引用本文： 周鵬程, 夏前明, 余薇, 張傳濤, 陳科伶, 唐文君, 李雪蓮, 劉自軍. 慢性阻塞性肺疾病相關性氣管支氣管軟化癥診治進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(11): 820-826. doi: 10.7507/1671-6205.202105076 復制
氣管支氣管軟化癥（tracheobronchomalacia，TBM）是一種常見的良性氣道狹窄疾病，主要與慢性炎癥、氣道壓力變化等因素，導致軟骨細胞變性、壞死，管壁失去支撐作用有關。特征性的表現為支氣管鏡或雙相胸部CT檢查時，氣道管腔在吸氣相通暢，呼氣或咳嗽時管腔塌陷或閉塞，隨呼吸運動呈現動態狹窄[1]。慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是導致成人TBM的常見疾病之一，國外研究顯示慢阻肺合并TBM高達50%～69%[1-2]，而我國是慢阻肺高患病率和高負擔國家，研究顯示中國40歲以上人群慢阻肺患病率高達13.7%，大約近1億患者[3]，且中國患者每年平均發生0.5～3.5次急性加重[4]，年人均疾病經濟負擔高達20107.58元，24.4%～24.8%的患者處于極高經濟風險[5]。目前，中國慢阻肺合并TBM的研究報道較少，缺乏相關的流行病學調查，基于文獻推測中國慢阻肺相關性TBM存在較大的漏診和誤診可能。盡管慢阻肺的治療藥物不斷推陳出新，但現有治療手段仍舊不能扭轉疾病持續進展的局面。研究顯示，吸入糖皮質激素是慢阻肺患者發生TBM的關鍵因素，與沒有吸入糖皮質激素和吸入低劑量糖皮質激素患者相比，長期吸入高劑量糖皮質激素的患者發生TBM風險分別高達3.5倍和2.9倍[6]；此外，高齡和使用長效抗膽堿能受體拮抗劑也是發生TBM的重要的危險因素，這使得慢阻肺的治療更加充滿挑戰。盡管采用無創呼吸機持續氣道正壓通氣、氣道內支架植入、手術治療等方法治療有一些效果，但存在一些固有局限和難以克服的不良反應，有效的治療藥物報道也甚少。慢阻肺系慢性小氣道阻塞性疾病，一旦合并中央氣道軟化，大小氣道都存在不同的氣道阻塞性改變，病情嚴重程度明顯加重，預后不良。TBM是慢阻肺最嚴重的并發癥之一，反復的氣道狹窄導致通氣功能障礙及分泌物引流不暢，不僅反復發生肺部感染，還會加速肺功能惡化和加重呼吸衰竭，甚至發生猝死。本文綜述新近國內外慢阻肺相關性TBM的診治進展，為進一步研究奠定基礎。
1 病因及病理生理
TBM，又可簡稱為中央氣道軟化癥，主要好發于氣管、左右主支氣管及右肺中間段支氣管等中央氣道，是兒童常見的先天性氣道發育不全性疾病，而成人常見于氣管插管或切開、氣管外傷、氣道結核、慢阻肺、支氣管哮喘、甲狀腺腫瘤、復發性多軟骨炎或縱隔腫瘤等疾病（表1）。慢阻肺相關性TBM的發病機制不明，目前認為與氣道慢性炎癥、慢性組織缺氧或反復的氣道壓力變化等因素導致軟骨細胞及基質退變有關。病變可導致氣管壁和（或）膜部的結構變化，當管壁失去支撐作用或者膜部過度松弛時會引起氣道狹窄或者塌陷，狹窄的氣道會產生氣體渦流、分泌物引流障礙及氣道阻力增加，從而進一步加重慢阻肺的氣體陷閉，降低肺順應性及增加呼吸功耗，最終加重慢阻肺的病情，以致惡性循環。
表1
TBM病因［7］
2 流行病學
