引用本文： 劉達, 郭文亮, 伍曉鋒, 顧瑩瑩, 程磷令, 曾運祥, 李時悅, 陳云榮, 洪城. 真菌性肺栓塞二例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(5): 322-329. doi: 10.7507/1671-6205.202106007 復制
非血栓性肺栓塞（non-thrombotic pulmonary embolism，NTPE）是指有機物或無機物部分或完全性阻塞肺血管系統為基本病因的疾病或臨床綜合征，主要包括脂肪細胞、腫瘤細胞、細菌、真菌、氣體或無機顆粒物[1]。NTPE不常見，在肺栓塞中容易被忽視，可導致急性或慢性肺動脈高壓，致死率極高。不同亞型的NTPE發病機制復雜多樣，并不僅僅是簡單的機械性血管內栓塞，還可導致肺、肺循環乃至全身嚴重的炎癥反應。在此報道 2 例分別由曲霉，以及曲霉和毛霉混合感染引起主肺動脈菌栓栓塞的病例，患者診治過程曲折，給臨床診治工作留下了寶貴經驗。同時，我們檢索并查閱真菌合并肺栓塞的相關文獻，獲取了 40 例臨床病例資料，分析這 42 例患者的基本信息、臨床表現、高危因素、診治方法及預后，以提高對此類疾病的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例1，患者女，53 歲，農民，因“咳嗽、高熱、氣促 2 年，胸痛 1 年”于 2020 年 7 月 4 日入院。患者于2018 年 7 月無明顯誘因出現陣發性咳嗽，咳中量黃白色黏痰，伴高熱、活動后氣促。當地醫院胸部 CT 示左肺胸膜下散在厚壁空洞形成。經皮穿刺肺活檢病理考慮肺曲霉病，予伏立康唑治療2周，癥狀好轉，出院后自行停用伏立康唑。2019 年 1 月患者出現左側胸痛，當地醫院 CT 肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）示大范圍肺栓塞，肺動脈高壓，右肺散在小斑片模糊影，左肺空洞灶。考慮肺曲霉病合并肺血栓栓塞癥，予伏立康唑、低分子肝素橋接華法林治療，胸痛癥狀無好轉。2019 年 3 月當地醫院復查CTPA，肺血管內病灶無吸收好轉，因發現右腎膿腫于10月手術切除右腎病灶，術后病理為曲霉性腎膿腫，繼續予以伏立康唑治療 8 個月。2020 年 6 月查心臟彩色多普勒超聲示左房內回聲增強團塊影，轉廣州醫科大學附屬第一醫院繼續治療。既往患類風濕關節炎 16 年，系統性紅斑狼瘡 3 年，長期口服潑尼松片（治療劑量波動在 2.5～60 mg/d）以及甲氨蝶呤、環磷酰胺治療。入院查體：體溫 36.2 ℃，脈搏 106 次/min，呼吸頻率 28 次/min，血壓119/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指脈氧飽和度 90%（吸空氣狀態下）。雙側臀部、右下肢上段可捫及多發皮下結節，最大約 3 cm×1 cm，中等偏硬，可活動，無壓痛，與皮膚無粘連。雙肺可聞及雙相干啰音，無濕啰音。輔助檢查：血常規：白細胞計數 9.4×109/L，中性粒細胞計數 8.9×109/L，中性粒細胞百分比 92.3%，血紅蛋白 80 g/L，血小板計數 315×109/L；C反應蛋白 14.17 mg/dL；紅細胞沉降率 72 mm/1 h；支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）真菌培養煙曲霉；血煙曲霉 IgG 抗體 >500 AU/m；血 G 試驗、GM試驗陰性；BALF GM 試驗、隱球菌抗原陰性；BALF 細菌、結核、真菌涂片及培養陰性；D-二聚體 1631 ng/mL。心臟彩色多普勒超聲成像：左肺動脈起始段管腔不完全栓塞；左心房內附壁團塊，大小約31 mm×19 mm，無活動度；瓣葉上未見明顯贅生物（圖1）。CTPA：左肺動脈起始部及其各葉段肺動脈不規則充盈缺損影，管腔閉塞，累及左上肺靜脈；左下肺、左上肺多發空洞，洞內結節形成，結節無強化（圖2）。正電子發射計算機體層顯像儀/X射線計算機體層攝影（positron emission computed tomography/X-ray computed tomography，PET-CT）：左肺動脈主干及左心房見團塊狀不規則放射性攝取增高，最大標準攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）約 9.1，相應部位 CT 見不規則軟組織密度腫塊，向下延伸至左心房，累及左主支氣管及分支；左肺上葉見多發厚薄不一空洞影，最大位于左肺上葉尖后段，大小約5.9 cm×3.0 cm，放射性攝取不均勻增高，SUVmax 約 4.7；右側臀部皮下見軟組織密度結節，放射性攝取增高，SUVmax 約 4.6（圖3）。支氣管鏡：左主支氣管塌陷；行超聲實時引導下針吸術后送檢左肺門血凝塊及淋巴組織內見少許孢子及呈銳角分支的真菌菌絲，考慮曲霉；超聲引導下右側臀部低回聲團穿刺活檢病理：灶性凝固性壞死，其內見菌絲及孢子樣物，考慮曲霉（圖4）。診斷：① 主肺動脈栓塞（曲霉）；② 播散性曲霉病（肺、左心房、椎體、皮下組織、肌肉、腎臟）；③ 系統性紅斑狼瘡；④ 類風濕性關節炎；⑤ 中度貧血。入院后予以伏立康唑聯合卡泊芬凈治療 1 個月，出院序貫口服伏立康唑 2 個月，因感染未控制去世。
圖1
心臟彩色多普勒超聲成像檢查像
左肺動脈起始段管腔不完全栓塞（a 中白箭）；左心房內附壁團塊，大小約31 mm×19 mm，無活動度（b 中白箭）。
圖2
CTPA檢查像
左肺動脈起始部及其各葉段肺動脈不規則充盈缺損影（紅色箭頭），管腔閉塞，累及左上肺靜脈（藍色箭頭）；左上肺、左下肺多發空洞，洞內結節形成，結節無強化，提示曲菌球形成（綠色箭頭）。
