引用本文： 陳子謂, 廖槐, 匡煜坤, 唐可京. 帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎一例及診治分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(9): 661-664. doi: 10.7507/1671-6205.202107026 復制
腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創新性，在 2013 年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破，并使腫瘤患者平均生存期明顯延長。由免疫檢查點抑制劑（ICI）治療引發的免疫檢查點抑制劑肺炎（CIP）逐漸增多，是 ICI 相關嚴重并發癥的一種[1]，早期識別 CIP 尤為重要。現總結 1 例程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗致免疫相關性肺炎患者的臨床表現、診治經過，以提高對該病的認識。
1 臨床資料
患者男，68 歲，深圳籍，于 2016 年 9 月中山大學腫瘤中心行“左下肺腫瘤切除術”，術后診斷為“左肺低分化腺癌并腦轉移（ⅣA 期 T1cN1M1b）”。術后曾行 4 個療程培美曲塞聯合順鉑方案化療，2017 年 2 月復查全身 PET-CT：腹膜后、雙側髂血管旁淋巴結腫大，考慮轉移。2017 年 4 月 21 日補充報告：免疫組織化學：PD-1（淋巴細胞 40%+），程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1。腫瘤細胞陽性比例分數為 60%+）。2017 年 4 月底開始行帕博利珠單抗（Pembrolizumab）免疫治療及腦轉移瘤伽馬刀治療，2018 年 10 月復查腫瘤標志物較前明顯升高，全身 PET-CT 示：雙肺新發結節，考慮轉移；原腸系膜淋巴結較前明顯增大增多；右側頂葉小結節較前相似。自 2018 年 12 月至 2019 年 4 月共行白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗（Bevacizumab）+帕博利珠單抗治療 6 次，其中第 2 次、第 4 次化療后腫瘤評估部分緩解，腫瘤標志物下降，后再行貝伐珠單抗+帕博利珠單抗治療 3 次。2019 年 8 月患者無明顯誘因出現聲嘶，活動后稍氣促，偶有咳嗽，咳少量黃綠痰，無發熱。2019 年 8 月 19 日于外院查胸部增強 CT：比較 2019 年 2 月 15 日檢查像，雙肺多發彌漫性病變，考慮腫瘤復發合并感染可能，隆突下淋巴結增大大致同前。該院考慮腫瘤進展，擬行腫瘤治療，患者拒絕后于 2019 年 9 月 12 日至中山大學附屬第一醫院就診。查胸部增強 CT：雙肺多發病變（圖 1a～c）。為進一步診治收入呼吸與危重癥醫學科住院。患者既往有高血壓病史，口服硝苯地平控釋片（商品名拜新同）控制血壓良好。入院查體：呼吸頻率 22 次/min，肺部聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；完善相關檢查：血 C 反應蛋白 6.39 mg/L，外周血白細胞計數 4.79×109/L，中性粒細胞百分比 46.2%；血清降鈣素原 0.03 ng/mL；風濕病組合、系統性紅斑狼瘡 6 項、磷脂抗體全套、免疫球蛋白 4 項、血管炎 4 項、呼吸道病原體 8 項、肺炎鏈球菌抗原均未見明顯異常。結核菌干擾素釋放試驗（–）；真菌 G 試驗（–）；曲霉抗原 0.3 μg/L（正常），新型隱球菌抗原陰性；血肺腫瘤組合：癌胚抗原 9.25 μg/L（增高），其余正常范圍；肺功能：第1秒用力呼吸容積（FEV1）占預計值百分比 63%，FEV1 與用力肺活量的比值 60%，殘氣量占預計值百分比 137%，肺一氧化碳彌散量占預計值百分比 39%。