臨床資料　患者女，42歲，因“喘憋3 d，咯血2 d”于2020年10月19日入住我院。患者3 d前無明顯誘因出現喘憋，活動后明顯，無喘鳴，后出現咯血，為鮮紅色血液，每天咯血約10 mL，無發熱、盜汗、胸痛等癥狀，于診所采用頭孢美唑治療2 d，效果不佳。入院當天胸部CT示雙肺多發磨玻璃滲出樣病變，肺外周為主，雙上肺較下肺重（圖1a）。既往史：患者10月13日自駕車跨省行面部整形術，局部類似油脂藥物注射填充，術中應用利多卡因行局部麻醉（非吸入麻醉或靜脈藥物全身麻醉），術后口服布洛芬止痛，10月16日自駕車返回；無冠心病、糖尿病等病史；近期無有毒氣體及粉塵吸入史。入院查體：神志清，口唇無發紺，雙側面頰部見手術切口愈合良好，無滲血滲液，局部無紅腫，呼吸急促，呼吸頻率22次/min，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及細濕羅音，未聞及干啰音，心率94次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹部無壓痛，肝脾未觸及腫大，雙下肢無水腫。血常規：血紅蛋白126 g/L，白細胞計數12.1×10⁹/L，中性粒細胞百分比85.6%，嗜酸性粒細胞百分比0.2%；血氣分析：pH 7.56，二氧化碳分壓24.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓63 mm Hg。入院診斷：① 社區獲得性肺炎病毒性肺炎？；② 咯血；③ 彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）。

圖1 患者不同時間點胸部CT檢查像

a. 10月19日，雙肺多發磨玻璃滲出樣病變，肺外周為主；b. 10月21日，雙肺彌漫性磨玻璃滲出改變，部分呈實變；c. 10月28日， 雙肺滲出性病變明顯好轉吸收；d. 11月8日，雙肺內滲出病變幾乎完全吸收。

圖選項

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入院后給予持續氧療，莫西沙星抗感染，酚磺乙胺及尖吻蝮蛇血凝酶止血治療，給與奧司他韋75 mg 2次/d口服。相關檢查：血生化、肝腎功能無異常，血清總IgE正常，肌鈣三聯、心肌酶譜及B型鈉尿肽正常，紅細胞沉降率26 mm/1 h；凝血四項正常，D-二聚體0.72 mg/L；痰涂片抗酸染色陰性；痰呼吸道病原菌核酸13項陰性；腫瘤標記物均陰性；尿常規無白細胞升高及無尿紅細胞；EB及CMV病毒核酸及抗體均陰性。10月21日患者仍存在咯鮮血，量約20 mL，且喘憋加重，持續鼻導管吸氧3 L/min，血氧飽和度85%左右，呼吸急促（35次/min），出現口唇發紺，雙肺存在濕羅音，給予經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度50%），血氧飽和度維持在94%左右，急行肺部CT檢查：雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出改變，部分實變，病變較10月19日明顯進展（圖1b）。行床旁支氣管鏡檢查，鏡下氣管及左右段葉支氣管管壁均存在鮮紅色血液，吸引清除后未見管壁粘黏膜下出血，在右肺中葉及左肺上葉給與灌洗（圖2）。考慮診斷DAH、呼吸衰竭、社區獲得性肺炎，調整抗菌藥物為美羅培南，持續經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度75%），給與甲強龍500 mg/d×3 d沖擊治療，后續貫甲強龍40 mg/d維持治療。肺泡灌洗液GM試驗、呼吸道病毒核酸13項及培養均陰性；風濕9項、抗核抗體譜及血管炎相關指標均正常；抗腎小球基底膜抗體陰性；灌洗液病理檢查見大量淋巴細胞和含鐵血黃素細胞（圖3）。10月23日胸部X線檢查示肺部滲出病變較前加重（圖4），血紅蛋白下降到60 g/L，給予輸血治療。