圖3
PET-CT檢查像
左肺動脈主干（a）及左心房（b）見團塊狀不規則放射性攝取增高，SUVmax約9.1（紅色箭頭），相應部位CT見不規則軟組織密度腫塊，向下延伸至左心房，累及左主支氣管及分支；左肺上葉（c）見厚、薄不一空洞影，最大位于左肺上葉尖后段，大小約5.9 cm×3.0 cm，放射性攝取不均勻增高，SUVmax約4.7（綠色箭頭）；右側臀部皮下（d）見軟組織密度結節，放射性攝取增高，SUVmax約4.6（橙色箭頭）。
圖4
活檢組織病理檢查像
a. （左肺門）送檢血凝塊及淋巴組織內見少許孢子及呈銳角分支的真菌菌絲（綠色箭頭），六胺銀染色（+），考慮曲霉；b. （右臀部）皮下包塊送檢纖維脂肪組織可見灶性凝固性壞死，蘇木精–伊紅染色；c. （右臀部）皮下包塊送檢纖維脂肪組織其內可見菌絲及孢子樣物（紅色箭頭），六胺銀染色（+），考慮曲霉。
病例2，患者女，67歲，事業單位退休，因“咳嗽、胸悶、胸痛8個月，氣促6個月”于2020年1月15日入院。患者2019年5月無明顯誘因下出現陣發性咳嗽，咳白色黏痰，伴心前區胸悶、胸痛。就診當地醫院，CTPA示左肺動脈栓塞，雙肺炎，予華法林抗凝治療2個月，上述癥狀無好轉。因新發活動后氣促就診某醫院，診斷為“肺血栓栓塞癥”，予利伐沙班抗凝5個月，氣促仍進行性加重。2019年12月行心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示主肺動脈內占位，病灶環壁生長、局部管壁浸潤，具有惡性傾向，伴附壁血栓形成，三尖瓣中–重度返流，肺動脈高壓。PET-CT：肺動脈主干及右心室入口處片狀稍低密度影，見環狀放射性攝取增高，考慮惡性腫瘤可能。行肺動脈占位病變切除+三尖瓣成形術（DeVega法）。術后病理：大片凝固性壞死，呈慢性肉芽腫性改變。為求進一步治療轉入廣州醫科大學附屬第一醫院。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，呼吸頻率23次/min，血壓107/67 mm Hg，指脈氧血氧飽和度97%（鼻導管吸氧2 L/min）。左上肺可聞及濕性啰音。胸骨左緣第3～4肋間可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音。輔助檢查：血常規：白細胞計數6.4×109/L，中性粒細胞計數6.9×109/L，中性粒細胞百分比79.3%，血紅蛋白120 g/L，血小板計數395×109/L；紅細胞沉降率69 mm/1 h；C反應蛋白77.53mg/L；血G試驗195.11 pg/mL；BALF GM試驗、細菌、結核、真菌涂片及培養均為陰性；D-二聚體4863 ng/mL。CTPA：肺動脈主干起始部—肺動脈分叉不規則充盈缺損影，相應管腔狹窄，累及管壁；左肺動脈起始部狹窄并扭曲；兩肺散在多發結節及斑片影（圖5）。心臟MRI：肺動脈主干起始部充盈缺損，管壁受累，增強掃描無明顯強化，右心房右心室增大（圖6）。心臟彩色多普勒超聲成像檢查：肺動脈主干內未見明顯腫物，左肺動脈起始段內徑較小伴輕度狹窄，各瓣葉未見明顯新生贅生物。病理科會診外院肺動脈內占位病變切片：可見大量菌絲和孢子，考慮毛霉和曲霉（圖7）。診斷：① 主肺動脈栓塞合并感染性心內膜炎（曲霉、毛霉）；② 肺源性心臟病右心房、右心室擴大三尖瓣成形術后心功能Ⅲ級；③ 慢性丙型病毒性肝炎。入院后予以兩性霉素B聯合泊沙康唑抗真菌3個月后停藥。隨訪1年，患者自訴咳嗽、氣促癥狀明顯好轉，一般情況良好，可從事輕體力勞動。
圖5
CTPA檢查像
肺動脈主干起始部—肺動脈分叉不規則充盈缺損影（紅色箭頭），相應管腔狹窄，累及管壁；左肺動脈起始部狹窄并扭曲（藍色箭頭）；兩肺散在多發結節及斑片影（綠色箭頭）。
圖6
心臟MRI檢查像
肺動脈主干起始部充盈缺損（紅色箭頭），管壁受累，增強掃描無明顯強化，右房右室增大。
圖7
送檢血管組織病理檢查像
a. 管壁大片不規則凝固性壞死，大量中性粒細胞滲出，膿腫形成，周圍可見肉芽腫增生，蘇木精–伊紅染色；b. 血管壁可見大量菌絲及孢子，部分有分割，呈銳角分枝，菌絲均勻，考慮曲霉（橙色箭頭），部分分隔不明顯，呈直角分枝，菌絲粗大，考慮毛霉（紅色箭頭），六胺銀染色（+）。
1.2 文獻復習
以“肺栓塞”分別和“真菌”“曲霉”“毛霉”“念珠菌”“隱球菌”檢索萬方數據庫、中國知網數據庫；同時以“pulmonary embolism AND fungi”，“pulmonary embolism AND aspergillus”，“pulmonary embolism AND mucor”，“pulmonary embolism AND candida”，“pulmonary embolism AND Cryptococcus”檢索Pubmed數據庫。共搜索出 1980 年—2021 年文獻 140 篇，通過閱讀摘要篩除不相關文獻，獲取剩余全文去除資料不完整文獻，最終納入外文文獻 33 篇，病例 40 例。納入我院 2 例，對共 42 例患者的臨床資料進行統計分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件。對各組比率比較用 χ2 檢驗，并進行 Kaplan-Meier 生存分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
