引用本文： 沈旦, 陳濤, 祝清清, 蔣軍紅, 杜明占, 黃建安. 肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥誤診為肺腫瘤四例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(12): 885-889. doi: 10.7507/1671-6205.202106091 復制
朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一類以單核巨噬細胞異常增殖和分化所致的系統性疾病，其特點是形成異常克隆的朗格漢斯細胞，病變可累及全身多系統，兒童多發[1]。主要累及肺部的LCH稱為肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH），主要癥狀為咳嗽、活動耐力下降、勞力性呼吸困難、乏力、體重下降等，部分患者無顯著臨床表現，肺部病變與腫瘤難以鑒別，臨床上易誤診漏診。為提高對該病的認識，現將近十年來我院首診并誤診為肺部腫瘤的4例PLCH報告如下，并結合相關文獻復習。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，57歲。不吸煙，因“體檢發現右下肺結節1個月余”于2010年9月23日入住我院胸外科，術前診斷肺癌（圖1a）。2010年9月28日行胸腔鏡手術治療，術中快速病理示腺癌可能，肺泡內見大量細胞，不排除肺泡細胞癌或LCH。故行右下肺癌根治術，術后病理示：高倍鏡下朗格漢斯組織細胞胞漿豐富，核呈復雜的皺褶模式，具有“咖啡豆”樣核溝，可見雙核，多核細胞，背景見嗜酸性粒細胞浸潤（圖1b）。免疫病理：肺泡腔內圓細胞KP-1陽性，CD1a弱陽性，S100少量散在陽性，EMA、CK7、TTF1肺泡上皮陽性，CK低，PR陰性。術后診斷PLCH。術后隨訪未復發。
圖1
病例1胸部高分辨率CT檢查像和手術切除肺組織病理檢查像
a. 胸部高分辨率CT示右肺下葉結節；b. 病理檢查示朗格漢斯組織細胞胞漿豐富，核呈復雜的皺褶模式，具有“咖啡豆”樣核溝，可見雙核，多核細胞，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤（蘇木精–伊紅×400）。
1.2 病例2
患者男，45歲。因“體檢發現兩肺多發結節1個月”于2020年5月18日入住我院，既往2019年6月因“右腎乳頭狀癌”在腹腔鏡下行“右腎局部切除術”。既往有吸煙史20年包。患者體檢行胸部CT示：兩肺肺氣腫伴肺大皰形成，兩肺多發結節灶，部分見空洞，結合病史，轉移性病變不除外（圖2a）。后行正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography/X-ray computed tomography，PET/CT）檢查示：右腎癌術后，雙肺多發結節伴葡萄糖代謝增高，考慮轉移（圖2b）。病程中，偶有咳嗽，無明顯胸悶氣急。初步診斷考慮：腎癌伴雙肺轉移。行氣管鏡檢查，穿刺左肺門淋巴結，病理示：慢性炎，并見少量高度擠壓的淋巴樣細胞。后在CT引導經皮肺穿刺活檢，病理示：纖維血管組織增生伴大量嗜酸性粒細胞增生，間質中散在上皮樣細胞，核淡染，核溝及核仁可見，結合免疫組織化學結果，支持診斷LCH（圖2c）。免疫病理：S100（+），CD1a（+），Langrin（+），Vimentin（+），CD68（+），Ki-67（+20%）。戒煙后半年復查胸部高分辨率CT提示雙側肺部結節明顯縮小，部分消失（圖2d）。
圖2
病例2胸部影像學檢查像和經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像
a. 胸部高分辨率CT示兩肺肺氣腫伴多發結節灶，部分見空洞；b. PET/CT示雙肺多發結節伴葡萄糖代謝增高，考慮轉移；c. 病理示纖維血管組織增生伴大量嗜酸性粒細胞增生，間質中散在上皮樣細胞，核淡染，核溝及核仁可見（蘇木精–伊紅×100）；d. 胸部高分辨率CT示雙側肺部結節明顯縮小，部分消失。
