引用本文： 余方穎, 胡權鋮, 劉璐璐, 方圳鴻, 周亮, 黃波. 肺部豚鼠耳炎諾卡菌感染一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(3): 200-204. doi: 10.7507/1671-6205.202112014 復制
肺部豚鼠耳炎諾卡菌病是一種少見肺部感染，國內外僅有少量病例報道或小樣本報道。我院于2020年7月確診1例肺豚鼠耳炎諾卡菌病病例，現結合文獻回顧總結其臨床特點。
1 臨床資料
患者女，44歲，因“咳嗽、咳痰及痰中帶血伴發熱1 d”于2020年7月25日就診我院。1 d前患者因受涼咳嗽、咳痰，咳有黃色膿痰，量較大，偶伴有痰中帶血，同時伴隨發熱，最高體溫達39 ℃，無畏寒、寒戰等，輕度活動后即感氣促，遂就診于我院。既往有9年余“支氣管擴張”病史，表現為咳嗽、咳痰及咯血，伴氣促，咳大量黃膿痰，經輸液治療后（具體用藥不詳）上述癥狀稍有好轉，但受涼后仍反復發作咳嗽、咳痰癥狀。個人史等無特殊。
入院查體：體溫37 ℃，脈搏123次/min，呼吸頻率24次/min，血壓87/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏氧飽和度87%（未吸氧）。精神萎靡，四肢冰涼，呼吸節律淺快，呼吸音減弱，雙肺可聞及濕性啰音，心臟、血管及腹部檢查未見明顯異常，雙下肢無水腫。余無特殊。胸部CT平掃：左上肺斑片狀陰影并空洞，縱隔及雙肺門淋巴結顯示增多、增大；雙側少量胸腔積液（圖1）。血常規：白細胞計數（white blood cell count，WBC）25.11×109/L，中性粒細胞百分比90%，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）188.80 mg/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）20.99 ng/mL。血氣分析：pH值7.49，動脈血氧分壓55 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓27 mm Hg，HCO3－ 20.1 mmol/L。SARS-CoV-2核酸檢測陰性。肝功能轉氨酶輕微增高，白蛋白27.8 g/L；D-二聚體0.89 μg/mL，余實驗室檢查未見異常。
圖1
2020-07-25胸部CT檢查像
a（肺窗）、b（縱隔窗）：左上肺斑片狀陰影并空洞，雙側少量胸腔積液；c（肺窗）、d（縱隔窗）：雙下肺斑片狀陰影病空洞，雙側少量胸腔積液。
入院診斷：（1）雙側社區獲得性肺炎（重癥混合菌感染）并類肺炎性胸膜炎？（2）膿毒癥休克；（3）支氣管擴張；（4）左側繼發性肺膿腫？（5）急性呼吸衰竭Ⅰ型；（6）血電解質紊亂（低鉀、低鈉、低氯、低鈣血癥）；（7）低蛋白血癥；（8）肝功能損害：藥物性？感染性？
治療經過：（1）抗感染：入院后予美羅培南1 g靜脈滴注、3次/d聯合奧硝唑0.5 g靜脈滴注、2次/d；（2）積極糾正感染中毒性休克，予積極補液，生理鹽水40 mL+去甲腎上腺素18 mg靜脈泵入升壓，動態監測血壓；（3）無創呼吸機輔助通氣治療；（4）甲強龍抗全身及氣道炎癥；（5）止咳化痰、舒張支氣管、止血、保肝等對癥支持治療。