42 例患者中男 22 例（52.4%），女 18 例（42.9%），另有 2 例文中未注明性別。年齡最大85 歲，最小 16 歲，中位年齡 49 歲。41 例（97.6%）患有 1 種或多種基礎疾病，分別為血液病 10 例（23.8%），惡性腫瘤、心臟疾病各 7 例（16.7%），糖尿病、腎臟疾病各 4 例（9.5%），實體器官移植 3 例（7.1%），慢性支氣管炎 2 例（4.8%），溺水、艾滋病、結締組織病、高血壓、哮喘、白塞病、骨折各 1 例（2.4%）。感染前外科手術史 14 例（33.3%），植入心臟起搏器 4 例（9.5%），植入上腔靜脈導管 7 例（16.7%）。免疫正常患者 22 例（52.4%），免疫缺陷患者 20 例（47.6%）。
2.2 臨床表現
呼吸困難26例（61.9%），發熱16例（38.1%），咳嗽12例（28.6%），胸痛10例（23.8%），其他臨床表現有咯血、乏力、頭暈、意識障礙、惡心、嘔吐。
2.3 診斷
感染病原菌：曲霉 21 例（50.0%），念珠菌 11 例（26.2%），毛霉 7 例（16.7%），曲霉合并毛霉1例（2.5%），粗球孢子菌1例（2.5%），隱球菌1例（2.5%）。確診方法：尸檢17例（40.5%），手術標本病理診斷 21 例（50.0%），血培養陽性10例（23.8%，均為念珠菌），股靜脈導管肺動脈栓子活檢標本培養1例。20 例（47.6%）合并真菌性心內膜炎，15例（35.7%）合并心、肺以外其他部位及臟器感染：其中胃腸道 10 例，腦 6 例，脾 3 例，肝 2 例，腎 2 例，甲狀腺、膈肌、腘動脈、椎體、肌肉各 1 例。肺動脈栓塞部位：累及雙肺 21 例（50.0%），單側右肺10 例（23.8%），單側左肺3例（7.1%）；上肺動脈7例（16.7%），下肺動脈 7 例（16.7%）；累及主肺動脈6例（14.3%），葉或葉以上肺動脈19例（45.2%），段及段以下肺動脈12例（28.6%），另有11例不詳。
2.4 治療
22 例（52.4%）經手術聯合抗真菌藥物治療，9 例（22.5%）僅接受抗真菌藥物治療，11 例（26.2%）未接受抗真菌治療。抗凝治療 13 例（31.0%），29 例（69.0%）未抗凝。
手術方式有：開胸移除中心靜脈置管 1 例，移除起搏器 3 例，三尖瓣贅生物及栓子切除術 6 例，贅生物及栓子切除聯合三尖瓣換瓣術 3 例，心內腫塊切除術 2 例，肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）2 例，肺葉切除 3 例，脾等其他感染部位病灶切除術1例。術中死亡 1例。抗真菌藥物選擇：單藥治療 8 例，聯合治療 9 例，序貫治療 7 例。兩性霉素 B 19 例，伏立康唑 6 例，氟康唑 5 例，伊曲康唑 3 例，卡泊芬凈、氟胞嘧啶各 2 例，米卡芬凈、硝酸咪康唑各1 例，另有 7 例抗真菌藥物不詳。
2.5 預后
42 例患者中 22 例死亡，總病死率為 52.4%，其中曲霉 11例（50.0%），毛霉 7 例（31.8%），念珠菌 3 例（13.6%），隱球菌 1 例（4.5%）。進一步分析真菌性肺栓塞的預后影響因素并進行 Kaplan-Meier 生存分析（圖8）：真菌菌種、心肺以外其他臟器播散、手術治療對生存率影響差異有統計學意義；性別、栓塞血管大小、免疫狀態、抗凝治療對生存率影響差異無統計學意義。
圖8
不同因素對生存率影響的Kaplan-Meier曲線
a. 菌種；b. 心肺以外器官播散；c. 手術治療；d. 性別；e. 栓塞血管大小；f. 免疫狀態；g. 抗凝治療。
3 討論
膿毒性肺栓塞（septic pulmonary embolization，SPE）是 NTPE 的一種亞型，含有病原體的菌栓阻塞肺動脈引起肺動脈栓塞和局灶性肺膿腫形成。Sakuma 等[2]回顧了 396982例尸檢結果，247 例存在 SPE，占肺栓塞死者總數的 2.2%，其中真菌性肺栓塞有 173 例，包括曲霉 36 例、毛霉 31 例和念珠菌 18 例，另有 88 例未鑒定出具體真菌類型。解放軍總醫院做過一項回顧性研究，該院 1980 年至1998 年連續非選擇性尸檢1450例，因嚴重肺部真菌感染致中小動脈肺栓塞、肺梗死 5 例，占肺栓塞總數 16.1%，其中曲霉 3 例，毛霉 2 例[3]。本研究也以曲霉多見（50.0%），其次為念珠菌和毛霉，其他真菌罕見。據報道，SPE 以細菌感染多見[4-5]，然而上述尸檢結果顯示真菌性肺栓塞更多[2]，這進一步提示真菌性肺栓塞的診治更為困難，病死率更高。本研究 42 例患者因真菌性肺栓塞導致的總病死率高達 52.4%，其中存在心肺以外器官播散感染病死率（12/15，80.0%）顯著高于無播散性感染患者（10/27，37.0%）；不同菌種導致病死率也存在差異，毛霉最高（7/8，87.5%），曲霉次之（11/21，52.4%），念珠菌最低（3/11，27.3%）。
真菌性肺栓塞的主要機制有：菌栓機械性阻塞肺血管；真菌侵犯血管壁，破壞內膜完整，血小板局部凝集，真菌菌絲及毒素激活全身炎癥反應進而活化凝血途徑促進血栓形成。曲霉、毛霉具有強烈的嗜血管性，侵襲血管主要有兩種方式：一是從血管外向血管內侵襲，在原發肺曲霉病時，曲霉從肺組織侵襲血管內皮細胞，部分菌絲脫落入血導致播散；另一種是血液中的菌絲黏附于血管內皮，侵襲生長穿透并破壞血管壁引起周圍組織感染[6]。
本研究發現，真菌性肺栓塞的患者男女性別無差異，各年齡段均可發病。大部分存在慢性基礎病（97.6%）或免疫缺陷（47.6%），血液系統疾病是最主要的合并癥（23.8%），其次為實體器官惡性腫瘤（16.7%），與Sakuma等[2]尸檢報道主要合并疾病為白血病（43.9%）和惡性腫瘤（6.9%）相似。念珠菌引起肺栓塞前，患者多有手術、血液透析、心臟起搏器或上腔靜脈導管植入史，常合并感染性心內膜炎（10/11，90.9%），肺炎罕見；相反，曲霉、毛霉引起肺栓塞合并感染性心內膜炎比例低，分別為 42.9%（9/21）、12.5%（1/8），發病前手術、血液透析、心臟起搏器或上腔靜脈導管植入史相對少見，但多數合并肺炎。這提示黏膜屏障功能破壞是念珠菌性肺栓塞的主要誘因，而肺部侵襲性感染可能是曲霉、毛霉性肺栓塞的病因。