圖2 支氣管鏡檢查像

支氣管段葉管腔內可見鮮紅色血液。

圖選項

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圖3 肺泡灌洗液病理檢查像（蘇木精–伊紅×400）

可見淋巴細胞、含鐵血黃素細胞。

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圖4 10月23日胸部X線檢查像

雙肺彌漫性滲出加重。

圖選項

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10月24日胸部X線檢查結果示肺部病灶較前開始吸收好轉。10月26日患者癥狀逐漸改善，憋喘好轉，咳少量暗黑色血痰，偶有白黏痰，經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度40%），血氧飽和度96%左右，吸氧下能自主輕微活動。10月28日復查肺部CT患者雙肺滲出病變明顯吸收好轉（圖1c），心臟超聲顯示收縮及舒張功能正常，射血分數65%，抗菌藥物調整為美洛西林。11月08日復查肺部CT示雙肺內病變幾乎完全吸收，僅有左肺舌葉少量纖維灶及片狀陰影（圖1d），患者能下床活動，6分鐘步行試驗375 m，非吸氧狀態活動后血氧飽和度93%，患者好轉出院。半年后隨訪風濕免疫性疾病及血管炎性疾病指標均為陰性。

討論　DAH是一種以肺泡毛細血管基底膜廣泛破壞、終末細支氣管以遠的肺腺泡內廣泛出血，充滿了含鐵血黃素的巨噬細胞在間質內堆積為特征的臨床綜合征。方芳等^[1]分析6例DAH患者的臨床特征，結合尸檢、開胸肺活檢及腎穿刺活檢病理，總結DAH表現為不同程度呼吸困難、貧血、低氧血癥、影像學雙肺彌漫性病變，伴或不伴有咯血，肺組織彌漫性新鮮或陳舊性出血為其主要病理特征。DAH影像學表現病變多數為雙側肺門、中下肺野有明顯浸潤性病變，少數病例可先累及單側肺，特征為迅速發展的肺間質及肺實質病變^[2]。支氣管鏡和肺泡灌洗檢查有助確診肺泡出血及排除感染和氣道局部病變引起的出血，從而幫助鑒別診斷和尋找病因。疑似DAH患者出現癥狀后48 h內行支氣管鏡檢查，如灌洗液呈現出血量增多或肺同一受累區域三個亞段均有出血，支持DAH診斷^[3]，同時顯微鏡檢查發現含鐵血黃素細胞也有肯定肺泡出血的價值。

本患者為中年女性，突發胸悶氣促及咯血，快速出現呼吸困難，導致呼吸窘迫及低氧性呼吸衰竭，血紅蛋白進行性下降，且咯血量與血紅蛋白下降不匹配，肺部CT雙肺磨玻璃滲出陰影，急速進展為兩肺彌漫性高密度滲出樣改變伴部分實變陰影；支氣管鏡下雙肺可見段葉管壁鮮紅色血液，灌洗液為鮮紅色，同時支氣管管壁粘膜未見明顯充血水腫及黏膜下出血，灌洗液鏡下見含鐵血黃素細胞，患者無凝血功能異常，相關輔助檢查指標不支持肺水腫及肺栓塞。因此，綜合患者臨床特征后診斷為DAH。

DAH為非獨立性疾病，原發疾病多種多樣，常見病因為血管炎性疾病和自身免疫性疾病，其中抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎多見^[4]。辛慶紅等^[5]報道17例DAH中有10例為肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎；張鈺珊等^[6]報道的12例DAH中有8例為顯微鏡下多血管炎導致，此類疾病可連續多器官損害，尤其累及腎和肺，全身癥狀包括發熱、乏力、關節痛、納差、盜汗、體質量減輕等^[7]，合并DAH病情進展快。自身免疫性疾病多見于系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等^[8]。感染性疾病比如病毒、支原體、鉤端螺旋體、細菌、真菌等感染也可導致肺泡出血^[9]。此外，凝血功能異常、二尖瓣狹窄、骨髓移植等也可以引起DAH。本患者既往無肉芽腫性多血管炎或顯微鏡下多血管炎等血管炎性疾病，無自身免疫性疾病及冠心病病史；本次發病無腎臟、神經系統、消化道等肺外系統受累；風濕9項、抗核抗體譜、血管炎性疾病等相關指標均正常，且間隔半年后再次復查上述指標均陰性；尿常規正常，抗腎小球基底膜抗體陰性，凝血功能正常；肌鈣三聯及B型鈉尿肽正常，心臟B超檢查正常；EB、CMV病毒等檢查均陰性；痰、肺泡灌洗液的培養及病毒核酸檢查均陰性，無呼吸道細菌及病毒感染直接依據。故排除上述疾病導致DAH的可能性。