1.3 病例3
患者女，78歲。因“間斷發熱1個月余”于2019年9月28日入我院，既往有“高血壓”史，血壓控制可，不吸煙。患者于1月前無明顯誘因下出現發熱，體溫最高40.0℃，伴咳嗽咳痰，外院查胸部CT：右肺中葉病變，右側胸腔積液，兩肺門稍增大，縱隔內多個淋巴結腫大，兩腋窩淋巴結腫大；附見肝臟、脾臟增大。予以抗感染治療后體溫下降，咳嗽咳痰癥狀好轉。復查胸部CT示：右肺中葉病變較前略有吸收，右側胸腔積液較前增多（圖3a）。行胸腔穿刺胸腔積液檢查示滲出液，胸腔積液病理：見淋巴細胞、組織細胞、間皮細胞。期間仍反復出現發熱，多次查血常規出現白細胞、血紅蛋白、血小板下降，請本市傳染病醫院會診后基本排除結核，考慮惡性可能大，為進一步治療轉入我院。PET/CT示：右中葉占位，全身多發淋巴結腫大，全身多處骨質破壞，雙側胸腔積液，考慮肺癌伴全身轉移（圖3b）。后在氣管鏡下穿刺上腔靜脈后淋巴結，病理示：慢性炎伴組織細胞增生。當時仍考慮不排除惡性病變可能，氣管鏡下再次穿刺，病理示：見散在中等大小、胞漿豐富細胞伴局灶壞死，考慮組織細胞與樹突細胞腫瘤，類型首先傾向LCH（圖3c）。免疫病理：CD68（+），CD35（部分弱+），Ki-67（約30%+），CD21（–），CD23（–），CD1a（+），CK（–），TTF-1（–），CK5/6（–），CK7（–），P40（–），S100（+）。后行骨髓穿刺活檢：見散在胞漿中等豐富細胞，傾向LCH累及骨髓。確診為PLCH。患者回當地醫院就診后失訪。
圖3
病例3胸部影像學檢查像和經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像
a. 胸部CT示右中葉滲出及實變影伴雙側少量胸腔積液；b. PET/CT示右中葉占位伴縱隔淋巴結腫大，標準攝取值增高；b. 病理示見散在中等大小、胞漿豐富細胞伴局灶壞死，考慮組織細胞與樹突細胞腫瘤，傾向LCH（蘇木精–伊紅×100）。
1.4 病例4
患者女，71歲。有吸煙史，30年包。因“發現頸部淋巴結腫大2個月余”于2019年5月6日入院，患者2019年2月起無明顯誘因下發現右側頸部淋巴結腫大，無壓痛，質較硬，稍有乏力，食欲下降，查胸部CT：慢支肺氣腫，左上葉結節，惡性可能大（圖4a、4b）。后外院查PET/CT提示左肺上葉舌段結節，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）攝取增高，雙側頸部、右側頸根部、雙側鎖骨上窩、腹腔系膜、腹膜后、雙側盆壁及雙側髂血管旁多發淋巴結腫大，FDG攝取增高，全身骨質破壞，肝臟、脾臟FDG攝取增高，考慮左肺上葉舌段周圍性肺癌伴全身多發轉移，不除外淋巴瘤伴肺部及多系統浸潤（圖4c、4d）。5月8日行頸部淋巴結穿刺：病理示送檢為淋巴組織，組織細胞增生及局灶壞死，未見癌。因臨床仍不能排除惡性病變，5月15日再次行頸部淋巴結穿刺活檢，病理見大量組織樣細胞，細胞輕度異型，不除外淋巴造血系統腫瘤。5月20日行頸部淋巴結外科手術活檢，病理示：見竇內分布增生的上皮樣卵圓細胞，可見核溝，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤，考慮LCH（嗜酸性肉芽腫）（圖4e）。免疫病理：S100（+），CD1a（+），Ki-67（+，約15%），CK（–），HMB45（–），Melan-A(MART-1)（–），CD21（–），CD20（–），CD79a（–），CD3（–），CD5（–），CyclinD1（–），CD56（–），CD30（–），TDT（–），CD23（–）。特殊染色：PAS（–），抗酸（–），六胺銀（–）。確診為PLCH。予潑尼松口服治療，但患者病情仍進展，于2020年11月去世。
圖4
病例4胸部影像學檢查像和頸部淋巴結活檢組織病理檢查像