肺功能檢查：肺通氣功能中度下降，肺彌散功能重度下降；痰培養組合：涂片找到革蘭陰性桿菌（+）/陽性球菌（+），培養（–）。入院初步診斷：（1）雙肺病變查因：免疫治療相關性肺炎？免疫抑制宿主肺炎？（2）肺腺癌伴多發轉移綜合治療后；（3）高血壓病；（4）腦梗死。予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g 靜脈注射，8 h/次，經驗性抗感染治療。患者晚期非小細胞肺癌，有多次 PD-1 單抗免疫治療史，尤其近 1 年有聯合免疫治療史，CT 表現要鑒別免疫相關性肺炎、感染及腫瘤進展，建議行肺活檢明確，患者拒絕經皮肺穿刺活檢和外科肺活檢，同意經支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）。2019 年 9 月 16 日行全麻下 TBCB，取活檢組織11小塊，同時予病變部位行肺泡灌洗。其中，右上葉后段支氣管肺泡灌洗液（BALF）：找到革蘭陰性桿菌（+）；細菌培養（–）；真菌培養：聚多曲霉。曲霉抗原：0.3 μg/L（正常）；右下葉外后基底段 BALF：未找到細菌、真菌及抗酸桿菌，培養均陰性。患者無發熱，仍有咳嗽、聲嘶，白黏痰少許，于 2019 年 9 月 20 日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改口服 1 周莫西沙星 0.4 g，1 次/d，完成 2 周抗感染療程。2019 年 9 月 23 日肺組織病理檢查（右下葉外后基底段活檢）：少許肺組織，肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，其中小灶肺泡腔內機化，符合機化性肺炎；未見腫瘤（圖 2）。2019 年 9 月 26 日胸部 CT：較 2019 年 9 月 12 日檢查像，未見吸收好轉（圖 1d～f）。患者有免疫治療史，CT 檢查肺部新發斑片影，抗感染 2 周肺部病變吸收不明顯，結合病理診斷，考慮 PD-1 單抗所致免疫相關性肺炎（CIP），臨床分級屬于 2 級。已予暫停 ICI，2019 年 9 月 27 日開始予口服強的松 75 mg，1 次/d，同時口服施維舒膠囊及碳酸鈣 D 3片，2 周后復查胸部 CT：雙肺多發病變，較前明顯吸收減少（圖 1g～i）。結合患者氣促咳嗽癥狀明顯好轉，臨床診斷為 CIP，門診定期隨診，繼續口服強的松維持治療，至 2019 年 12 月 23 日復查胸部 CT：雙肺多發病變，較前明顯吸收好轉（圖 1j～l），進一步佐證 CIP 的診斷。患者病情穩定，至今存活。
圖1
胸部 CT 檢查像
a～c：2019 年 9 月 12 日，左下肺切除術后。雙肺上葉、右肺中葉、右肺下葉可見多發斑片狀、磨砂玻璃樣高密度影，部分呈網格狀改變，以右肺下葉病灶明顯，病灶內含氣支氣管影，部分支氣管壁明顯增厚，病灶邊緣模糊，其內可見反暈征。d～f：2019 年 9 月 26 日，抗感染治療 2 周后。與 2019 年 9 月 12 日胸部 CT 相仿。g～i：2019 年 10 月 10 日，強的松治療 2 周后。雙肺多發病變較前明顯吸收減少。j～l：2019 年 12 月 23 日，強的松治療 12 周后。雙肺多發病變，雙肺上葉病灶已基本吸收，右肺中、下葉病灶較前明顯吸收好轉。
圖2
活檢肺組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）
細支氣管黏膜脫落，肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，肺泡上皮增生，肺泡間隔輕度增寬及纖維組織增寬。
2 討論