藥物也會引起DAH，比如胺碘酮、強效純可卡因、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶、肼苯噠嗪等，其原因可能為藥物導致免疫及過敏反應，以致引起肺小血管炎及肺泡–毛細血管基底膜的損傷，或藥物引起凝血功能異常^[10-11]。Vlahakis等^[12]報道了3例西羅莫司導致肺泡出血的病例。楊汀等^[13]總結了臨床中應用藥物及生活所接觸生物化學制劑所致的肺泡出血性疾病，為我們臨床診療提供了參考。本患者發病前3天行面部整形手術，利多卡因局麻，并局部應用類似油脂藥物填充，口服布洛芬止痛。我們考慮患者發病前面部整形局部應用油脂類的藥物吸收入血，到達肺臟導致肺毛細血管損傷或炎癥，肺泡–毛細血管基底膜廣泛破壞引起肺泡出血。藥物性DAH一旦診斷，首先應立即停用相關藥物，進而根據臨床癥狀、臟器受累情況，在對癥支持治療基礎上決定是否使用糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換或生物制劑等治療。重癥患者建議使用糖皮質激素沖擊治療，推薦靜脈甲強龍0.5～1.0 g/d使用3 d，之后改為口服維持治療，本患者在病情快速進展時給與甲強龍0.5 g/d沖擊治療，后續貫甲強龍40 mg/d維持治療。同時患者存在低氧性呼吸衰竭、呼吸窘迫，但血流動力學穩定，根據成人經鼻高流量濕化氧療臨床規范應用專家共識^[14]，給與經鼻高流量濕化氧療，加溫濕化的空氧混合氣體以恒溫恒濕恒流速輸送至患者，避免氣管插管機械通氣。

臨床診療中藥物相關性肺泡出血往往被忽視，且臨床表現形式多樣化，對突然出現的肺部病變，如不能用感染及其他常見病因解釋時，臨床醫師應提高警惕，注意除外藥物因素，重視患者病史及用藥史的問診，同時DAH病情兇險、進展迅速，早期診斷并及時治療尤為重要。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者女，42歲，因“喘憋3 d，咯血2 d”于2020年10月19日入住我院。患者3 d前無明顯誘因出現喘憋，活動后明顯，無喘鳴，后出現咯血，為鮮紅色血液，每天咯血約10 mL，無發熱、盜汗、胸痛等癥狀，于診所采用頭孢美唑治療2 d，效果不佳。入院當天胸部CT示雙肺多發磨玻璃滲出樣病變，肺外周為主，雙上肺較下肺重（圖1a）。既往史：患者10月13日自駕車跨省行面部整形術，局部類似油脂藥物注射填充，術中應用利多卡因行局部麻醉（非吸入麻醉或靜脈藥物全身麻醉），術后口服布洛芬止痛，10月16日自駕車返回；無冠心病、糖尿病等病史；近期無有毒氣體及粉塵吸入史。入院查體：神志清，口唇無發紺，雙側面頰部見手術切口愈合良好，無滲血滲液，局部無紅腫，呼吸急促，呼吸頻率22次/min，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及細濕羅音，未聞及干啰音，心率94次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹部無壓痛，肝脾未觸及腫大，雙下肢無水腫。血常規：血紅蛋白126 g/L，白細胞計數12.1×10⁹/L，中性粒細胞百分比85.6%，嗜酸性粒細胞百分比0.2%；血氣分析：pH 7.56，二氧化碳分壓24.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓63 mm Hg。入院診斷：① 社區獲得性肺炎病毒性肺炎？；② 咯血；③ 彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）。

圖1 患者不同時間點胸部CT檢查像

a. 10月19日，雙肺多發磨玻璃滲出樣病變，肺外周為主；b. 10月21日，雙肺彌漫性磨玻璃滲出改變，部分呈實變；c. 10月28日， 雙肺滲出性病變明顯好轉吸收；d. 11月8日，雙肺內滲出病變幾乎完全吸收。