a、b. 胸部高分辨率CT示雙上肺肺氣腫改變，左肺上葉結節；c、d. PET/CT示左肺上葉舌段結節，FDG攝取增高，右側頸部淋巴結腫大，FDG攝取增高；e. 病理示竇內分布增生的上皮樣卵圓細胞，可見核溝，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤（蘇木精–伊紅×100）。
2 文獻復習
PLCH屬于少見肺囊性病變的一種，常見于30～40歲左右的青壯年，絕大多數為吸煙患者，但是與吸煙數量及時間的長短并沒有相關性[2]。根據日本的一項流行病學調查，PLCH的發病率女性為0.07/100000，男性為0.27/100000，男性發病率顯著高于女性，考慮到該疾病的特點，發病率存在低估可能，目前沒有證據顯示該病為遺傳性疾病，但也有家族聚集發病的報道[3]。
LCH如僅侵犯單個系統或器官，稱為單系統型（single system LCH，SS-LCH），常見部位為肺、皮膚、骨、淋巴結、下丘腦、甲狀腺等。病變累及兩個以上器官或系統稱為多系統型（multisystem LCH，MS-LCH），如果存在造血系統、肝、脾、神經系統累及，則為高危患者。PLCH肺部病變可單獨出現，穩定多年以后可出現系統性病變，也可在發病初期作為MS-LCH中的一個累及器官。臨床癥狀不典型，主要表現為咳嗽、乏力、活動耐力下降、體重減輕，也有以氣胸為首發癥狀。國內PLCH的發病率目前仍不清楚，以“肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥”“肺朗格漢斯組織細胞增生癥”“肺組織細胞增生癥X”搜索萬方數據庫、中國知網數據庫和維普網數據庫，剔除重復報道，無活檢及缺乏病理診斷患者，共檢出中文文獻74篇，共報道病例562例，其中兒童病例266例，占47.3%，個案報道文獻39篇，占總文獻比例52.7%，超過一半是個案報道。綜合文獻分析，PLCH仍屬于少見病，缺乏典型的臨床癥狀，大多患者有吸煙史，診斷較困難，易誤診，需通過胸部高分辨率CT及活檢肺部病變送檢病理確診，目前尚無特效藥物，以對癥治療為主，戒煙是最簡單及有效的治療方法。
3 討論
在本組4例患者中，2例為體檢發現，1例發熱起病，1例頸部淋巴結腫大起病。2例為SS-LCH，僅累及肺，1例為孤立肺結節，1例多發肺結節合并肺氣腫，2例為MS-LCH，包括重要器官累及如肝臟、脾臟等，為高風險患者。Ma等[4]研究發現，在成人LCH患者中，血液系統及實體腫瘤的發生率明顯上升，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤最為多見。本組4例患者中，1例合并有腎臟乳頭狀癌。
PLCH的胸部影像學主要表現為以雙上肺為主的小葉中心結節，早期呈樹芽征改變，較大結節內可見空洞，結節直徑一般不超過15 mm。較典型的表現為囊性病變，早期壁厚，隨著病情發展，囊壁可部分融合，逐漸變薄形成肺大皰，病情持續進展可出現氣胸[5]。病變侵犯其他臟器時則出現相應的改變。肺部影像學改變并不典型。Radzikowska等[6]研究發現，以氣胸為首發表現的PLCH患者，多見于青年男性和重度吸煙者，氣胸易反復發作，故肺功能下降更顯著，但并不能預測肺功能的下降。Le Guen等[7]隨訪43例PLCH患者，23例出現復發性氣胸，亞組分析發現中位復發數達到3次，胸腔置管引流仍是主要的治療方法，外科手術既沒有延緩氣胸的復發時間，也沒有降低復發次數。PLCH在影像學上主要與肺淋巴管平滑肌瘤病、過敏性肺炎、結節病等相鑒別。肺淋巴管平滑肌瘤病見于成年女性，胸部高分辨率CT表現為彌漫性均勻分布的薄壁囊腔，亦可伴有氣胸，但囊壁薄于PLCH，且病變常累及全肺，少見結節樣改變。過敏性肺炎常有吸入過敏原病史，影像學可表現為以雙側中下肺分布為主的彌漫性小結節影、磨玻璃影，可形成馬賽克征，一般無囊泡樣改變。結節病多表現為雙側肺門及縱隔淋巴結腫大，可伴有淋巴管分布的微結節影，晚期可出現囊狀影，多位于中上肺野。本組病例中，2例出現典型多發的肺囊狀影、肺大皰改變，3例結節影患者中，2例為單發，1例雙肺多發圓形結節影，部分見空洞。本組患者均未見到呈樹芽征改變的小結節，推測此種表現為早期征象。胸腔積液文獻報道相對較少，本組患者胸腔積液呈滲出液改變，可見淋巴細胞、組織細胞、間皮細胞，遺憾的是未行內科胸腔鏡及胸腔積液細胞團塊免疫組織化學檢查，無法明確是否PLCH累及胸膜。