真菌性肺栓塞臨床表現無特異性，以呼吸困難多見，其次為發熱、咳嗽、胸痛。本研究顯示僅 38.1% 患者病程中出現發熱，因此無發熱并不能排除該病。SPE 主要 CT 表現為由雙肺段及段以下動脈分支栓塞引起靠近胸膜結節、實變影，伴有空洞形成[7-9]，本研究中患者栓塞部位以雙側肺動脈為主，但累及葉及葉以上肺動脈常見。相較細菌，真菌更容易累及較大肺動脈，而發生在主肺動脈內的病例數截止目前為止國內外報道僅 4 例，相當少見。
真菌性肺栓塞輔助檢查亦缺乏特異性，抗原、抗體、代謝物等血清學試驗假陽性、假陰性較高，胸部 CT 常也缺乏特異性表現，PET-CT 難以區分感染病原菌、腫瘤以及炎癥，診斷價值有限。鐮刀菌、尖端賽多孢菌、莖孢子蟲高度特異性的單克隆抗體免疫 PET/MR 具有高敏感性、特異性，但成本高，且其他真菌單克隆抗體的研發尚不成熟，很難取代傳統檢驗方法[10]。病灶組織直接病原菌鏡檢、培養以及病理學檢測仍是確診金標準。盡管病灶位于血管內，但本研究顯示除念珠菌外（血培養陽性率 90.9%），其他真菌血培養結果均為陰性，不能作為診斷依據，大部分患者（76.2%）通過組織病理診斷。對于血管內病灶活檢方式包括經皮血管內抽吸術活檢、支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided trans-bronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）、血管內導管引導鉗夾以及外科手術。但經皮血管內抽吸術活檢樣本通常不足，失敗率較高。EBUS-TBNA 能安全、成功獲取發生在肺門和縱隔淋巴結病變組織，經肺血管壁取活檢可能發生肺動脈破裂、縱隔內大出血壓迫氣管導致窒息的風險。外科手術活檢可經胸骨左緣第二肋間行小切口開窗，創傷性較傳統開胸手術大大減少。血管內導管引導鉗夾活檢可對血管內病變行多次鉗取，安全性高，能獲得高診斷質量組織樣本，多用于診斷疑似惡性病變[11-13]。然而血管內感染病灶結構松散，操作過程可能導致感染擴散，病灶表面不排除附著血栓導致假陰性結果，目前仍缺乏安全性及有效性的臨床證據。本報道第1例患者 PET-CT 示左肺動脈主干放射性攝取增高病灶侵襲左肺門、左支氣管及分支，經 EUBS-TBNA 活檢病理確診曲霉感染。第二例患者有慢性丙型肝炎病史，入院后評估免疫狀態，NK 細胞數量及活性輕度下降，手術切除肺動脈內病灶經病理確診為曲霉合并毛霉感染。
目前尚無真菌性肺栓塞標準治療方案。2016年美國胸外科協會針對感染性心內膜炎的外科治療共識建議對于贅生物 >10 mm 并發生一個或多個器官栓塞的感染性心內膜炎患者均推薦手術治療[14]。手術聯合抗真菌治療能有效降低真菌性心內膜炎病死率[12]。本研究顯示真菌性肺栓塞患者經手術治療病死率為 22.7%（5/22），而未接受手術治療患者病死率高達 85.0%（17/20），可見手術聯合抗真菌藥物治療后預后有顯著改善。手術方式尚不統一，主肺動脈栓塞的 6 例患者中，1 例行肺動脈內栓子切除術，1 例行 PEA，1 例行肺動脈占位病變切除聯合三尖瓣成形術，經手術治療 3例治愈，未手術治療 3 例均死亡。當血管侵襲性肺曲霉病侵犯主肺動脈時，PEA 被認為是一種挽救生命的方法。有報道指出，感染發生在手術可及血管里，且相近肺組織無空洞膿腫病灶時，PEA 是最佳選擇[15]。但也有 PEA 未成功的病例，Heiberg 等[16]報道因血管壁中層膠原形成以及纖維化改變，術中發現沒有可以確定下來的切除平面，因此建議感染性栓塞的患者應長期使用抗生素。PEA 的益處已在治療慢性血栓性肺動脈高壓患者中得到充分證實，但在肺動脈內感染性病變所致肺動脈高壓患者中的安全性和有效性仍需進一步研究。感染引起血管炎癥性改變可能導致原位血栓形成，然而是否抗凝治療，目前國內外意見也不統一。本研究中，13 例（31.0%）采取了抗凝治療，6 例死亡，6 例存活，1 例預后不詳，其中 1 例使用抗凝藥物 5 d后因出血停藥[17]。接受抗凝治療患者病死率（6/13，46.2%）與未抗凝患者（16/29，55.2%）相比，差異無統計學意義，且 1 例發生危及生命的出血。對于感染性栓塞進行抗凝治療可能引起贅生物脫落，導致繼發性栓塞，也可加重感染擴散，因此不推薦常規抗凝治療。
真菌感染仍是嚴重免疫受損患者主要的感染性死亡原因之一。本研究顯示宿主免疫功能狀態對預后影響差異無統計學意義，這可能與及時糾正患者免疫缺陷狀態后其生存率得到顯著改善有關。病例1患者因結締組織病未控制，需長期服用潑尼松治療，雖然抗曲霉藥物治療長達 1 年余，但播散性感染仍持續進展，最終死亡。Dissanayake 等[18]報道 1 例系膜增生性腎小球腎炎患者，長期服用潑尼松 30 mg/d，出現侵襲性肺曲霉病合并曲霉性肺栓塞，雖然使用大劑量伏立康唑500 mg 2次/d 治療，仍然出現了感染持續進展，并播散至腘動脈、脾、腦等遠隔器官，停用潑尼松后繼續伏立康唑治療，最后患者痊愈。因此，對于存在免疫缺陷的真菌感染患者，及時解除免疫抑制誘因，恢復正常免疫功能狀態仍是改善預后的關鍵。這也提示臨床醫生處理該類患者時，應注意評估患者免疫功能狀態，加大治療強度，延長治療時間，重視治療規范。
綜上所述，真菌性主肺動脈栓塞臨床非常罕見。因診斷手段有限，藥物治療反應性差，真菌性肺栓塞病死率高。當臨床上無法用肺部病灶解釋呼吸困難、發熱、咳嗽、胸痛癥狀，CTPA 顯示肺動脈內充盈缺損且抗凝效果不佳時，需警惕真菌性肺栓塞可能。雖目前無統一治療方案，手術聯合規范抗真菌治療可改善患者預后。目前，關于該類疾病的病例報道不多，其發病機制、診斷方法、治療方案還有待更多的經驗總結和臨床研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