近幾年，腫瘤免疫治療在腫瘤治療領域大放異彩，受到廣泛關注。腫瘤免疫治療通過重新啟動并維持腫瘤–免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。免疫檢查點抑制劑包括 PD-1 抗體及 PD-L1 抗體是目前研究最多、臨床發展最快的一種免疫療法。PD-1 抑制劑（帕博利珠單抗，nivolumab，avelumab）與 PD-L1 抑制劑（atezolizumab，durvalumab）于 2014 年 9 月 4 日被 FDA 批準用于多種惡性腫瘤中。近兩年，并隨著 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗等藥物在我國獲批上市，使用這類 PD-1 抑制劑的腫瘤人群明顯增多。本例患者就屬于 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療肺腺癌后所致 CIP。CIP 是一種少見，但有致命威脅的免疫治療相關嚴重不良事件，多發生在 0.5～24.3 個月[2-3]。
CIP 的具體發病機制仍不明確，目前認為 PD-1/PD-L1 抑制劑所致免疫相關性肺炎的發生可能與巨噬細胞和效應 T細胞之間的 PD-1/PD-L1 信號通路被阻斷，效應 T 細胞過度活化而引起肺損傷等有關[4]。
CIP 缺乏特異性臨床癥狀，約 1/3 的患者發病時可無癥狀[5]。CIP 常見臨床癥狀有氣促或呼吸困難、咳嗽、發熱及低氧等[6]。本例患者癥狀為氣促及咳嗽，屬于常見臨床表現，非特異性。CIP 與感染性肺炎相比發熱少見，更容易出現呼吸衰竭。關于 CIP 的臨床分級參考美國國家癌癥網指南以臨床結合影像學進行分級。其中，1 級：無癥狀；病變局限于一葉肺或病變范圍<25% 的肺實質（不需要干預）；2 級：出現新的呼吸道癥狀或原有癥狀加重，包括氣促、咳嗽、胸痛、發熱，以及所需吸氧條件升級（需要干預，影響日常活動）；3 級：癥狀嚴重，病變累及所有肺葉或>50% 肺實質，日常活動受限；4 級：危及生命的呼吸障礙，需要緊急治療（氣管切開或插管）。分級越高，病情越重，病死率越高，早期診斷 CIP 可以改善腫瘤患者生活質量、降低死亡率。按此標準，本例患者屬于 2 級。
CIP 常見影像學特征包括：磨玻璃影、大片實變影，部分有網格狀影；病變大部分為雙肺分布，僅累及單側肺罕見。本例患者 CT 見雙肺多發斑片狀、磨砂玻璃樣高密度影，部分呈網格狀改變（圖 1a～c），較符合 CIP 常見影像學表現。
CIP 的診斷標準[7]：同時符合以下三條可診斷 CIP：（1）免疫用藥史（患者接受過 ICI 治療）；（2）影像學表現：新出現的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網絡影等）；（3）鑒別診斷：排除肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床上，CIP 的臨床癥狀及影像學均缺乏特異性，也缺乏血清學標志物，有時候很難徹底除外感染，導致 CIP 的診斷困難。
支氣管鏡檢查對 CIP 診斷及鑒別診斷作用巨大。經支氣管鏡下取深部痰及 BALF 病原學檢測有助于排除感染及指導抗菌治療，有研究顯示約 67.4% 的 CIP 患者的 BALF 中細胞總數升高，以淋巴細胞增多為主，可協助診斷[8]。近幾年報道 CIP 患者往往根據臨床診斷，試用糖皮質激素治療，大多缺乏病理診斷，病理檢查對于 CIP 的診斷起關鍵作用，可確定肺部新增病變性質。建議在病情允許時盡早對 2 級及以上 CIP 患者行支氣管鏡檢查，以獲取可靠的診斷和鑒別診斷依據來指導治療。CIP 的病理特點最常見為隱源性機化性肺炎，其次為非特異性間質性肺炎（NSIP）[7]。經支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）技術針對支氣管鏡下不可見的外周肺病變，可獲取足夠大的肺組織以幫助彌漫性間質性肺病（DILD）明確診斷，TBCB 相對安全且能有效，主要并發癥包括出血、氣胸，一般并發癥較輕，極少因大出血危及生命，但術前常規做好預防大出血的措施；TBCB 可作為 DILD 診斷流程中肺活檢的首選操作方式[9]，國外 2009 年開始用于 ILD 的診斷[10]；國內也于 2016 年開展 TBCB，并已形成專家共識[11-12]，并迅速被推廣應用于臨床，本例 CIP 患者在我院 2 