PET/CT對疾病早期肺結節的診斷，是否累及多系統，觀察累及部位損害的嚴重程度，以及對治療效果的判斷上具有重要意義，尤其在確定是否存在骨質侵犯上，其敏感性優于普通CT，然而PET/CT并不能準確區分肺部浸潤的組織細胞是炎癥還是腫瘤[8]。本組4例患者中，3例行PET/CT檢查，均被誤診，1例出現全身多系統損害，肺臟、肝臟、骨、脾臟、淋巴結均有累及，考慮肺癌伴全身轉移，不排除淋巴瘤伴肺及全身多系統損害，1例考慮腎癌肺轉移。1例PET/CT考慮右肺癌伴全身多處淋巴結及骨轉移。3例患者PET/CT首診均診斷為惡性疾病，如何更好地探索發現PLCH在PET/CT上典型表現，需要更進一步的研究。
PLCH的診斷主要依靠臨床表現及影像學檢查，確診需要組織學活檢。常規病理檢查需要看見朗格漢斯細胞，然而有時受限于活檢組織的大小，以及對疾病認識的不足，容易誤診漏診。朗格漢斯細胞主要來源于骨髓，被認為是樹突狀細胞的一個亞型，存在于皮膚、支氣管黏膜下，其作為免疫細胞對外來抗原首先做出反應，易形成朗格漢斯細胞肉芽腫，特征性的免疫組織化學抗體為CD1a、CD207（langerin）、Birbeck顆粒[2]。朗格漢斯細胞的異常增殖通常伴隨著嚴重的炎癥反應[9]。研究發現，超過半數的朗格漢斯細胞表達BRAF V600E基因，約25%的患者存在NRAS、KRAS、MAP2K1基因突變[10-11]。本組患者中，1例患者行基因檢測，見BRAF突變，但非V600E突變。常規支氣管鏡檢查主要用于排除肺部其他疾病，經支氣管鏡肺活檢在影像學上存在肺結節的患者中意義較大，但容易發生氣胸。Phulware等[12]研究47例LCH患者發現，具有典型朗格漢斯細胞形態的細胞學涂片，結合CD1a、 Langerin、S100等特征性免疫組織化學抗體，可以診斷為LCH，從而避免為獲取組織學病理而采取更侵襲性的操作。有意思的是，肺泡灌洗液中也可見到CD1a陽性的細胞，如需診斷PLCH，則需要結合病史及影像學檢查，因為在健康吸煙者、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化患者中，灌洗液中細胞也可以出現CD1a陽性。開胸肺活檢被認為是診斷該病的有效手段，然而隨著超聲引導下經支氣管針吸活檢、徑向超聲、經皮肺穿刺等技術的應用增多，需要開胸肺活檢的病例越來越少。而多系統累及的PLCH患者，如果肺部病變典型，完全可以穿刺淺表部位的組織，比如皮膚及骨組織。本組4例患者首診均誤診為肺惡性腫瘤，1例行根治性手術治療；1例氣管鏡下兩次淋巴結穿刺，胸腔穿刺一次，骨髓活檢一次；1例分別行氣管鏡下淋巴結穿刺及經皮肺穿刺；1例行3次頸部淋巴結活檢。4例患者病理免疫組織化學結果CD1a和S100均陽性。其實仔細觀察本組病例，2例患者存在以雙肺中上葉為主的囊性病變。故臨床上發現青壯年吸煙患者，見到雙上肺存在囊性病變，無論肺部是否有腫塊結節，或者有淋巴結及骨侵犯，尤其是首次活檢結果沒有惡性證據的時候，需要警惕PLCH的可能，及時加做特征性的免疫組織化學標記，有利于提高該疾病的診斷率。
PLCH的自然病程及預后無法預測，治療需要根據疾病侵犯的范圍及嚴重程度，包括是否有肝臟、神經系統等重要臟器累及，目前并無特別有效的治療方案，但首先必須要戒煙，常用的治療方法包括糖皮質激素、化療等，效果并不理想[13]。有研究認為BRAF抑制劑維莫非尼、MAP激酶抑制劑索拉非尼、曲美替尼等靶向藥物對PLCH的治療帶來了新的希望，但仍需要更多臨床數據證實[14-15]。對于終末期PLCH，可考慮肺移植，然而肺移植并不能有效改善預后，移植肺仍有再發LCH的可能[2, 9, 16]。本組4例患者，1例手術切除術后未再復發，1例戒煙后好轉，1例死亡，1例失訪。