經上述方案治療2 d后患者癥狀未緩解，仍有發熱，復查WBC、PCT仍高，考慮合并耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染可能，聯合使用去甲萬古霉素1.0 g 靜脈滴注、2次/d抗感染治療，4 d后患者病情好轉，熱退，咳嗽、咳痰明顯減輕，血壓平穩。復查血常規、肝腎功能、PCT等指標均較前改善，血氣分析大致正常，查痰涂片見網狀細菌生長。2次痰細菌培養均為革蘭染色陽性，抗酸染色弱陽性的串珠樣分枝桿菌，進一步經質譜分析法明確為豚鼠耳炎諾卡菌（99.9%）。10 d后復查胸部增強CT：雙肺肺炎，多發肺膿腫，雙側少量胸腔積液；與2020-07-25胸部CT比較，雙肺病變有所減少，空洞減少（圖2）。同日行支氣管鏡檢查：考慮急性炎癥性改變，支氣管刷檢物未見惡性細胞及抗酸桿菌，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培養后通過質譜分析法檢出豚鼠耳炎諾卡菌生長，結核分枝桿菌核酸檢測及利福平耐藥試驗陰性。患者病情平穩，出院。出院后囑口服復方磺胺甲噁唑（每片含甲氧芐啶160 mg+磺胺異噁唑800 mg，每次2片，2次/d）治療。3個月后返院復查，無明顯發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，胸部CT示雙肺病變較前減少、縮小，雙側胸腔積液吸（圖3）。胸部CT結果提示患者病情明顯好轉，遂停藥，囑其定期隨訪復查。2021年7月30日復查胸部CT示雙肺病變、雙側胸腔積液吸，雙下肺纖維條索狀陰影（圖4）。病情未復發。
圖2
2020-08-01胸部增強CT檢查像
a、b. 縱隔窗：雙肺肺炎，多發肺膿腫，雙側少量胸腔積液，與2020-07-25胸部CT比較，雙肺病變有所減少，空洞減少。
圖3
2020-10-30治療3個月后胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗；c. 肺窗；d. 縱隔窗。雙肺病變較前減少、縮小，雙側胸腔積液吸收。
圖4
2021-07-30治療1年后胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗；c. 肺窗；d. 縱隔窗。雙肺病變、雙側胸腔積液吸，雙下肺纖維條索狀陰影。
2 文獻復習
以“肺豚鼠耳炎諾卡菌病”為關鍵詞在國內萬方、知網數據庫進行檢索，篩選2016年—2021年肺豚鼠耳炎諾卡菌的確診病例報道，共有9例（表1）[1-9]。通過PubMed以關鍵詞“Pulmonary”和“Nocardia otitidiscaviarum”組合檢索，近5年共有4篇病例報告，共報道了5例[10-13]，其中1例未接受治療即死亡（表1）。肺豚鼠耳炎諾卡菌感染患者中，約64.3%合并有免疫力低下，合并重癥肺炎占21.4%，病死率為42.9%。肺部主要影像表現為肺實變影、肺結節伴胸腔積液，主要由肺豚鼠耳炎諾卡菌感染化膿性改變所致。復方磺胺甲噁唑為治療該病的首選藥物。
表1
近5年國內外報道的肺豚鼠耳炎諾卡菌病患者臨床資料匯總
3 討論