非血栓性肺栓塞（non-thrombotic pulmonary embolism，NTPE）是指有機物或無機物部分或完全性阻塞肺血管系統為基本病因的疾病或臨床綜合征，主要包括脂肪細胞、腫瘤細胞、細菌、真菌、氣體或無機顆粒物[1]。NTPE不常見，在肺栓塞中容易被忽視，可導致急性或慢性肺動脈高壓，致死率極高。不同亞型的NTPE發病機制復雜多樣，并不僅僅是簡單的機械性血管內栓塞，還可導致肺、肺循環乃至全身嚴重的炎癥反應。在此報道 2 例分別由曲霉，以及曲霉和毛霉混合感染引起主肺動脈菌栓栓塞的病例，患者診治過程曲折，給臨床診治工作留下了寶貴經驗。同時，我們檢索并查閱真菌合并肺栓塞的相關文獻，獲取了 40 例臨床病例資料，分析這 42 例患者的基本信息、臨床表現、高危因素、診治方法及預后，以提高對此類疾病的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例1，患者女，53 歲，農民，因“咳嗽、高熱、氣促 2 年，胸痛 1 年”于 2020 年 7 月 4 日入院。患者于2018 年 7 月無明顯誘因出現陣發性咳嗽，咳中量黃白色黏痰，伴高熱、活動后氣促。當地醫院胸部 CT 示左肺胸膜下散在厚壁空洞形成。經皮穿刺肺活檢病理考慮肺曲霉病，予伏立康唑治療2周，癥狀好轉，出院后自行停用伏立康唑。2019 年 1 月患者出現左側胸痛，當地醫院 CT 肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）示大范圍肺栓塞，肺動脈高壓，右肺散在小斑片模糊影，左肺空洞灶。考慮肺曲霉病合并肺血栓栓塞癥，予伏立康唑、低分子肝素橋接華法林治療，胸痛癥狀無好轉。2019 年 3 月當地醫院復查CTPA，肺血管內病灶無吸收好轉，因發現右腎膿腫于10月手術切除右腎病灶，術后病理為曲霉性腎膿腫，繼續予以伏立康唑治療 8 個月。2020 年 6 月查心臟彩色多普勒超聲示左房內回聲增強團塊影，轉廣州醫科大學附屬第一醫院繼續治療。既往患類風濕關節炎 16 年，系統性紅斑狼瘡 3 年，長期口服潑尼松片（治療劑量波動在 2.5～60 mg/d）以及甲氨蝶呤、環磷酰胺治療。入院查體：體溫 36.2 ℃，脈搏 106 次/min，呼吸頻率 28 次/min，血壓119/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指脈氧飽和度 90%（吸空氣狀態下）。雙側臀部、右下肢上段可捫及多發皮下結節，最大約 3 cm×1 cm，中等偏硬，可活動，無壓痛，與皮膚無粘連。雙肺可聞及雙相干啰音，無濕啰音。輔助檢查：血常規：白細胞計數 9.4×109/L，中性粒細胞計數 8.9×109/L，中性粒細胞百分比 92.3%，血紅蛋白 80 g/L，血小板計數 315×109/L；C反應蛋白 14.17 mg/dL；紅細胞沉降率 72 mm/1 h；支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）真菌培養煙曲霉；血煙曲霉 IgG 抗體 >500 AU/m；血 G 試驗、GM試驗陰性；BALF GM 試驗、隱球菌抗原陰性；BALF 細菌、結核、真菌涂片及培養陰性；D-二聚體 1631 ng/mL。心臟彩色多普勒超聲成像：左肺動脈起始段管腔不完全栓塞；左心房內附壁團塊，大小約31 mm×19 mm，無活動度；瓣葉上未見明顯贅生物（圖1）。CTPA：左肺動脈起始部及其各葉段肺動脈不規則充盈缺損影，管腔閉塞，累及左上肺靜脈；左下肺、左上肺多發空洞，洞內結節形成，結節無強化（圖2）。正電子發射計算機體層顯像儀/X射線計算機體層攝影（positron emission computed tomography/X-ray computed tomography，PET-CT）：左肺動脈主干及左心房見團塊狀不規則放射性攝取增高，最大標準攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）約 9.1，相應部位 CT 見不規則軟組織密度腫塊，向下延伸至左心房，累及左主支氣管及分支；左肺上葉見多發厚薄不一空洞影，最大位于左肺上葉尖后段，大小約5.9 cm×3.0 cm，放射性攝取不均勻增高，SUVmax 約 4.7；右側臀部皮下見軟組織密度結節，放射性攝取增高，SUVmax 約 4.6（圖3）。支氣管鏡：左主支氣管塌陷；行超聲實時引導下針吸術后送檢左肺門血凝塊及淋巴組織內見少許孢子及呈銳角分支的真菌菌絲，考慮曲霉；超聲引導下右側臀部低回聲團穿刺活檢病理：灶性凝固性壞死，其內見菌絲及孢子樣物，考慮曲霉（圖4）。診斷：① 主肺動脈栓塞（曲霉）；② 播散性曲霉病（肺、左心房、椎體、皮下組織、肌肉、腎臟）；③ 系統性紅斑狼瘡；④ 類風濕性關節炎；⑤ 中度貧血。入院后予以伏立康唑聯合卡泊芬凈治療 1 個月，出院序貫口服伏立康唑 2 個月，因感染未控制去世。
圖1
心臟彩色多普勒超聲成像檢查像
左肺動脈起始段管腔不完全栓塞（a 中白箭）；左心房內附壁團塊，大小約31 mm×19 mm，無活動度（b 中白箭）。
圖2
CTPA檢查像
左肺動脈起始部及其各葉段肺動脈不規則充盈缺損影（紅色箭頭），管腔閉塞，累及左上肺靜脈（藍色箭頭）；左上肺、左下肺多發空洞，洞內結節形成，結節無強化，提示曲菌球形成（綠色箭頭）。
圖3
PET-CT檢查像