周內確定診斷，支氣管鏡檢查，尤其 TBCB 在診斷中有關鍵作用，術后病理見肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，小灶肺泡腔內機化，病理符合 PD-1 單抗所致免疫性肺炎表現，排除肺部感染及原發腫瘤進展，有力支持了診斷 CIP；患者屬于中度 CIP（2 級），使用糖皮質激素治療，按甲潑尼松龍 1～2 mg·kg–1·d–1或等效藥物治療，糖皮質激素療程>6 周[5]，患者體重 76 kg，我們予口服強的松 75 mg，1 次/d 治療 2 周后癥狀好轉，胸部 CT 見病灶大部分吸收（圖 1g～i），進一步佐證 CIP 診斷，繼續口服強的松維持治療 10 周，2019 年 12 月 23 日復查胸部 CT 見雙肺病灶基本吸收（圖 1j～l）。
CIP 的治療總體原則為分級治療，除了積極對癥支持治療。基本用藥為糖皮質激素，國外有報道約 70% 以上患者使用糖皮質激素可控制 CIP，也有部分患者糖皮質激素減量期間肺炎復發，且再次接受免疫治療時肺炎復發的可能性增大[13]。所以糖皮質激素使用療程不宜過快停用，建議糖皮質激素治療至癥狀及影像學改善后逐漸減量，每周減量 5～10 mg；1 級：推遲 ICI 治療，觀察病情，不使用糖皮質激素。2 級：停用 ICI 治療，按照甲潑尼松龍 1～2 mg·kg–1·d–1或等效藥物治療，療程>6 周；3 級以上：建議永久停用 ICI 治療，按照甲潑尼松龍 2～4 mg·kg–1·d–1 或等效藥物治療，療程>8 周；同時應根據患者的基礎疾病、合并癥、不良反應嚴重程度及糖皮質激素耐受情況進行個體化治療。要注意避免糖皮質激素不良反應，我們使用糖皮質激素同時加用胃黏膜保護劑及鈣劑，本例患者糖皮質激素治療效果良好，未見免疫相關性肺炎復發及糖皮質激素不良反應。
綜上，CIP 臨床表現多樣化，糖皮質激素對其治療有效，但早期診斷困難。支氣管鏡檢查尤其是 TBCB 取得病理有助早期明確診斷。相較外科肺活檢，TBCB 更為微創、安全、經濟，可重復性也好[11]，推薦有條件的單位開展支氣管鏡冷凍肺活檢早期診斷 CIP，幫助更多腫瘤患者。關于 CIP 使用糖皮質激素療程偏長，由于病例數不多，仍需更大樣本的臨床研究結果證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創新性，在 2013 年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破，并使腫瘤患者平均生存期明顯延長。由免疫檢查點抑制劑（ICI）治療引發的免疫檢查點抑制劑肺炎（CIP）逐漸增多，是 ICI 相關嚴重并發癥的一種[1]，早期識別 CIP 尤為重要。現總結 1 例程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗致免疫相關性肺炎患者的臨床表現、診治經過，以提高對該病的認識。
1 臨床資料
患者男，68 歲，深圳籍，于 2016 年 9 月中山大學腫瘤中心行“左下肺腫瘤切除術”，術后診斷為“左肺低分化腺癌并腦轉移（ⅣA 期 T1cN1M1b）”。術后曾行 4 個療程培美曲塞聯合順鉑方案化療，2017 年 2 月復查全身 PET-CT：腹膜后、雙側髂血管旁淋巴結腫大，考慮轉移。2017 年 4 月 21 日補充報告：免疫組織化學：PD-1（淋巴細胞 40%+），程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1。腫瘤細胞陽性比例分數為 60%+）。2017 年 4 月底開始行帕博利珠單抗（Pembrolizumab）免疫治療及腦轉移瘤伽馬刀治療，2018 年 10 月復查腫瘤標志物較前明顯升高，全身 PET-CT 示：雙肺新發結節，考慮轉移；原腸系膜淋巴結較前明顯增大增多；右側頂葉小結節較前相似。