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入院后給予持續氧療，莫西沙星抗感染，酚磺乙胺及尖吻蝮蛇血凝酶止血治療，給與奧司他韋75 mg 2次/d口服。相關檢查：血生化、肝腎功能無異常，血清總IgE正常，肌鈣三聯、心肌酶譜及B型鈉尿肽正常，紅細胞沉降率26 mm/1 h；凝血四項正常，D-二聚體0.72 mg/L；痰涂片抗酸染色陰性；痰呼吸道病原菌核酸13項陰性；腫瘤標記物均陰性；尿常規無白細胞升高及無尿紅細胞；EB及CMV病毒核酸及抗體均陰性。10月21日患者仍存在咯鮮血，量約20 mL，且喘憋加重，持續鼻導管吸氧3 L/min，血氧飽和度85%左右，呼吸急促（35次/min），出現口唇發紺，雙肺存在濕羅音，給予經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度50%），血氧飽和度維持在94%左右，急行肺部CT檢查：雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出改變，部分實變，病變較10月19日明顯進展（圖1b）。行床旁支氣管鏡檢查，鏡下氣管及左右段葉支氣管管壁均存在鮮紅色血液，吸引清除后未見管壁粘黏膜下出血，在右肺中葉及左肺上葉給與灌洗（圖2）。考慮診斷DAH、呼吸衰竭、社區獲得性肺炎，調整抗菌藥物為美羅培南，持續經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度75%），給與甲強龍500 mg/d×3 d沖擊治療，后續貫甲強龍40 mg/d維持治療。肺泡灌洗液GM試驗、呼吸道病毒核酸13項及培養均陰性；風濕9項、抗核抗體譜及血管炎相關指標均正常；抗腎小球基底膜抗體陰性；灌洗液病理檢查見大量淋巴細胞和含鐵血黃素細胞（圖3）。10月23日胸部X線檢查示肺部滲出病變較前加重（圖4），血紅蛋白下降到60 g/L，給予輸血治療。

圖2 支氣管鏡檢查像

支氣管段葉管腔內可見鮮紅色血液。

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圖3 肺泡灌洗液病理檢查像（蘇木精–伊紅×400）

可見淋巴細胞、含鐵血黃素細胞。

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圖4 10月23日胸部X線檢查像

雙肺彌漫性滲出加重。

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10月24日胸部X線檢查結果示肺部病灶較前開始吸收好轉。10月26日患者癥狀逐漸改善，憋喘好轉，咳少量暗黑色血痰，偶有白黏痰，經鼻高流量濕化氧療（吸入氧濃度40%），血氧飽和度96%左右，吸氧下能自主輕微活動。10月28日復查肺部CT患者雙肺滲出病變明顯吸收好轉（圖1c），心臟超聲顯示收縮及舒張功能正常，射血分數65%，抗菌藥物調整為美洛西林。11月08日復查肺部CT示雙肺內病變幾乎完全吸收，僅有左肺舌葉少量纖維灶及片狀陰影（圖1d），患者能下床活動，6分鐘步行試驗375 m，非吸氧狀態活動后血氧飽和度93%，患者好轉出院。半年后隨訪風濕免疫性疾病及血管炎性疾病指標均為陰性。

討論　DAH是一種以肺泡毛細血管基底膜廣泛破壞、終末細支氣管以遠的肺腺泡內廣泛出血，充滿了含鐵血黃素的巨噬細胞在間質內堆積為特征的臨床綜合征。方芳等^[1]分析6例DAH患者的臨床特征，結合尸檢、開胸肺活檢及腎穿刺活檢病理，總結DAH表現為不同程度呼吸困難、貧血、低氧血癥、影像學雙肺彌漫性病變，伴或不伴有咯血，肺組織彌漫性新鮮或陳舊性出血為其主要病理特征。DAH影像學表現病變多數為雙側肺門、中下肺野有明顯浸潤性病變，少數病例可先累及單側肺，特征為迅速發展的肺間質及肺實質病變^[2]。支氣管鏡和肺泡灌洗檢查有助確診肺泡出血及排除感染和氣道局部病變引起的出血，從而幫助鑒別診斷和尋找病因。疑似DAH患者出現癥狀后48 h內行支氣管鏡檢查，如灌洗液呈現出血量增多或肺同一受累區域三個亞段均有出血，支持DAH診斷^[3]，同時顯微鏡檢查發現含鐵血黃素細胞也有肯定肺泡出血的價值。