近年來，慢阻肺合并TBM逐漸受到重視，診斷率越來越高。Ernst 等[1]推測慢阻肺患者中TBM發病率高達50%。Heussel等[2]運用核磁共振研究23例慢阻肺患者氣道管腔面積呼吸相時變化，結果16例診斷為氣管上段軟化癥，發病率69%，而15名健康志愿者中只有5例診斷軟化癥。Loring等[8]運用支氣管鏡檢查了80例慢阻肺患者，其中32例確診為氣管或支氣管軟化癥。Sverzellati等[9]運用MDCT掃描動態呼氣時氣道內徑變化，結果71例慢阻肺患者中38例（53%）診斷為氣道軟化癥。Lee等[10]運用動態呼吸相CT掃描20例慢阻肺患者氣道面積改變，其中11例診斷為氣道軟化癥。O'Donnell等[11]運用64層螺旋CT研究慢阻肺平靜呼氣及用力呼氣時氣道變化情況，結果慢阻肺患者呼氣時存在不同程度的氣道塌陷，平靜呼氣時塌陷程度為17%±18%，用力呼氣時可達62%±16%。上述研究表明慢阻肺是TBM最常見的危險因素之一，結果的差異也可能與方法不同、診斷標準未統一有關，依然有必要警示臨床醫生及研究人員在診斷慢阻肺時需要考慮是否合并TBM。
Matus等[12]對165名呼吸科醫生關于TBM的相關知識進行了調查，結果顯示77%的受訪者能夠正確回答TBM的定義；22%的受訪者從未在患有咳嗽，咯痰、呼吸困難和反復感染的患者中考慮過TBM；如果肺功能檢查正常，則有38%的患者未進行TBM的進一步評估；只有18%的人使用分類系統來描述TBM的嚴重性；在支氣管鏡檢查中只有29%可以識別出TBM，而在計算機斷層掃描中只有39%可以識別出TBM，調查揭示了呼吸科醫師在正確地診斷和管理TBM方面存在認知不足，未來需要對臨床醫生尤其是呼吸科及放射科醫師進行有關TBM的進一步教育，以增進對該病的認識和管理。目前國內慢阻肺相關性TBM的報道依然少見，缺乏相關的專項流行病學調查，可能與醫療衛生管理者及臨床醫生都對于這一問題的嚴重性認識不足有關。因此，國內慢阻肺相關性TBM的診斷存在較多的漏診誤診。
3 臨床表現
慢阻肺相關性TBM患者多有長期大劑量吸入激素治療史，臨床表現不具有特異性，常與慢阻肺的癥狀及體征重疊。最常見的癥狀和體征包括喘息、犬吠樣性咳嗽、偶發性窒息、用力呼氣/咳嗽相關性暈厥和分泌物清除功能障礙；黏膜纖毛清除受損常導致痰液潴留和反復肺部感染，如支氣管炎和肺炎；臨床癥狀常在運動后加劇或者在Valsalva動作、姿勢變化（尤其是臥位）和用力呼氣/咳嗽后誘發[7]。使用有創機械通氣的患者可能發生脫機困難。上述癥狀可以進行性加重，許多患者常常被誤診為“難治性”慢阻肺[13]。我們觀察的有限經驗顯示單純慢阻肺患者大多晨間排痰較多，慢阻肺相關性TBM則晨間排痰困難。而且以“哈氣方式”排痰相對容易，而用咳嗽方式導致中央氣道陷閉則更難排痰。當胸腔外氣管軟化時可聞及吸氣相呼吸音改變，慢阻肺相關性TBM主要病變位于胸腔內，常聞及呼氣相呼吸音改變，因此，臨床常表現為呼氣相氣道狹窄或塌陷，甚至可能因用力呼氣或咳嗽壓閉中央氣道導致窒息而猝死。
4 診斷
目前慢阻肺相關性TBM的診斷除了需要單獨具備慢阻肺和TBM診斷標準外，還需排除其他可能導致TBM的基礎疾病，比如氣管插管、氣管結核和復發性多軟骨炎等。TBM的診斷主要依靠肺功能檢查、影像學及支氣管鏡檢查等。Rayl[14]在1965年首次提出了氣道塌陷的定義及診斷標準，認為咳嗽時氣道狹窄變細達50%以上，才能診斷為TBM。