣管擴張伴感染，左下舌段實變，左肺上葉舌段支氣管近端分泌物堵塞可能。
圖3
患者（a～c）及其母親（d～f）與弟弟（g～i）的 CFTR 和 FOXN1 基因測序圖
a. 先證者
診斷：PCD、支氣管擴張合并感染、慢性鼻竇炎。
治療經過：入院后給予注射用阿奇霉素（希舒美）0.5 g、1 次/d 聯合頭孢唑肟鈉（益保世靈）2.0 g、2 次/d 靜脈滴注抗感染，桉擰蒎腸溶軟膠囊（切諾）0.3 g、3 次/d 口服化痰，卡絡磺鈉氯化鈉注射液 80 mg、1 次/d 靜脈滴注止血等對癥治療。治療 6 d 后患者咯血癥狀消失，痰量明顯減少，偶有咳嗽、咳痰，日常學習、活動不受影響。指導患者院外適當運動，增強體質；飲食方面給予高蛋白、攝入豐富的維生素；每年流感季節，主動注射流感及肺炎疫苗；有效咳嗽，輔以拍背利于痰液排出；定期隨訪。
討論 PCD 是一種基因遺傳性疾病，不同的基因突變導致不同的臨床表現[1]。人體內上下呼吸道、胃腸道、耳咽管、腦、脊髓、腦室管膜、輸卵管、輸精管、精子尾部等處的纖毛如有結構和（或）功能異常，即會引起上述相應部位臨床表現。纖毛的結構缺陷和功能異常，會引起多個系統受累的癥狀，常以呼吸道癥狀最為嚴重。所以，PCD 的常見癥狀是慢性上呼吸道和下呼吸道感染癥狀，特點是反復發作的鼻竇炎、鼻炎、鼻黏膜充血和鼻息肉，反復咳痰，反復發作的肺炎，以及反復發作的中耳炎[2]。另外，大約 50% 的 PCD 患者有卡塔格內綜合征，表現為鼻竇炎、支氣管擴張和內臟反位[3]。PCD 患者中，先天性心臟病的平均患病率為 5%，新生兒呼吸窘迫為 15%～91%，58% 的女性患者診斷為不孕，100% 的男性有不育癥[4]。漏斗胸發生在大約 10% 的 PCD 患者中，而在一般人群中僅為 0.3%；脊柱側凸的患病率為 5%～10%[5]，X 連鎖型 PCD 已被證實與色素性視網膜炎有關[6]，還發現在常染色體顯性和常染色體隱性多囊腎病、腎性眼病和巴爾得–別德爾綜合征等多種疾病中觀察到的腎表型是由腎纖毛功能障礙引起的[7]。此外，部分 PCD 患者存在下腔靜脈中斷、雙側上腔靜脈、大血管移位等心血管畸形[8]。本例患者存在慢性鼻竇炎、支氣管擴張，既往多次住院被診斷為支氣管擴張。鑒于其復雜的病因，PCD 的臨床表現無特異性。
該疾病的典型肺部表現需與支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎及肺囊性纖維化相鑒別。文獻報道電子顯微鏡下鑒定超微結構缺陷可作為診斷 PCD 的傳統方法，因此手段不能用于診斷超微結構正常的 PCD 患者（至少 30%）[5]，這種方法目前已經不能作為診斷金標準。目前的診斷需要結合技術要求較高的診療手段，包括鼻腔一氧化氮測定、高速視頻顯微鏡分析和透射電子顯微鏡，以及基因分型、纖毛蛋白免疫熒光和電子顯微鏡斷層掃描等[9]。一氧化氮在 PCD 患者鼻腔中的含量較低，故檢測鼻腔一氧化氮測定可以作為 PCD 的篩選試驗。文獻報道，以 105 ppb 為鼻腔一氧化氮的臨界值，診斷 PCD 的特異性為 88%，敏感性為 100%，陽性預測值為 89%[5]。根據已經發表的病例統計，PCD 相關疾病包括慢性氣道感染（100%）、慢性鼻炎或慢性鼻竇炎（100%）和中耳炎（95%），以及異常的胸腹不對稱、支氣管擴張和生育能力低下，如果發現這些特征，應考慮進行診斷性試驗以及行確診檢查[10]。該患者主要的臨床特點是有慢性鼻竇炎病史、反復的肺部感染、咯血，胸部 CT 支持支氣管擴張并感染的診斷。按上述診斷原則，該患者進一步進行 PCD 的確診檢查是有必要的。
PCD 患者由于纖毛的結構缺陷與清除功能障礙，可反復發生下呼吸道感染，引起咳嗽、膿痰、咯血、呼吸困難、慢性支氣管炎，并可導致支氣管擴張和肺不張。隨著時間的推移，會出肺功能下降，予積極的治療可減輕肺功能下降。目前的治療方式有以下幾個方面：（1）物理治療：加強黏液水化和增強咳嗽清除。最近有報道描述，7% 高滲鹽水霧化 3 個月以上可改善肺功能和生活質量，降低抗生素的使用率[5]。吸入干粉甘露醇作為滲透性黏液活化劑，降低分泌物黏度，刺激咳嗽，增加黏液纖毛的清除，是未來 PCD 患者臨床試驗的一個有價值的候選藥物。（2）抗生素的應用：對于急性感染者，可先根據經驗給予抗生素，同時常規進行痰細菌培養，指導抗生素治療。目前研究認為阿奇霉素維持治療對 PCD 患者的有效性和安全性超過 6 個月，顯示了其高耐受性，可使患者呼吸道癥狀加重率減半[11]。（3）手術治療：慢性鼻竇炎患者可考慮手術治療。由于抗生素對支氣管擴張感染治療有效，很少需要肺葉切除，但是對于部分延遲診斷的 PCD 患者，在診斷前已經行肺葉切除。然而，最近一項美國的研究顯示肺切除術后出現血腫性纖維化致使患者的肺功能、住院率和抗生素使用率沒有改善[12]。因此，肺葉切除不作為 PCD 治療的首推治療方法。
目前 PCD 尚無特效治療方法，主要通過精心的護理以及積極的對癥治療，以延緩支氣管擴張的進展及減輕肺功能的下降。該患者多次就診的首發癥狀均以咳嗽、咳痰及咯血為主，因此治療方面以抗感染、止血、化痰為主。同時，指導患者注意保暖，防治急性加重；避免劇烈運動和劇烈咳嗽；如出現呼吸道感染，應盡早期診斷、早期治療、及時用藥；注意飲食調節，加強營養；保持心情愉悅，適當參與文體活動。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