自 2018 年 12 月至 2019 年 4 月共行白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗（Bevacizumab）+帕博利珠單抗治療 6 次，其中第 2 次、第 4 次化療后腫瘤評估部分緩解，腫瘤標志物下降，后再行貝伐珠單抗+帕博利珠單抗治療 3 次。2019 年 8 月患者無明顯誘因出現聲嘶，活動后稍氣促，偶有咳嗽，咳少量黃綠痰，無發熱。2019 年 8 月 19 日于外院查胸部增強 CT：比較 2019 年 2 月 15 日檢查像，雙肺多發彌漫性病變，考慮腫瘤復發合并感染可能，隆突下淋巴結增大大致同前。該院考慮腫瘤進展，擬行腫瘤治療，患者拒絕后于 2019 年 9 月 12 日至中山大學附屬第一醫院就診。查胸部增強 CT：雙肺多發病變（圖 1a～c）。為進一步診治收入呼吸與危重癥醫學科住院。患者既往有高血壓病史，口服硝苯地平控釋片（商品名拜新同）控制血壓良好。入院查體：呼吸頻率 22 次/min，肺部聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；完善相關檢查：血 C 反應蛋白 6.39 mg/L，外周血白細胞計數 4.79×109/L，中性粒細胞百分比 46.2%；血清降鈣素原 0.03 ng/mL；風濕病組合、系統性紅斑狼瘡 6 項、磷脂抗體全套、免疫球蛋白 4 項、血管炎 4 項、呼吸道病原體 8 項、肺炎鏈球菌抗原均未見明顯異常。結核菌干擾素釋放試驗（–）；真菌 G 試驗（–）；曲霉抗原 0.3 μg/L（正常），新型隱球菌抗原陰性；血肺腫瘤組合：癌胚抗原 9.25 μg/L（增高），其余正常范圍；肺功能：第1秒用力呼吸容積（FEV1）占預計值百分比 63%，FEV1 與用力肺活量的比值 60%，殘氣量占預計值百分比 137%，肺一氧化碳彌散量占預計值百分比 39%。肺功能檢查：肺通氣功能中度下降，肺彌散功能重度下降；痰培養組合：涂片找到革蘭陰性桿菌（+）/陽性球菌（+），培養（–）。入院初步診斷：（1）雙肺病變查因：免疫治療相關性肺炎？免疫抑制宿主肺炎？（2）肺腺癌伴多發轉移綜合治療后；（3）高血壓病；（4）腦梗死。予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g 靜脈注射，8 h/次，經驗性抗感染治療。患者晚期非小細胞肺癌，有多次 PD-1 單抗免疫治療史，尤其近 1 年有聯合免疫治療史，CT 表現要鑒別免疫相關性肺炎、感染及腫瘤進展，建議行肺活檢明確，患者拒絕經皮肺穿刺活檢和外科肺活檢，同意經支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）。2019 年 9 月 16 日行全麻下 TBCB，取活檢組織11小塊，同時予病變部位行肺泡灌洗。其中，右上葉后段支氣管肺泡灌洗液（BALF）：找到革蘭陰性桿菌（+）；細菌培養（–）；真菌培養：聚多曲霉。曲霉抗原：0.3 μg/L（正常）；右下葉外后基底段 BALF：未找到細菌、真菌及抗酸桿菌，培養均陰性。患者無發熱，仍有咳嗽、聲嘶，白黏痰少許，于 2019 年 9 月 20 日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改口服 1 周莫西沙星 0.4 g，1 次/d，完成 2 周抗感染療程。2019 年 9 月 23 日肺組織病理檢查（右下葉外后基底段活檢）：少許肺組織，肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，其中小灶肺泡腔內機化，符合機化性肺炎；未見腫瘤（圖 2）。2019 年 9 月 26 日胸部 CT：較 2019 年 9 月 12 日檢查像，未見吸收好轉（圖 1d～f）。患者有免疫治療史，CT 檢查肺部新發斑片影，抗感染 2 周肺部病變吸收不明顯，結合病理診斷，考慮 PD-1 單抗所致免疫相關性肺炎（CIP），臨床分級屬于 2 級。已予暫停 ICI，2019 年 9 月 27 日開始予口服強的松 75 mg，1 次/d，同時口服施維舒膠囊及碳酸鈣 D 3片，2 周后復查胸部 CT：雙肺多發病變，較前明顯吸收減少（圖 1g～i）。結合患者氣促咳嗽癥狀明顯好轉，臨床診斷為 CIP，門診定期隨診，繼續口服強的松維持治療，至 2019 年 12 月 23 日復查胸部 CT：雙肺多發病變，較前明顯吸收好轉（圖 1j～l），進一步佐證 CIP 的診斷。患者病情穩定，至今存活。