綜上所述，以肺結節起病的PLCH，易誤診為肺部腫瘤，PET/CT多表現為代謝增高，CT表現為雙側中上肺分布為主的囊狀影和結節影，結節部位取病理活檢見朗格漢斯細胞，結合CD1a及S100等免疫組織化學結果可診斷明確。目前除戒煙外尚無較好的治療手段，且多系統累及的患者預后較差。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一類以單核巨噬細胞異常增殖和分化所致的系統性疾病，其特點是形成異常克隆的朗格漢斯細胞，病變可累及全身多系統，兒童多發[1]。主要累及肺部的LCH稱為肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH），主要癥狀為咳嗽、活動耐力下降、勞力性呼吸困難、乏力、體重下降等，部分患者無顯著臨床表現，肺部病變與腫瘤難以鑒別，臨床上易誤診漏診。為提高對該病的認識，現將近十年來我院首診并誤診為肺部腫瘤的4例PLCH報告如下，并結合相關文獻復習。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者女，57歲。不吸煙，因“體檢發現右下肺結節1個月余”于2010年9月23日入住我院胸外科，術前診斷肺癌（圖1a）。2010年9月28日行胸腔鏡手術治療，術中快速病理示腺癌可能，肺泡內見大量細胞，不排除肺泡細胞癌或LCH。故行右下肺癌根治術，術后病理示：高倍鏡下朗格漢斯組織細胞胞漿豐富，核呈復雜的皺褶模式，具有“咖啡豆”樣核溝，可見雙核，多核細胞，背景見嗜酸性粒細胞浸潤（圖1b）。免疫病理：肺泡腔內圓細胞KP-1陽性，CD1a弱陽性，S100少量散在陽性，EMA、CK7、TTF1肺泡上皮陽性，CK低，PR陰性。術后診斷PLCH。術后隨訪未復發。
圖1
病例1胸部高分辨率CT檢查像和手術切除肺組織病理檢查像
a. 胸部高分辨率CT示右肺下葉結節；b. 病理檢查示朗格漢斯組織細胞胞漿豐富，核呈復雜的皺褶模式，具有“咖啡豆”樣核溝，可見雙核，多核細胞，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤（蘇木精–伊紅×400）。
1.2 病例2
患者男，45歲。因“體檢發現兩肺多發結節1個月”于2020年5月18日入住我院，既往2019年6月因“右腎乳頭狀癌”在腹腔鏡下行“右腎局部切除術”。既往有吸煙史20年包。患者體檢行胸部CT示：兩肺肺氣腫伴肺大皰形成，兩肺多發結節灶，部分見空洞，結合病史，轉移性病變不除外（圖2a）。后行正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography/X-ray computed tomography，PET/CT）檢查示：右腎癌術后，雙肺多發結節伴葡萄糖代謝增高，考慮轉移（圖2b）。病程中，偶有咳嗽，無明顯胸悶氣急。初步診斷考慮：腎癌伴雙肺轉移。行氣管鏡檢查，穿刺左肺門淋巴結，病理示：慢性炎，并見少量高度擠壓的淋巴樣細胞。后在CT引導經皮肺穿刺活檢，病理示：纖維血管組織增生伴大量嗜酸性粒細胞增生，間質中散在上皮樣細胞，核淡染，核溝及核仁可見，結合免疫組織化學結果，支持診斷LCH（圖2c）。免疫病理：S100（+），CD1a（+），Langrin（+），Vimentin（+），CD68（+），Ki-67（+20%）。戒煙后半年復查胸部高分辨率CT提示雙側肺部結節明顯縮小，部分消失（圖2d）。
圖2
病例2胸部影像學檢查像和經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像
a. 胸部高分辨率CT示兩肺肺氣腫伴多發結節灶，部分見空洞；b. PET/CT示雙肺多發結節伴葡萄糖代謝增高，考慮轉移；c. 病理示纖維血管組織增生伴大量嗜酸性粒細胞增生，間質中散在上皮樣細胞，核淡染，核溝及核仁可見（蘇木精–伊紅×100）；d. 胸部高分辨率CT示雙側肺部結節明顯縮小，部分消失。
1.3 病例3