隨后在上世紀70年代部分學者提出了分級診斷標準，例如，Jokinen等[15]根據呼氣時氣道內徑大小，將其分為輕度（1/2狹窄），中度（1/2～3/4狹窄），以及重度（輕咳時氣管后壁接觸前壁）；Johnson等[16]根據咳嗽時氣道內徑大小分為1度（1/2～3/4狹窄），2度（3/4狹窄至內腔消失），3度（內腔消失），4度（咳嗽時內腔消失，平靜時氣道擴張）和灶性氣管軟化，共5類；2007年由Murgu等[17]提出的FEMOS系統是現今廣泛使用的評分方法，它包括功能評估（F）、管壁病變程度（E）、形態學（M）、病因或起源（O）和氣道塌陷程度（S）五個方面（表2）。隨著研究進展，部分學者發現一些正常志愿者在用力咳嗽或呼氣末也存在氣道管腔面積較吸氣減少50%及以上的情況，提出了診斷截斷值應該大于70%[18]，但沒有被普遍接受。需要指出的是，以上標準主要是診斷TBM，慢阻肺相關性TBM還沒有特有的診斷標準。
表2
TBM- FEMOS分類系統中的分層因素［17］
4.1 肺功能
肺功能檢查是阻塞性氣道疾病診斷和評估的主要依據，TBM典型的肺功能表現為流速–容積環上呼氣流速峰值低，隨后流速迅速下降，肺功能可提供支持氣管軟化癥的診斷數據，但并不具有確診性的價值，肺功能嚴重程度與TBM嚴重程度常不一致[19]。Majid 等[20]調查發現約有17%的中重度TBM患者的肺功能正常，大多數患者僅表現為低用力呼氣峰流速。有學者回顧性分析了TBM 患者的肺功能報告，其中44.4%的患者表現為阻塞性通氣功能障礙，17.8%的患者為限制性通氣功能障礙，16.7%的患者為混合性通氣功能障礙，21.1%為正常肺功能[21]。
4.2 支氣管鏡檢查
目前診斷TBM的金標準仍是支氣管鏡檢查[7]，可直觀實時識別氣道狹窄的存在，獲取形態學信息，評估病變嚴重程度，且可對病變部位進行穿刺活檢行定性診斷。病理情況下支氣管鏡下以呼氣相較吸氣相氣道管腔狹窄程度大于50%作為診斷標準，其中50%～70%為輕度，70%～90%為中度，大于90%為重度軟化癥[22]。TBM在支氣管鏡檢查時配合用力呼氣或咳嗽動作則更容易發現管腔塌陷部位及程度，鏡下主要表現為新月形、刀鞘樣、圓周形或混合型等形態改變（圖1、2）[7]。
圖1
氣道軟化示意圖
a. 正常氣道；b. 用力呼氣時的正常氣道管腔變化；c. 劍鞘樣氣管支氣管軟化；d. 圓周形氣管支氣管軟化；e. 新月形氣管支氣管軟化；f. 氣管支氣管軟化和過度動態氣道塌陷同時存在。
圖2
氣道支氣管鏡檢查像
a. 正常氣道（白光模式下）；b. 正常氣道（熒光模式下）；c. 用力呼氣時氣管輕度塌陷（正常范圍內）；d. 劍鞘樣氣管軟化癥（吸氣相）；e. 劍鞘樣氣管軟化癥（呼氣相）；f. 新月形支氣管軟化癥（吸氣相）；g. 新月形支氣管軟化癥（呼氣相）；h. 混合型支氣管軟化癥（吸氣相）；i. 混合型支氣管軟化癥（呼氣相）。
4.3 影像學檢查
雙相動態胸部CT掃描可判斷TBM氣道管腔的病變程度，測量狹窄長度，觀察氣道形態，同時評估遠端支氣管病變，操作簡單且相對安全，其與支氣管鏡檢查診斷具有較高的一致性（圖3） [23]。國外研究結果顯示，與支氣管鏡檢查相比其準確度最高可達97%，而國內學者的研究數據為89%，因此可以作為替代支氣管鏡檢查的一種無創性方法或良好補充。為了提高診斷率，部分研究建議應該在吸氣末、呼氣末和動態呼氣分別進行CT掃描[24-26]。Ciet等[27]評估了電影MRI在診斷TBM的作用，結果顯示電影MRI是一種技術可行的MDCT檢測的替代方法，可用于評估中央氣道動力學，同時避免潛在的不必要的輻射暴露。Deryk等[28]對1例懷疑肺栓塞的81歲女性患者進行了锝99m通氣灌注單光子發射計算機體層成像檢查，結果發現左肺低灌注，沒有通氣存在，最終經進一步胸部CT和支氣管鏡檢查診斷為TBM，提示單光子發射計算機體層成像檢查在診斷TBM可能具有一定作用，但需進一步研究其診斷價值。