圖1
胸部 CT 檢查像
a～c：2019 年 9 月 12 日，左下肺切除術后。雙肺上葉、右肺中葉、右肺下葉可見多發斑片狀、磨砂玻璃樣高密度影，部分呈網格狀改變，以右肺下葉病灶明顯，病灶內含氣支氣管影，部分支氣管壁明顯增厚，病灶邊緣模糊，其內可見反暈征。d～f：2019 年 9 月 26 日，抗感染治療 2 周后。與 2019 年 9 月 12 日胸部 CT 相仿。g～i：2019 年 10 月 10 日，強的松治療 2 周后。雙肺多發病變較前明顯吸收減少。j～l：2019 年 12 月 23 日，強的松治療 12 周后。雙肺多發病變，雙肺上葉病灶已基本吸收，右肺中、下葉病灶較前明顯吸收好轉。
圖2
活檢肺組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）
細支氣管黏膜脫落，肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，肺泡上皮增生，肺泡間隔輕度增寬及纖維組織增寬。
2 討論
近幾年，腫瘤免疫治療在腫瘤治療領域大放異彩，受到廣泛關注。腫瘤免疫治療通過重新啟動并維持腫瘤–免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。免疫檢查點抑制劑包括 PD-1 抗體及 PD-L1 抗體是目前研究最多、臨床發展最快的一種免疫療法。PD-1 抑制劑（帕博利珠單抗，nivolumab，avelumab）與 PD-L1 抑制劑（atezolizumab，durvalumab）于 2014 年 9 月 4 日被 FDA 批準用于多種惡性腫瘤中。近兩年，并隨著 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗等藥物在我國獲批上市，使用這類 PD-1 抑制劑的腫瘤人群明顯增多。本例患者就屬于 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療肺腺癌后所致 CIP。CIP 是一種少見，但有致命威脅的免疫治療相關嚴重不良事件，多發生在 0.5～24.3 個月[2-3]。
CIP 的具體發病機制仍不明確，目前認為 PD-1/PD-L1 抑制劑所致免疫相關性肺炎的發生可能與巨噬細胞和效應 T細胞之間的 PD-1/PD-L1 信號通路被阻斷，效應 T 細胞過度活化而引起肺損傷等有關[4]。
CIP 缺乏特異性臨床癥狀，約 1/3 的患者發病時可無癥狀[5]。CIP 常見臨床癥狀有氣促或呼吸困難、咳嗽、發熱及低氧等[6]。本例患者癥狀為氣促及咳嗽，屬于常見臨床表現，非特異性。CIP 與感染性肺炎相比發熱少見，更容易出現呼吸衰竭。關于 CIP 的臨床分級參考美國國家癌癥網指南以臨床結合影像學進行分級。其中，1 級：無癥狀；病變局限于一葉肺或病變范圍<25% 的肺實質（不需要干預）；2 級：出現新的呼吸道癥狀或原有癥狀加重，包括氣促、咳嗽、胸痛、發熱，以及所需吸氧條件升級（需要干預，影響日常活動）；3 級：癥狀嚴重，病變累及所有肺葉或>50% 肺實質，日常活動受限；4 級：危及生命的呼吸障礙，需要緊急治療（氣管切開或插管）。分級越高，病情越重，病死率越高，早期診斷 CIP 可以改善腫瘤患者生活質量、降低死亡率。按此標準，本例患者屬于 2 級。
CIP 常見影像學特征包括：磨玻璃影、大片實變影，部分有網格狀影；病變大部分為雙肺分布，僅累及單側肺罕見。本例患者 CT 見雙肺多發斑片狀、磨砂玻璃樣高密度影，部分呈網格狀改變（圖 1a～c），較符合 CIP 常見影像學表現。