患者女，78歲。因“間斷發熱1個月余”于2019年9月28日入我院，既往有“高血壓”史，血壓控制可，不吸煙。患者于1月前無明顯誘因下出現發熱，體溫最高40.0℃，伴咳嗽咳痰，外院查胸部CT：右肺中葉病變，右側胸腔積液，兩肺門稍增大，縱隔內多個淋巴結腫大，兩腋窩淋巴結腫大；附見肝臟、脾臟增大。予以抗感染治療后體溫下降，咳嗽咳痰癥狀好轉。復查胸部CT示：右肺中葉病變較前略有吸收，右側胸腔積液較前增多（圖3a）。行胸腔穿刺胸腔積液檢查示滲出液，胸腔積液病理：見淋巴細胞、組織細胞、間皮細胞。期間仍反復出現發熱，多次查血常規出現白細胞、血紅蛋白、血小板下降，請本市傳染病醫院會診后基本排除結核，考慮惡性可能大，為進一步治療轉入我院。PET/CT示：右中葉占位，全身多發淋巴結腫大，全身多處骨質破壞，雙側胸腔積液，考慮肺癌伴全身轉移（圖3b）。后在氣管鏡下穿刺上腔靜脈后淋巴結，病理示：慢性炎伴組織細胞增生。當時仍考慮不排除惡性病變可能，氣管鏡下再次穿刺，病理示：見散在中等大小、胞漿豐富細胞伴局灶壞死，考慮組織細胞與樹突細胞腫瘤，類型首先傾向LCH（圖3c）。免疫病理：CD68（+），CD35（部分弱+），Ki-67（約30%+），CD21（–），CD23（–），CD1a（+），CK（–），TTF-1（–），CK5/6（–），CK7（–），P40（–），S100（+）。后行骨髓穿刺活檢：見散在胞漿中等豐富細胞，傾向LCH累及骨髓。確診為PLCH。患者回當地醫院就診后失訪。
圖3
病例3胸部影像學檢查像和經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像
a. 胸部CT示右中葉滲出及實變影伴雙側少量胸腔積液；b. PET/CT示右中葉占位伴縱隔淋巴結腫大，標準攝取值增高；b. 病理示見散在中等大小、胞漿豐富細胞伴局灶壞死，考慮組織細胞與樹突細胞腫瘤，傾向LCH（蘇木精–伊紅×100）。
1.4 病例4
患者女，71歲。有吸煙史，30年包。因“發現頸部淋巴結腫大2個月余”于2019年5月6日入院，患者2019年2月起無明顯誘因下發現右側頸部淋巴結腫大，無壓痛，質較硬，稍有乏力，食欲下降，查胸部CT：慢支肺氣腫，左上葉結節，惡性可能大（圖4a、4b）。后外院查PET/CT提示左肺上葉舌段結節，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）攝取增高，雙側頸部、右側頸根部、雙側鎖骨上窩、腹腔系膜、腹膜后、雙側盆壁及雙側髂血管旁多發淋巴結腫大，FDG攝取增高，全身骨質破壞，肝臟、脾臟FDG攝取增高，考慮左肺上葉舌段周圍性肺癌伴全身多發轉移，不除外淋巴瘤伴肺部及多系統浸潤（圖4c、4d）。5月8日行頸部淋巴結穿刺：病理示送檢為淋巴組織，組織細胞增生及局灶壞死，未見癌。因臨床仍不能排除惡性病變，5月15日再次行頸部淋巴結穿刺活檢，病理見大量組織樣細胞，細胞輕度異型，不除外淋巴造血系統腫瘤。5月20日行頸部淋巴結外科手術活檢，病理示：見竇內分布增生的上皮樣卵圓細胞，可見核溝，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤，考慮LCH（嗜酸性肉芽腫）（圖4e）。免疫病理：S100（+），CD1a（+），Ki-67（+，約15%），CK（–），HMB45（–），Melan-A(MART-1)（–），CD21（–），CD20（–），CD79a（–），CD3（–），CD5（–），CyclinD1（–），CD56（–），CD30（–），TDT（–），CD23（–）。特殊染色：PAS（–），抗酸（–），六胺銀（–）。確診為PLCH。予潑尼松口服治療，但患者病情仍進展，于2020年11月去世。
圖4
病例4胸部影像學檢查像和頸部淋巴結活檢組織病理檢查像
a、b. 胸部高分辨率CT示雙上肺肺氣腫改變，左肺上葉結節；c、d. PET/CT示左肺上葉舌段結節，FDG攝取增高，右側頸部淋巴結腫大，FDG攝取增高；e. 病理示竇內分布增生的上皮樣卵圓細胞，可見核溝，背景可見嗜酸性粒細胞浸潤（蘇木精–伊紅×100）。
2 文獻復習