本患者為中年女性，突發胸悶氣促及咯血，快速出現呼吸困難，導致呼吸窘迫及低氧性呼吸衰竭，血紅蛋白進行性下降，且咯血量與血紅蛋白下降不匹配，肺部CT雙肺磨玻璃滲出陰影，急速進展為兩肺彌漫性高密度滲出樣改變伴部分實變陰影；支氣管鏡下雙肺可見段葉管壁鮮紅色血液，灌洗液為鮮紅色，同時支氣管管壁粘膜未見明顯充血水腫及黏膜下出血，灌洗液鏡下見含鐵血黃素細胞，患者無凝血功能異常，相關輔助檢查指標不支持肺水腫及肺栓塞。因此，綜合患者臨床特征后診斷為DAH。

DAH為非獨立性疾病，原發疾病多種多樣，常見病因為血管炎性疾病和自身免疫性疾病，其中抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎多見^[4]。辛慶紅等^[5]報道17例DAH中有10例為肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎；張鈺珊等^[6]報道的12例DAH中有8例為顯微鏡下多血管炎導致，此類疾病可連續多器官損害，尤其累及腎和肺，全身癥狀包括發熱、乏力、關節痛、納差、盜汗、體質量減輕等^[7]，合并DAH病情進展快。自身免疫性疾病多見于系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等^[8]。感染性疾病比如病毒、支原體、鉤端螺旋體、細菌、真菌等感染也可導致肺泡出血^[9]。此外，凝血功能異常、二尖瓣狹窄、骨髓移植等也可以引起DAH。本患者既往無肉芽腫性多血管炎或顯微鏡下多血管炎等血管炎性疾病，無自身免疫性疾病及冠心病病史；本次發病無腎臟、神經系統、消化道等肺外系統受累；風濕9項、抗核抗體譜、血管炎性疾病等相關指標均正常，且間隔半年后再次復查上述指標均陰性；尿常規正常，抗腎小球基底膜抗體陰性，凝血功能正常；肌鈣三聯及B型鈉尿肽正常，心臟B超檢查正常；EB、CMV病毒等檢查均陰性；痰、肺泡灌洗液的培養及病毒核酸檢查均陰性，無呼吸道細菌及病毒感染直接依據。故排除上述疾病導致DAH的可能性。

藥物也會引起DAH，比如胺碘酮、強效純可卡因、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶、肼苯噠嗪等，其原因可能為藥物導致免疫及過敏反應，以致引起肺小血管炎及肺泡–毛細血管基底膜的損傷，或藥物引起凝血功能異常^[10-11]。Vlahakis等^[12]報道了3例西羅莫司導致肺泡出血的病例。楊汀等^[13]總結了臨床中應用藥物及生活所接觸生物化學制劑所致的肺泡出血性疾病，為我們臨床診療提供了參考。本患者發病前3天行面部整形手術，利多卡因局麻，并局部應用類似油脂藥物填充，口服布洛芬止痛。我們考慮患者發病前面部整形局部應用油脂類的藥物吸收入血，到達肺臟導致肺毛細血管損傷或炎癥，肺泡–毛細血管基底膜廣泛破壞引起肺泡出血。藥物性DAH一旦診斷，首先應立即停用相關藥物，進而根據臨床癥狀、臟器受累情況，在對癥支持治療基礎上決定是否使用糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換或生物制劑等治療。重癥患者建議使用糖皮質激素沖擊治療，推薦靜脈甲強龍0.5～1.0 g/d使用3 d，之后改為口服維持治療，本患者在病情快速進展時給與甲強龍0.5 g/d沖擊治療，后續貫甲強龍40 mg/d維持治療。同時患者存在低氧性呼吸衰竭、呼吸窘迫，但血流動力學穩定，根據成人經鼻高流量濕化氧療臨床規范應用專家共識^[14]，給與經鼻高流量濕化氧療，加溫濕化的空氧混合氣體以恒溫恒濕恒流速輸送至患者，避免氣管插管機械通氣。

臨床診療中藥物相關性肺泡出血往往被忽視，且臨床表現形式多樣化，對突然出現的肺部病變，如不能用感染及其他常見病因解釋時，臨床醫師應提高警惕，注意除外藥物因素，重視患者病史及用藥史的問診，同時DAH病情兇險、進展迅速，早期診斷并及時治療尤為重要。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。