圖3
TBM雙相動態胸部CT檢查像
a. 左、右主支氣管（吸氣相）；b. 左、右主支氣管（呼氣相）；c. 右肺中間段支氣管（吸氣相）；d. 右肺中間段支氣管（呼氣相）。紅箭指示管腔。
5 治療
繼發性于慢阻肺的TBM首先需要治療慢阻肺這一基礎疾病，包括保持長期規律的使用抗炎和支氣管舒張藥物，合并感染時按需使用抗生素及化痰藥等。同時針對TBM需要專門的干預。目前，國內外對于成人TBM的治療報道，包括采用無創呼吸機、氣道金屬或硅酮內支架植入、手術治療及中醫藥治療[29]。
5.1 持續氣道正壓通氣
無創呼吸機持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）可防止氣道塌陷，減輕呼吸困難程度并具有改善分泌物清除和改善通氣的功能[30]。雖然目前已有相關的治療報道，但多用于輕到中度軟化的患者，對于重度氣道軟化作用可能有限[17]。周鵬程等[31]對6例慢阻肺合并中度TBM患者，在常規給予噻托溴銨、孟魯斯特抗炎治療及呼吸操基礎上，聯合無創呼吸機持續氣道正壓通氣［CPAP：4～5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或BiPAP：IPAP 8～15 cm H2O，EPAP 4～5 cm H2O］，能明顯改善患者呼吸困難等癥狀，隨訪1年沒有特殊不適。Patout等[32]對1例62歲合并慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的TBM患者使用了便攜式CPAP治療，結果顯示設置4 cm H2O和10 cm H2O的壓力都能使6分鐘步行距離提高60 m，但使用10 cm H2O的壓力時沒有完成測試，患者在第4分鐘時因氣道動態擴張發生了嚴重的呼吸困難，需要進一步評估持續氣道正壓通氣的臨床反應和壓力設置。
5.2 氣道內支架植入術
對于重度TBM且存在明顯癥狀的患者可以考慮植入氣道內支架，研究顯示氣道內支架能明顯改善患者臨床癥狀，但支架只能解決臨時氣道塌陷，長期植入可能存在移位、窒息、反復感染、氣道大出血、穿孔、斷裂甚至死亡等多種嚴重并發癥。Popilevsky等[33]對1例慢阻肺合并重度氣管軟化癥病例先后兩次置入氣管動態Y型支架，結果2枚支架均在置入后1年左右出現斷裂，最后不得不取出破損支架。周鵬程等[34]對1例慢阻肺合并重度TBM患者植入了鎳鈦合金記憶支架治療，術后患者咳嗽及呼吸困難等癥狀顯著改善，但支架置入術6月后發現支架周圍肉芽增生及痰液引流不暢，患者需多次支氣管鏡下處理支架并發癥。因金屬支架存在的嚴重并發癥，目前國內外不建議在良性氣道狹窄疾病長期使用金屬支架，而臨時性金屬支架，在充分權衡利弊后可以謹慎使用。
硅酮支架發生斷裂和出血的風險較金屬支架少，但移位和分泌物引流障礙明顯，Dalar等[35]對10例TBM患者植入了硅酮支架，結果3例發生支架移位，5例出現嚴重的分泌物引流障礙，8例患者支架最終被取出，只有2例患者臨床獲益明顯。由于硅酮支架直徑和長度的限制，部分TBM患者可能存在氣道不規則，3D打印支架的運用顯示出了臨床獲益。Schweiger等[36]報道了2例高齡男性TBM患者，盡管先前針對塌陷氣道進行了氣管支氣管成形手術，但隨著時間延長，手術獲益明顯下降，患者呼吸困難等癥狀進一步惡化，最終植入了3D打印硅酮支架后獲得明顯緩解。3D打印支架的長期獲益情況尚待觀察。