PLCH屬于少見肺囊性病變的一種，常見于30～40歲左右的青壯年，絕大多數為吸煙患者，但是與吸煙數量及時間的長短并沒有相關性[2]。根據日本的一項流行病學調查，PLCH的發病率女性為0.07/100000，男性為0.27/100000，男性發病率顯著高于女性，考慮到該疾病的特點，發病率存在低估可能，目前沒有證據顯示該病為遺傳性疾病，但也有家族聚集發病的報道[3]。
LCH如僅侵犯單個系統或器官，稱為單系統型（single system LCH，SS-LCH），常見部位為肺、皮膚、骨、淋巴結、下丘腦、甲狀腺等。病變累及兩個以上器官或系統稱為多系統型（multisystem LCH，MS-LCH），如果存在造血系統、肝、脾、神經系統累及，則為高危患者。PLCH肺部病變可單獨出現，穩定多年以后可出現系統性病變，也可在發病初期作為MS-LCH中的一個累及器官。臨床癥狀不典型，主要表現為咳嗽、乏力、活動耐力下降、體重減輕，也有以氣胸為首發癥狀。國內PLCH的發病率目前仍不清楚，以“肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥”“肺朗格漢斯組織細胞增生癥”“肺組織細胞增生癥X”搜索萬方數據庫、中國知網數據庫和維普網數據庫，剔除重復報道，無活檢及缺乏病理診斷患者，共檢出中文文獻74篇，共報道病例562例，其中兒童病例266例，占47.3%，個案報道文獻39篇，占總文獻比例52.7%，超過一半是個案報道。綜合文獻分析，PLCH仍屬于少見病，缺乏典型的臨床癥狀，大多患者有吸煙史，診斷較困難，易誤診，需通過胸部高分辨率CT及活檢肺部病變送檢病理確診，目前尚無特效藥物，以對癥治療為主，戒煙是最簡單及有效的治療方法。
3 討論
在本組4例患者中，2例為體檢發現，1例發熱起病，1例頸部淋巴結腫大起病。2例為SS-LCH，僅累及肺，1例為孤立肺結節，1例多發肺結節合并肺氣腫，2例為MS-LCH，包括重要器官累及如肝臟、脾臟等，為高風險患者。Ma等[4]研究發現，在成人LCH患者中，血液系統及實體腫瘤的發生率明顯上升，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤最為多見。本組4例患者中，1例合并有腎臟乳頭狀癌。
PLCH的胸部影像學主要表現為以雙上肺為主的小葉中心結節，早期呈樹芽征改變，較大結節內可見空洞，結節直徑一般不超過15 mm。較典型的表現為囊性病變，早期壁厚，隨著病情發展，囊壁可部分融合，逐漸變薄形成肺大皰，病情持續進展可出現氣胸[5]。病變侵犯其他臟器時則出現相應的改變。肺部影像學改變并不典型。Radzikowska等[6]研究發現，以氣胸為首發表現的PLCH患者，多見于青年男性和重度吸煙者，氣胸易反復發作，故肺功能下降更顯著，但并不能預測肺功能的下降。Le Guen等[7]隨訪43例PLCH患者，23例出現復發性氣胸，亞組分析發現中位復發數達到3次，胸腔置管引流仍是主要的治療方法，外科手術既沒有延緩氣胸的復發時間，也沒有降低復發次數。PLCH在影像學上主要與肺淋巴管平滑肌瘤病、過敏性肺炎、結節病等相鑒別。肺淋巴管平滑肌瘤病見于成年女性，胸部高分辨率CT表現為彌漫性均勻分布的薄壁囊腔，亦可伴有氣胸，但囊壁薄于PLCH，且病變常累及全肺，少見結節樣改變。過敏性肺炎常有吸入過敏原病史，影像學可表現為以雙側中下肺分布為主的彌漫性小結節影、磨玻璃影，可形成馬賽克征，一般無囊泡樣改變。結節病多表現為雙側肺門及縱隔淋巴結腫大，可伴有淋巴管分布的微結節影，晚期可出現囊狀影，多位于中上肺野。本組病例中，2例出現典型多發的肺囊狀影、肺大皰改變，3例結節影患者中，2例為單發，1例雙肺多發圓形結節影，部分見空洞。本組患者均未見到呈樹芽征改變的小結節，推測此種表現為早期征象。胸腔積液文獻報道相對較少，本組患者胸腔積液呈滲出液改變，可見淋巴細胞、組織細胞、間皮細胞，遺憾的是未行內科胸腔鏡及胸腔積液細胞團塊免疫組織化學檢查，無法明確是否PLCH累及胸膜。