左肺動脈主干（a）及左心房（b）見團塊狀不規則放射性攝取增高，SUVmax約9.1（紅色箭頭），相應部位CT見不規則軟組織密度腫塊，向下延伸至左心房，累及左主支氣管及分支；左肺上葉（c）見厚、薄不一空洞影，最大位于左肺上葉尖后段，大小約5.9 cm×3.0 cm，放射性攝取不均勻增高，SUVmax約4.7（綠色箭頭）；右側臀部皮下（d）見軟組織密度結節，放射性攝取增高，SUVmax約4.6（橙色箭頭）。
圖4
活檢組織病理檢查像
a. （左肺門）送檢血凝塊及淋巴組織內見少許孢子及呈銳角分支的真菌菌絲（綠色箭頭），六胺銀染色（+），考慮曲霉；b. （右臀部）皮下包塊送檢纖維脂肪組織可見灶性凝固性壞死，蘇木精–伊紅染色；c. （右臀部）皮下包塊送檢纖維脂肪組織其內可見菌絲及孢子樣物（紅色箭頭），六胺銀染色（+），考慮曲霉。
病例2，患者女，67歲，事業單位退休，因“咳嗽、胸悶、胸痛8個月，氣促6個月”于2020年1月15日入院。患者2019年5月無明顯誘因下出現陣發性咳嗽，咳白色黏痰，伴心前區胸悶、胸痛。就診當地醫院，CTPA示左肺動脈栓塞，雙肺炎，予華法林抗凝治療2個月，上述癥狀無好轉。因新發活動后氣促就診某醫院，診斷為“肺血栓栓塞癥”，予利伐沙班抗凝5個月，氣促仍進行性加重。2019年12月行心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示主肺動脈內占位，病灶環壁生長、局部管壁浸潤，具有惡性傾向，伴附壁血栓形成，三尖瓣中–重度返流，肺動脈高壓。PET-CT：肺動脈主干及右心室入口處片狀稍低密度影，見環狀放射性攝取增高，考慮惡性腫瘤可能。行肺動脈占位病變切除+三尖瓣成形術（DeVega法）。術后病理：大片凝固性壞死，呈慢性肉芽腫性改變。為求進一步治療轉入廣州醫科大學附屬第一醫院。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，呼吸頻率23次/min，血壓107/67 mm Hg，指脈氧血氧飽和度97%（鼻導管吸氧2 L/min）。左上肺可聞及濕性啰音。胸骨左緣第3～4肋間可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音。輔助檢查：血常規：白細胞計數6.4×109/L，中性粒細胞計數6.9×109/L，中性粒細胞百分比79.3%，血紅蛋白120 g/L，血小板計數395×109/L；紅細胞沉降率69 mm/1 h；C反應蛋白77.53mg/L；血G試驗195.11 pg/mL；BALF GM試驗、細菌、結核、真菌涂片及培養均為陰性；D-二聚體4863 ng/mL。CTPA：肺動脈主干起始部—肺動脈分叉不規則充盈缺損影，相應管腔狹窄，累及管壁；左肺動脈起始部狹窄并扭曲；兩肺散在多發結節及斑片影（圖5）。心臟MRI：肺動脈主干起始部充盈缺損，管壁受累，增強掃描無明顯強化，右心房右心室增大（圖6）。心臟彩色多普勒超聲成像檢查：肺動脈主干內未見明顯腫物，左肺動脈起始段內徑較小伴輕度狹窄，各瓣葉未見明顯新生贅生物。病理科會診外院肺動脈內占位病變切片：可見大量菌絲和孢子，考慮毛霉和曲霉（圖7）。診斷：① 主肺動脈栓塞合并感染性心內膜炎（曲霉、毛霉）；② 肺源性心臟病右心房、右心室擴大三尖瓣成形術后心功能Ⅲ級；③ 慢性丙型病毒性肝炎。入院后予以兩性霉素B聯合泊沙康唑抗真菌3個月后停藥。隨訪1年，患者自訴咳嗽、氣促癥狀明顯好轉，一般情況良好，可從事輕體力勞動。
圖5
CTPA檢查像
肺動脈主干起始部—肺動脈分叉不規則充盈缺損影（紅色箭頭），相應管腔狹窄，累及管壁；左肺動脈起始部狹窄并扭曲（藍色箭頭）；兩肺散在多發結節及斑片影（綠色箭頭）。
圖6
心臟MRI檢查像
肺動脈主干起始部充盈缺損（紅色箭頭），管壁受累，增強掃描無明顯強化，右房右室增大。
圖7
送檢血管組織病理檢查像
a. 管壁大片不規則凝固性壞死，大量中性粒細胞滲出，膿腫形成，周圍可見肉芽腫增生，蘇木精–伊紅染色；b. 血管壁可見大量菌絲及孢子，部分有分割，呈銳角分枝，菌絲均勻，考慮曲霉（橙色箭頭），部分分隔不明顯，呈直角分枝，菌絲粗大，考慮毛霉（紅色箭頭），六胺銀染色（+）。
1.2 文獻復習
以“肺栓塞”分別和“真菌”“曲霉”“毛霉”“念珠菌”“隱球菌”檢索萬方數據庫、中國知網數據庫；同時以“pulmonary embolism AND fungi”，“pulmonary embolism AND aspergillus”，“pulmonary embolism AND mucor”，“pulmonary embolism AND candida”，“pulmonary embolism AND Cryptococcus”檢索Pubmed數據庫。共搜索出 1980 年—2021 年文獻 140 篇，通過閱讀摘要篩除不相關文獻，獲取剩余全文去除資料不完整文獻，最終納入外文文獻 33 篇，病例 40 例。納入我院 2 例，對共 42 例患者的臨床資料進行統計分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件。對各組比率比較用 χ2 檢驗，并進行 Kaplan-Meier 生存分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
42 例患者中男 22 例（52.4%），女 18 例（42.9%），另有 2 例文中未注明性別。年齡最大85 歲，最小 16 歲，中位年齡 49 歲。41 例（97.6%）患有 1 種或多種基礎疾病，分別為血液病 10 例（23.8%），惡性腫瘤、心臟疾病各 7 例（16.7%），糖尿病、腎臟疾病各 4 例（9.5%），實體器官移植 3 例（7.1%），慢性支氣管炎 2 例（4.8%），溺水、艾滋病、結締組織病、高血壓、哮喘、白塞病、骨折各 1 例（2.4%）。感染前外科手術史 14 例（33.3%），植入心臟起搏器 4 例（9.5%），植入上腔靜脈導管 7 例（16.7%）。免疫正常患者 22 例（52.4%），免疫缺陷患者 20 例（47.6%）。