CIP 的診斷標準[7]：同時符合以下三條可診斷 CIP：（1）免疫用藥史（患者接受過 ICI 治療）；（2）影像學表現：新出現的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網絡影等）；（3）鑒別診斷：排除肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床上，CIP 的臨床癥狀及影像學均缺乏特異性，也缺乏血清學標志物，有時候很難徹底除外感染，導致 CIP 的診斷困難。
支氣管鏡檢查對 CIP 診斷及鑒別診斷作用巨大。經支氣管鏡下取深部痰及 BALF 病原學檢測有助于排除感染及指導抗菌治療，有研究顯示約 67.4% 的 CIP 患者的 BALF 中細胞總數升高，以淋巴細胞增多為主，可協助診斷[8]。近幾年報道 CIP 患者往往根據臨床診斷，試用糖皮質激素治療，大多缺乏病理診斷，病理檢查對于 CIP 的診斷起關鍵作用，可確定肺部新增病變性質。建議在病情允許時盡早對 2 級及以上 CIP 患者行支氣管鏡檢查，以獲取可靠的診斷和鑒別診斷依據來指導治療。CIP 的病理特點最常見為隱源性機化性肺炎，其次為非特異性間質性肺炎（NSIP）[7]。經支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）技術針對支氣管鏡下不可見的外周肺病變，可獲取足夠大的肺組織以幫助彌漫性間質性肺病（DILD）明確診斷，TBCB 相對安全且能有效，主要并發癥包括出血、氣胸，一般并發癥較輕，極少因大出血危及生命，但術前常規做好預防大出血的措施；TBCB 可作為 DILD 診斷流程中肺活檢的首選操作方式[9]，國外 2009 年開始用于 ILD 的診斷[10]；國內也于 2016 年開展 TBCB，并已形成專家共識[11-12]，并迅速被推廣應用于臨床，本例 CIP 患者在我院 2 周內確定診斷，支氣管鏡檢查，尤其 TBCB 在診斷中有關鍵作用，術后病理見肺泡腔內可見成堆巨噬細胞，小灶肺泡腔內機化，病理符合 PD-1 單抗所致免疫性肺炎表現，排除肺部感染及原發腫瘤進展，有力支持了診斷 CIP；患者屬于中度 CIP（2 級），使用糖皮質激素治療，按甲潑尼松龍 1～2 mg·kg–1·d–1或等效藥物治療，糖皮質激素療程>6 周[5]，患者體重 76 kg，我們予口服強的松 75 mg，1 次/d 治療 2 周后癥狀好轉，胸部 CT 見病灶大部分吸收（圖 1g～i），進一步佐證 CIP 診斷，繼續口服強的松維持治療 10 周，2019 年 12 月 23 日復查胸部 CT 見雙肺病灶基本吸收（圖 1j～l）。
CIP 的治療總體原則為分級治療，除了積極對癥支持治療。基本用藥為糖皮質激素，國外有報道約 70% 以上患者使用糖皮質激素可控制 CIP，也有部分患者糖皮質激素減量期間肺炎復發，且再次接受免疫治療時肺炎復發的可能性增大[13]。所以糖皮質激素使用療程不宜過快停用，建議糖皮質激素治療至癥狀及影像學改善后逐漸減量，每周減量 5～10 mg；1 級：推遲 ICI 治療，觀察病情，不使用糖皮質激素。2 級：停用 ICI 治療，按照甲潑尼松龍 1～2 mg·kg–1·d–1或等效藥物治療，療程>6 周；3 級以上：建議永久停用 ICI 治療，按照甲潑尼松龍 2～4 mg·kg–1·d–1 或等效藥物治療，療程>8 周；同時應根據患者的基礎疾病、合并癥、不良反應嚴重程度及糖皮質激素耐受情況進行個體化治療。要注意避免糖皮質激素不良反應，我們使用糖皮質激素同時加用胃黏膜保護劑及鈣劑，本例患者糖皮質激素治療效果良好，未見免疫相關性肺炎復發及糖皮質激素不良反應。
綜上，CIP 臨床表現多樣化，糖皮質激素對其治療有效，但早期診斷困難。支氣管鏡檢查尤其是 TBCB 取得病理有助早期明確診斷。相較外科肺活檢，TBCB 更為微創、安全、經濟，可重復性也好[11]，推薦有條件的單位開展支氣管鏡冷凍肺活檢早期診斷 CIP，幫助更多腫瘤患者。關于 CIP 使用糖皮質激素療程偏長，由于病例數不多，仍需更大樣本的臨床研究結果證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