諾卡菌目前已知有92種，其中54種被確認具有臨床意義[14]，其中絕大部分為星形諾卡菌，約占90%，而豚鼠耳炎諾卡菌僅占3%[9]。諾卡菌可經呼吸道或皮膚傷口侵入人體，導致肺部、皮膚和中樞神經系統感染，為少見的機會性致病菌，主要感染免疫功能低下者，包括惡性腫瘤、移植術后、人類免疫缺陷病毒感染及長期應用糖皮質激素的人群[15-16]。肺部占諾卡菌感染部位的60%～80%[17]，是豚鼠耳炎諾卡菌最常見的感染臟器，并且近年國內報道發病率有所上升[18]。肺諾卡菌病病理改變為急性、慢性的化膿性或肉芽腫性感染，也可發生播散感染全身其他部位；預后較差，病死率可達41%[5]。79%的諾卡菌病例伴有基礎疾病[19]，慢阻肺、支氣管擴張及肺囊性纖維化等結構性肺疾病亦是肺部諾卡菌感染的危險因素，也可見于無基礎疾病的健康人群[20]。本例患者合并支氣管擴張與報道一致[21]。
豚鼠耳炎諾卡菌導致的肺諾卡菌病臨床癥狀、影像學檢查及實驗室檢查缺乏特異性，早期診斷難度大。因其病理改變以化膿性炎癥為主，可形成孤立的肺膿腫、急性化膿性肺炎或散在的粟粒樣浸潤，慢性病灶可見進行性纖維化樣改變，有時合并肉芽腫改變[22]，故相應肺部CT表現以斑片滲出、實變影多見，多肺葉浸潤、多形性改變，最常見不規則結節樣改變或空腔形成，為其次為單個或多個結節、團塊影，空洞、胸腔積液等，偶見散在小結節、包塊及間質改變等[23-24]；約1/3患者有空洞[25]，更易見于免疫抑制者[26]。上述影像學改變可出現于同一患者不同疾病階段。實驗室檢查中不少患者提示炎癥的指標如WBC、中性粒細胞百分比、PCT和CRP等水平升高，與其他感染性疾病相似，并無特異性；此外低淋巴細胞以及低白蛋白血癥也比較常見。本例WBC、CRP、PCT、胸部CT均提示為肺部感染性病變，無特異性，需注意與肺部結核、真菌病、惡性腫瘤等鑒別。
病原學檢查是豚鼠耳炎諾卡菌病診斷金標準，由于豚鼠耳炎諾卡菌生長緩慢、實驗室觀察時間短和檢出陽性率不高、臨床上血培養常為陰性[27]等原因，所以經常造成漏檢。該菌在37℃需氧培養下多數2～7 d后才可生長為肉眼可見的菌落，但有時需4～6周。病原學涂片見到革蘭染色陽性及改良抗酸染色弱陽性分枝絲狀細菌，應初步考慮諾卡菌感染的可能。傳統方法不能早期明確致病菌種，不利于重癥患者的早期診斷及搶救。通過高通量測序技術檢查諾卡菌的特殊基因片段，綜合臨床表現可幫助早期診斷[21]。16 S rDNA是鑒定豚鼠耳炎諾卡菌最可靠的方法[28]，也可通過質譜分析確診。既往認為該病菌極少為定植菌[29]，但近來亦有學者認為存在氣道定植[30]，重復痰培養經濟有效，陽性率可達90%[31]，亦可通過BALF、肺組織等標本結合多種檢查方法檢測明確診斷。本例患者2次痰培養以及1次BALF通過質譜分析后均檢出豚鼠耳炎諾卡菌，明確診斷。
根據Brown-Elliott等[32]的藥敏試驗分類方法，將諾卡菌屬分為9群，豚鼠耳炎諾卡菌為未歸類型。豚鼠耳炎諾卡菌作為諾卡菌屬一種亞型通常對β-內酰胺類抗生素耐藥，對磺胺類藥物、利奈唑胺、阿米卡星及萬古霉素敏感[5, 33-34]，對于重癥患者建議采用3種藥物聯合治療，即復方磺胺甲噁唑、阿米卡星、頭孢曲松鈉或亞胺培南[35]。根據國內指南，諾卡菌病平穩期推薦首選一線方案為口服磺胺類藥物，療程為3～4個月[36]。本例豚鼠耳炎諾卡菌病合并感染性休克為重癥，感染急性期抗感染方案選擇美羅培南聯合去甲萬古霉素，肺部病變明顯吸收。出院降階為口服磺胺類藥物，3個月后復查胸部CT提示病灶明顯減少，隨訪1年病情未復發。