2.2 臨床表現
呼吸困難26例（61.9%），發熱16例（38.1%），咳嗽12例（28.6%），胸痛10例（23.8%），其他臨床表現有咯血、乏力、頭暈、意識障礙、惡心、嘔吐。
2.3 診斷
感染病原菌：曲霉 21 例（50.0%），念珠菌 11 例（26.2%），毛霉 7 例（16.7%），曲霉合并毛霉1例（2.5%），粗球孢子菌1例（2.5%），隱球菌1例（2.5%）。確診方法：尸檢17例（40.5%），手術標本病理診斷 21 例（50.0%），血培養陽性10例（23.8%，均為念珠菌），股靜脈導管肺動脈栓子活檢標本培養1例。20 例（47.6%）合并真菌性心內膜炎，15例（35.7%）合并心、肺以外其他部位及臟器感染：其中胃腸道 10 例，腦 6 例，脾 3 例，肝 2 例，腎 2 例，甲狀腺、膈肌、腘動脈、椎體、肌肉各 1 例。肺動脈栓塞部位：累及雙肺 21 例（50.0%），單側右肺10 例（23.8%），單側左肺3例（7.1%）；上肺動脈7例（16.7%），下肺動脈 7 例（16.7%）；累及主肺動脈6例（14.3%），葉或葉以上肺動脈19例（45.2%），段及段以下肺動脈12例（28.6%），另有11例不詳。
2.4 治療
22 例（52.4%）經手術聯合抗真菌藥物治療，9 例（22.5%）僅接受抗真菌藥物治療，11 例（26.2%）未接受抗真菌治療。抗凝治療 13 例（31.0%），29 例（69.0%）未抗凝。
手術方式有：開胸移除中心靜脈置管 1 例，移除起搏器 3 例，三尖瓣贅生物及栓子切除術 6 例，贅生物及栓子切除聯合三尖瓣換瓣術 3 例，心內腫塊切除術 2 例，肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）2 例，肺葉切除 3 例，脾等其他感染部位病灶切除術1例。術中死亡 1例。抗真菌藥物選擇：單藥治療 8 例，聯合治療 9 例，序貫治療 7 例。兩性霉素 B 19 例，伏立康唑 6 例，氟康唑 5 例，伊曲康唑 3 例，卡泊芬凈、氟胞嘧啶各 2 例，米卡芬凈、硝酸咪康唑各1 例，另有 7 例抗真菌藥物不詳。
2.5 預后
42 例患者中 22 例死亡，總病死率為 52.4%，其中曲霉 11例（50.0%），毛霉 7 例（31.8%），念珠菌 3 例（13.6%），隱球菌 1 例（4.5%）。進一步分析真菌性肺栓塞的預后影響因素并進行 Kaplan-Meier 生存分析（圖8）：真菌菌種、心肺以外其他臟器播散、手術治療對生存率影響差異有統計學意義；性別、栓塞血管大小、免疫狀態、抗凝治療對生存率影響差異無統計學意義。
圖8
不同因素對生存率影響的Kaplan-Meier曲線
a. 菌種；b. 心肺以外器官播散；c. 手術治療；d. 性別；e. 栓塞血管大小；f. 免疫狀態；g. 抗凝治療。
3 討論
膿毒性肺栓塞（septic pulmonary embolization，SPE）是 NTPE 的一種亞型，含有病原體的菌栓阻塞肺動脈引起肺動脈栓塞和局灶性肺膿腫形成。Sakuma 等[2]回顧了 396982例尸檢結果，247 例存在 SPE，占肺栓塞死者總數的 2.2%，其中真菌性肺栓塞有 173 例，包括曲霉 36 例、毛霉 31 例和念珠菌 18 例，另有 88 例未鑒定出具體真菌類型。解放軍總醫院做過一項回顧性研究，該院 1980 年至1998 年連續非選擇性尸檢1450例，因嚴重肺部真菌感染致中小動脈肺栓塞、肺梗死 5 例，占肺栓塞總數 16.1%，其中曲霉 3 例，毛霉 2 例[3]。本研究也以曲霉多見（50.0%），其次為念珠菌和毛霉，其他真菌罕見。據報道，SPE 以細菌感染多見[4-5]，然而上述尸檢結果顯示真菌性肺栓塞更多[2]，這進一步提示真菌性肺栓塞的診治更為困難，病死率更高。本研究 42 例患者因真菌性肺栓塞導致的總病死率高達 52.4%，其中存在心肺以外器官播散感染病死率（12/15，80.0%）顯著高于無播散性感染患者（10/27，37.0%）；不同菌種導致病死率也存在差異，毛霉最高（7/8，87.5%），曲霉次之（11/21，52.4%），念珠菌最低（3/11，27.3%）。
真菌性肺栓塞的主要機制有：菌栓機械性阻塞肺血管；真菌侵犯血管壁，破壞內膜完整，血小板局部凝集，真菌菌絲及毒素激活全身炎癥反應進而活化凝血途徑促進血栓形成。曲霉、毛霉具有強烈的嗜血管性，侵襲血管主要有兩種方式：一是從血管外向血管內侵襲，在原發肺曲霉病時，曲霉從肺組織侵襲血管內皮細胞，部分菌絲脫落入血導致播散；另一種是血液中的菌絲黏附于血管內皮，侵襲生長穿透并破壞血管壁引起周圍組織感染[6]。
本研究發現，真菌性肺栓塞的患者男女性別無差異，各年齡段均可發病。大部分存在慢性基礎病（97.6%）或免疫缺陷（47.6%），血液系統疾病是最主要的合并癥（23.8%），其次為實體器官惡性腫瘤（16.7%），與Sakuma等[2]尸檢報道主要合并疾病為白血病（43.9%）和惡性腫瘤（6.9%）相似。念珠菌引起肺栓塞前，患者多有手術、血液透析、心臟起搏器或上腔靜脈導管植入史，常合并感染性心內膜炎（10/11，90.9%），肺炎罕見；相反，曲霉、毛霉引起肺栓塞合并感染性心內膜炎比例低，分別為 42.9%（9/21）、12.5%（1/8），發病前手術、血液透析、心臟起搏器或上腔靜脈導管植入史相對少見，但多數合并肺炎。這提示黏膜屏障功能破壞是念珠菌性肺栓塞的主要誘因，而肺部侵襲性感染可能是曲霉、毛霉性肺栓塞的病因。