PET/CT對疾病早期肺結節的診斷，是否累及多系統，觀察累及部位損害的嚴重程度，以及對治療效果的判斷上具有重要意義，尤其在確定是否存在骨質侵犯上，其敏感性優于普通CT，然而PET/CT并不能準確區分肺部浸潤的組織細胞是炎癥還是腫瘤[8]。本組4例患者中，3例行PET/CT檢查，均被誤診，1例出現全身多系統損害，肺臟、肝臟、骨、脾臟、淋巴結均有累及，考慮肺癌伴全身轉移，不排除淋巴瘤伴肺及全身多系統損害，1例考慮腎癌肺轉移。1例PET/CT考慮右肺癌伴全身多處淋巴結及骨轉移。3例患者PET/CT首診均診斷為惡性疾病，如何更好地探索發現PLCH在PET/CT上典型表現，需要更進一步的研究。
PLCH的診斷主要依靠臨床表現及影像學檢查，確診需要組織學活檢。常規病理檢查需要看見朗格漢斯細胞，然而有時受限于活檢組織的大小，以及對疾病認識的不足，容易誤診漏診。朗格漢斯細胞主要來源于骨髓，被認為是樹突狀細胞的一個亞型，存在于皮膚、支氣管黏膜下，其作為免疫細胞對外來抗原首先做出反應，易形成朗格漢斯細胞肉芽腫，特征性的免疫組織化學抗體為CD1a、CD207（langerin）、Birbeck顆粒[2]。朗格漢斯細胞的異常增殖通常伴隨著嚴重的炎癥反應[9]。研究發現，超過半數的朗格漢斯細胞表達BRAF V600E基因，約25%的患者存在NRAS、KRAS、MAP2K1基因突變[10-11]。本組患者中，1例患者行基因檢測，見BRAF突變，但非V600E突變。常規支氣管鏡檢查主要用于排除肺部其他疾病，經支氣管鏡肺活檢在影像學上存在肺結節的患者中意義較大，但容易發生氣胸。Phulware等[12]研究47例LCH患者發現，具有典型朗格漢斯細胞形態的細胞學涂片，結合CD1a、 Langerin、S100等特征性免疫組織化學抗體，可以診斷為LCH，從而避免為獲取組織學病理而采取更侵襲性的操作。有意思的是，肺泡灌洗液中也可見到CD1a陽性的細胞，如需診斷PLCH，則需要結合病史及影像學檢查，因為在健康吸煙者、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化患者中，灌洗液中細胞也可以出現CD1a陽性。開胸肺活檢被認為是診斷該病的有效手段，然而隨著超聲引導下經支氣管針吸活檢、徑向超聲、經皮肺穿刺等技術的應用增多，需要開胸肺活檢的病例越來越少。而多系統累及的PLCH患者，如果肺部病變典型，完全可以穿刺淺表部位的組織，比如皮膚及骨組織。本組4例患者首診均誤診為肺惡性腫瘤，1例行根治性手術治療；1例氣管鏡下兩次淋巴結穿刺，胸腔穿刺一次，骨髓活檢一次；1例分別行氣管鏡下淋巴結穿刺及經皮肺穿刺；1例行3次頸部淋巴結活檢。4例患者病理免疫組織化學結果CD1a和S100均陽性。其實仔細觀察本組病例，2例患者存在以雙肺中上葉為主的囊性病變。故臨床上發現青壯年吸煙患者，見到雙上肺存在囊性病變，無論肺部是否有腫塊結節，或者有淋巴結及骨侵犯，尤其是首次活檢結果沒有惡性證據的時候，需要警惕PLCH的可能，及時加做特征性的免疫組織化學標記，有利于提高該疾病的診斷率。
PLCH的自然病程及預后無法預測，治療需要根據疾病侵犯的范圍及嚴重程度，包括是否有肝臟、神經系統等重要臟器累及，目前并無特別有效的治療方案，但首先必須要戒煙，常用的治療方法包括糖皮質激素、化療等，效果并不理想[13]。有研究認為BRAF抑制劑維莫非尼、MAP激酶抑制劑索拉非尼、曲美替尼等靶向藥物對PLCH的治療帶來了新的希望，但仍需要更多臨床數據證實[14-15]。對于終末期PLCH，可考慮肺移植，然而肺移植并不能有效改善預后，移植肺仍有再發LCH的可能[2, 9, 16]。本組4例患者，1例手術切除術后未再復發，1例戒煙后好轉，1例死亡，1例失訪。
綜上所述，以肺結節起病的PLCH，易誤診為肺部腫瘤，PET/CT多表現為代謝增高，CT表現為雙側中上肺分布為主的囊狀影和結節影，結節部位取病理活檢見朗格漢斯細胞，結合CD1a及S100等免疫組織化學結果可診斷明確。目前除戒煙外尚無較好的治療手段，且多系統累及的患者預后較差。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