綜上所述，肺部豚鼠耳炎諾卡菌重癥感染病臨床癥狀不典型，實驗室、影像學檢查缺乏特異性，早期診斷有難度，確診后應早期應用聯合、足量抗生素治療。對于疑似該病原菌，盡早完善痰涂片、痰培養，BALF、胸腔積液、活檢組或者感染灶壞死物亦可作為標本，必要行高通量測序檢測。該病原菌對磺胺類藥物敏感性高，待感染急性期渡過、病情穩定后，使用該藥維持治療并定期隨訪復查。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺部豚鼠耳炎諾卡菌病是一種少見肺部感染，國內外僅有少量病例報道或小樣本報道。我院于2020年7月確診1例肺豚鼠耳炎諾卡菌病病例，現結合文獻回顧總結其臨床特點。
1 臨床資料
患者女，44歲，因“咳嗽、咳痰及痰中帶血伴發熱1 d”于2020年7月25日就診我院。1 d前患者因受涼咳嗽、咳痰，咳有黃色膿痰，量較大，偶伴有痰中帶血，同時伴隨發熱，最高體溫達39 ℃，無畏寒、寒戰等，輕度活動后即感氣促，遂就診于我院。既往有9年余“支氣管擴張”病史，表現為咳嗽、咳痰及咯血，伴氣促，咳大量黃膿痰，經輸液治療后（具體用藥不詳）上述癥狀稍有好轉，但受涼后仍反復發作咳嗽、咳痰癥狀。個人史等無特殊。
入院查體：體溫37 ℃，脈搏123次/min，呼吸頻率24次/min，血壓87/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏氧飽和度87%（未吸氧）。精神萎靡，四肢冰涼，呼吸節律淺快，呼吸音減弱，雙肺可聞及濕性啰音，心臟、血管及腹部檢查未見明顯異常，雙下肢無水腫。余無特殊。胸部CT平掃：左上肺斑片狀陰影并空洞，縱隔及雙肺門淋巴結顯示增多、增大；雙側少量胸腔積液（圖1）。血常規：白細胞計數（white blood cell count，WBC）25.11×109/L，中性粒細胞百分比90%，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）188.80 mg/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）20.99 ng/mL。血氣分析：pH值7.49，動脈血氧分壓55 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓27 mm Hg，HCO3－ 20.1 mmol/L。SARS-CoV-2核酸檢測陰性。肝功能轉氨酶輕微增高，白蛋白27.8 g/L；D-二聚體0.89 μg/mL，余實驗室檢查未見異常。
圖1
2020-07-25胸部CT檢查像
a（肺窗）、b（縱隔窗）：左上肺斑片狀陰影并空洞，雙側少量胸腔積液；c（肺窗）、d（縱隔窗）：雙下肺斑片狀陰影病空洞，雙側少量胸腔積液。
入院診斷：（1）雙側社區獲得性肺炎（重癥混合菌感染）并類肺炎性胸膜炎？（2）膿毒癥休克；（3）支氣管擴張；（4）左側繼發性肺膿腫？（5）急性呼吸衰竭Ⅰ型；（6）血電解質紊亂（低鉀、低鈉、低氯、低鈣血癥）；（7）低蛋白血癥；（8）肝功能損害：藥物性？感染性？
治療經過：（1）抗感染：入院后予美羅培南1 g靜脈滴注、3次/d聯合奧硝唑0.5 g靜脈滴注、2次/d；（2）積極糾正感染中毒性休克，予積極補液，生理鹽水40 mL+去甲腎上腺素18 mg靜脈泵入升壓，動態監測血壓；（3）無創呼吸機輔助通氣治療；（4）甲強龍抗全身及氣道炎癥；（5）止咳化痰、舒張支氣管、止血、保肝等對癥支持治療。經上述方案治療2 d后患者癥狀未緩解，仍有發熱，復查WBC、PCT仍高，考慮合并耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染可能，聯合使用去甲萬古霉素1.0 g 靜脈滴注、2次/d抗感染治療，4 d后患者病情好轉，熱退，咳嗽、咳痰明顯減輕，血壓平穩。