真菌性肺栓塞臨床表現無特異性，以呼吸困難多見，其次為發熱、咳嗽、胸痛。本研究顯示僅 38.1% 患者病程中出現發熱，因此無發熱并不能排除該病。SPE 主要 CT 表現為由雙肺段及段以下動脈分支栓塞引起靠近胸膜結節、實變影，伴有空洞形成[7-9]，本研究中患者栓塞部位以雙側肺動脈為主，但累及葉及葉以上肺動脈常見。相較細菌，真菌更容易累及較大肺動脈，而發生在主肺動脈內的病例數截止目前為止國內外報道僅 4 例，相當少見。
真菌性肺栓塞輔助檢查亦缺乏特異性，抗原、抗體、代謝物等血清學試驗假陽性、假陰性較高，胸部 CT 常也缺乏特異性表現，PET-CT 難以區分感染病原菌、腫瘤以及炎癥，診斷價值有限。鐮刀菌、尖端賽多孢菌、莖孢子蟲高度特異性的單克隆抗體免疫 PET/MR 具有高敏感性、特異性，但成本高，且其他真菌單克隆抗體的研發尚不成熟，很難取代傳統檢驗方法[10]。病灶組織直接病原菌鏡檢、培養以及病理學檢測仍是確診金標準。盡管病灶位于血管內，但本研究顯示除念珠菌外（血培養陽性率 90.9%），其他真菌血培養結果均為陰性，不能作為診斷依據，大部分患者（76.2%）通過組織病理診斷。對于血管內病灶活檢方式包括經皮血管內抽吸術活檢、支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided trans-bronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）、血管內導管引導鉗夾以及外科手術。但經皮血管內抽吸術活檢樣本通常不足，失敗率較高。EBUS-TBNA 能安全、成功獲取發生在肺門和縱隔淋巴結病變組織，經肺血管壁取活檢可能發生肺動脈破裂、縱隔內大出血壓迫氣管導致窒息的風險。外科手術活檢可經胸骨左緣第二肋間行小切口開窗，創傷性較傳統開胸手術大大減少。血管內導管引導鉗夾活檢可對血管內病變行多次鉗取，安全性高，能獲得高診斷質量組織樣本，多用于診斷疑似惡性病變[11-13]。然而血管內感染病灶結構松散，操作過程可能導致感染擴散，病灶表面不排除附著血栓導致假陰性結果，目前仍缺乏安全性及有效性的臨床證據。本報道第1例患者 PET-CT 示左肺動脈主干放射性攝取增高病灶侵襲左肺門、左支氣管及分支，經 EUBS-TBNA 活檢病理確診曲霉感染。第二例患者有慢性丙型肝炎病史，入院后評估免疫狀態，NK 細胞數量及活性輕度下降，手術切除肺動脈內病灶經病理確診為曲霉合并毛霉感染。
目前尚無真菌性肺栓塞標準治療方案。2016年美國胸外科協會針對感染性心內膜炎的外科治療共識建議對于贅生物 >10 mm 并發生一個或多個器官栓塞的感染性心內膜炎患者均推薦手術治療[14]。手術聯合抗真菌治療能有效降低真菌性心內膜炎病死率[12]。本研究顯示真菌性肺栓塞患者經手術治療病死率為 22.7%（5/22），而未接受手術治療患者病死率高達 85.0%（17/20），可見手術聯合抗真菌藥物治療后預后有顯著改善。手術方式尚不統一，主肺動脈栓塞的 6 例患者中，1 例行肺動脈內栓子切除術，1 例行 PEA，1 例行肺動脈占位病變切除聯合三尖瓣成形術，經手術治療 3例治愈，未手術治療 3 例均死亡。當血管侵襲性肺曲霉病侵犯主肺動脈時，PEA 被認為是一種挽救生命的方法。有報道指出，感染發生在手術可及血管里，且相近肺組織無空洞膿腫病灶時，PEA 是最佳選擇[15]。但也有 PEA 未成功的病例，Heiberg 等[16]報道因血管壁中層膠原形成以及纖維化改變，術中發現沒有可以確定下來的切除平面，因此建議感染性栓塞的患者應長期使用抗生素。PEA 的益處已在治療慢性血栓性肺動脈高壓患者中得到充分證實，但在肺動脈內感染性病變所致肺動脈高壓患者中的安全性和有效性仍需進一步研究。感染引起血管炎癥性改變可能導致原位血栓形成，然而是否抗凝治療，目前國內外意見也不統一。本研究中，13 例（31.0%）采取了抗凝治療，6 例死亡，6 例存活，1 例預后不詳，其中 1 例使用抗凝藥物 5 d后因出血停藥[17]。接受抗凝治療患者病死率（6/13，46.2%）與未抗凝患者（16/29，55.2%）相比，差異無統計學意義，且 1 例發生危及生命的出血。對于感染性栓塞進行抗凝治療可能引起贅生物脫落，導致繼發性栓塞，也可加重感染擴散，因此不推薦常規抗凝治療。
真菌感染仍是嚴重免疫受損患者主要的感染性死亡原因之一。本研究顯示宿主免疫功能狀態對預后影響差異無統計學意義，這可能與及時糾正患者免疫缺陷狀態后其生存率得到顯著改善有關。病例1患者因結締組織病未控制，需長期服用潑尼松治療，雖然抗曲霉藥物治療長達 1 年余，但播散性感染仍持續進展，最終死亡。Dissanayake 等[18]報道 1 例系膜增生性腎小球腎炎患者，長期服用潑尼松 30 mg/d，出現侵襲性肺曲霉病合并曲霉性肺栓塞，雖然使用大劑量伏立康唑500 mg 2次/d 治療，仍然出現了感染持續進展，并播散至腘動脈、脾、腦等遠隔器官，停用潑尼松后繼續伏立康唑治療，最后患者痊愈。因此，對于存在免疫缺陷的真菌感染患者，及時解除免疫抑制誘因，恢復正常免疫功能狀態仍是改善預后的關鍵。這也提示臨床醫生處理該類患者時，應注意評估患者免疫功能狀態，加大治療強度，延長治療時間，重視治療規范。
綜上所述，真菌性主肺動脈栓塞臨床非常罕見。因診斷手段有限，藥物治療反應性差，真菌性肺栓塞病死率高。當臨床上無法用肺部病灶解釋呼吸困難、發熱、咳嗽、胸痛癥狀，CTPA 顯示肺動脈內充盈缺損且抗凝效果不佳時，需警惕真菌性肺栓塞可能。雖目前無統一治療方案，手術聯合規范抗真菌治療可改善患者預后。目前，關于該類疾病的病例報道不多，其發病機制、診斷方法、治療方案還有待更多的經驗總結和臨床研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