復查血常規、肝腎功能、PCT等指標均較前改善，血氣分析大致正常，查痰涂片見網狀細菌生長。2次痰細菌培養均為革蘭染色陽性，抗酸染色弱陽性的串珠樣分枝桿菌，進一步經質譜分析法明確為豚鼠耳炎諾卡菌（99.9%）。10 d后復查胸部增強CT：雙肺肺炎，多發肺膿腫，雙側少量胸腔積液；與2020-07-25胸部CT比較，雙肺病變有所減少，空洞減少（圖2）。同日行支氣管鏡檢查：考慮急性炎癥性改變，支氣管刷檢物未見惡性細胞及抗酸桿菌，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培養后通過質譜分析法檢出豚鼠耳炎諾卡菌生長，結核分枝桿菌核酸檢測及利福平耐藥試驗陰性。患者病情平穩，出院。出院后囑口服復方磺胺甲噁唑（每片含甲氧芐啶160 mg+磺胺異噁唑800 mg，每次2片，2次/d）治療。3個月后返院復查，無明顯發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，胸部CT示雙肺病變較前減少、縮小，雙側胸腔積液吸（圖3）。胸部CT結果提示患者病情明顯好轉，遂停藥，囑其定期隨訪復查。2021年7月30日復查胸部CT示雙肺病變、雙側胸腔積液吸，雙下肺纖維條索狀陰影（圖4）。病情未復發。
圖2
2020-08-01胸部增強CT檢查像
a、b. 縱隔窗：雙肺肺炎，多發肺膿腫，雙側少量胸腔積液，與2020-07-25胸部CT比較，雙肺病變有所減少，空洞減少。
圖3
2020-10-30治療3個月后胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗；c. 肺窗；d. 縱隔窗。雙肺病變較前減少、縮小，雙側胸腔積液吸收。
圖4
2021-07-30治療1年后胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗；c. 肺窗；d. 縱隔窗。雙肺病變、雙側胸腔積液吸，雙下肺纖維條索狀陰影。
2 文獻復習
以“肺豚鼠耳炎諾卡菌病”為關鍵詞在國內萬方、知網數據庫進行檢索，篩選2016年—2021年肺豚鼠耳炎諾卡菌的確診病例報道，共有9例（表1）[1-9]。通過PubMed以關鍵詞“Pulmonary”和“Nocardia otitidiscaviarum”組合檢索，近5年共有4篇病例報告，共報道了5例[10-13]，其中1例未接受治療即死亡（表1）。肺豚鼠耳炎諾卡菌感染患者中，約64.3%合并有免疫力低下，合并重癥肺炎占21.4%，病死率為42.9%。肺部主要影像表現為肺實變影、肺結節伴胸腔積液，主要由肺豚鼠耳炎諾卡菌感染化膿性改變所致。復方磺胺甲噁唑為治療該病的首選藥物。
表1
近5年國內外報道的肺豚鼠耳炎諾卡菌病患者臨床資料匯總
3 討論
諾卡菌目前已知有92種，其中54種被確認具有臨床意義[14]，其中絕大部分為星形諾卡菌，約占90%，而豚鼠耳炎諾卡菌僅占3%[9]。諾卡菌可經呼吸道或皮膚傷口侵入人體，導致肺部、皮膚和中樞神經系統感染，為少見的機會性致病菌，主要感染免疫功能低下者，包括惡性腫瘤、移植術后、人類免疫缺陷病毒感染及長期應用糖皮質激素的人群[15-16]。肺部占諾卡菌感染部位的60%～80%[17]，是豚鼠耳炎諾卡菌最常見的感染臟器，并且近年國內報道發病率有所上升[18]。肺諾卡菌病病理改變為急性、慢性的化膿性或肉芽腫性感染，也可發生播散感染全身其他部位；預后較差，病死率可達41%[5]。79%的諾卡菌病例伴有基礎疾病[19]，慢阻肺、支氣管擴張及肺囊性纖維化等結構性肺疾病亦是肺部諾卡菌感染的危險因素，也可見于無基礎疾病的健康人群[20]。本例患者合并支氣管擴張與報道一致[21]。
豚鼠耳炎諾卡菌導致的肺諾卡菌病臨床癥狀、影像學檢查及實驗室檢查缺乏特異性，早期診斷難度大。因其病理改變以化膿性炎癥為主，可形成孤立的肺膿腫、急性化膿性肺炎或散在的粟粒樣浸潤，慢性病灶可見進行性纖維化樣改變，有時合并肉芽腫改變[22]，故相應肺部CT表現以斑片滲出、實變影多見，多肺葉浸潤、多形性改變，最常見不規則結節樣改變或空腔形成，為其次為單個或多個結節、團塊影，空洞、胸腔積液等，偶見散在小結節、包塊及間質改變等[23-24]；約1/3患者有空洞[25]，更易見于免疫抑制者[26]。上述影像學改變可出現于同一患者不同疾病階段。實驗室檢查中不少患者提示炎癥的指標如WBC、中性粒細胞百分比、PCT和CRP等水平升高，與其他感染性疾病相似，并無特異性；此外低淋巴細胞以及低白蛋白血癥也比較常見。本例WBC、CRP、PCT、胸部CT均提示為肺部感染性病變，無特異性，需注意與肺部結核、真菌病、惡性腫瘤等鑒別。
病原學檢查是豚鼠耳炎諾卡菌病診斷金標準，由于豚鼠耳炎諾卡菌生長緩慢、實驗室觀察時間短和檢出陽性率不高、臨床上血培養常為陰性[27]等原因，所以經常造成漏檢。該菌在37℃需氧培養下多數2～7 d后才可生長為肉眼可見的菌落，但有時需4～6周。病原學涂片見到革蘭染色陽性及改良抗酸染色弱陽性分枝絲狀細菌，應初步考慮諾卡菌感染的可能。傳統方法不能早期明確致病菌種，不利于重癥患者的早期診斷及搶救。通過高通量測序技術檢查諾卡菌的特殊基因片段，綜合臨床表現可幫助早期診斷[21]。16 S rDNA是鑒定豚鼠耳炎諾卡菌最可靠的方法[28]，也可通過質譜分析確診。既往認為該病菌極少為定植菌[29]，但近來亦有學者認為存在氣道定植[30]，重復痰培養經濟有效，陽性率可達90%[31]，亦可通過BALF、肺組織等標本結合多種檢查方法檢測明確診斷。本例患者2次痰培養以及1次BALF通過質譜分析后均檢出豚鼠耳炎諾卡菌，明確診斷。
根據Brown-Elliott等[32]的藥敏試驗分類方法，將諾卡菌屬分為9群，豚鼠耳炎諾卡菌為未歸類型。豚鼠耳炎諾卡菌作為諾卡菌屬一種亞型通常對β-內酰胺類抗生素耐藥，對磺胺類藥物、利奈唑胺、阿米卡星及萬古霉素敏感[5, 33-34]，對于重癥患者建議采用3種藥物聯合治療，即復方磺胺甲噁唑、阿米卡星、頭孢曲松鈉或亞胺培南[35]。根據國內指南，諾卡菌病平穩期推薦首選一線方案為口服磺胺類藥物，療程為3～4個月[36]。本例豚鼠耳炎諾卡菌病合并感染性休克為重癥，感染急性期抗感染方案選擇美羅培南聯合去甲萬古霉素，肺部病變明顯吸收。出院降階為口服磺胺類藥物，3個月后復查胸部CT提示病灶明顯減少，隨訪1年病情未復發。
綜上所述，肺部豚鼠耳炎諾卡菌重癥感染病臨床癥狀不典型，實驗室、影像學檢查缺乏特異性，早期診斷有難度，確診后應早期應用聯合、足量抗生素治療。對于疑似該病原菌，盡早完善痰涂片、痰培養，BALF、胸腔積液、活檢組或者感染灶壞死物亦可作為標本，必要行高通量測序檢測。該病原菌對磺胺類藥物敏感性高，待感染急性期渡過、病情穩定后，使用該藥維持治療并定期隨訪復查。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