5.3 外科手術
手術治療主要有氣管切開術、氣管切除術和氣管支氣管成形術（tracheobronchoplasty，TBP）。氣管切開術可以通過支撐氣道以保持軟化塌陷的氣道開放，在急性氣道阻塞時作為有創機械通氣提供有效人工氣道[37]。但是氣管切開術本身存在拔管困難、氣管攣縮狹窄、氣管損傷、繼發性氣管軟化、呼吸道反復感染等較多的并發癥，只能解決臨時氣道塌陷[38]。氣管切除術僅適用于局灶性軟化，對于廣泛的氣道塌陷無效；TBP是矯正TBM的常用手術，常采用骨芯片、生物陶瓷、塑料假體、自體肋軟骨、聚丙烯網和硬腦膜移植等材料來重塑氣道管壁和固定氣道膜部，需要外科干預，對肺功能要求較高，且創傷大，并不是所有重度的患者都適宜氣管支氣管成形術，只有短期支架置入試驗獲益的患者才可行TBP治療[12, 39]。Majid 等[39]對32例重度氣道軟化癥采用聚丙烯補片氣管支氣管成形術進行了前瞻性研究，顯示氣管支氣管成形術近期能明顯改善重度軟化癥癥狀，改善健康相關性生活質量及肺功能，但43%的患者出現了不同程度的并發癥，2例患者死亡。Bezuidenhout等[40]對18例行氣管支氣管成形術的患者進行了隨訪，結果顯示，術前上氣管的呼氣塌陷率為72%±25%，下氣管的呼氣塌陷率為68%±22%；中期隨訪（平均1.5年）時，上氣管的塌陷明顯降低至37%±21%，下氣管的塌陷降至35%±19%（P<0.001）；但長期隨訪（平均6年）時，上氣管的塌陷增加到51%±20%，下氣管的塌陷增加到47%±17%，并且比中期隨訪差（P= 0.002），因此需要進一步評估氣管支氣管成形術的遠期療效以及篩選出最合適的手術患者。顯然，TBP的應用范圍有限，尤其是晚期重度患者幾乎無法應用。
5.4 中醫藥治療
中醫治療慢阻肺具有改善臨床癥狀，提高生活質量等作用，還能提高組蛋白脫乙酰酶2表達，改善糖皮質激素抵抗，增強激素抗炎作用[41]。目前罕見中醫治療慢阻肺相關性TBM的文獻報道。周鵬程等[42]報道了在常規對癥治療基礎上，聯合中醫調補肺腎法治療慢阻肺合并TBM患者取得了較好的臨床療效，研究顯示較單純抗炎及對癥治療能夠更好的改善臨床癥狀，提高生活質量，改善第1秒用力呼氣容積等肺功能指標。余薇等[43]報道了一種建立慢阻肺相關性TBM實驗模型的方法，結果顯示在采用香煙煙霧提取物處理氣管軟骨細胞制作慢阻肺細胞模型基礎上加入白細胞介素-1β誘導軟骨細胞退變，可以成功建立慢阻肺相關性TBM模型。進一步研究顯示caveolin-1-p38MAPK信號激活通路在慢阻肺相關性TBM中具有重要作用，調補肺腎方通過抑制caveolin-1-p38MAPK信號通路，下調caveolin-1、p38MAPK、基質金屬蛋白酶3表達，從而減輕軟骨細胞退變，改善氣道軟化作用[43-44]。李世逸等[45]報道了1例慢阻肺合并TBM的病例，采用中醫辨證論治后患者臨床癥狀明顯改善。盡管中醫藥顯示出了治療慢阻肺相關性TBM的潛力，但上述研究為中藥復方研究，藥物成分復雜，關鍵的作用靶點及信號通路尚不完全清楚，下一步需要結合代謝組學、蛋白組學及基因組學等系統生物學方法進一步探討其作用機制。
6 總結與展望
綜上所述，慢阻肺相關性TBM是一類臨床癥狀不典型、發生率不詳、常常漏診誤治的慢阻肺并發癥，發病機制尚未闡明。金標準為支氣管鏡檢查。動態雙相CT是一種無創的補充篩選診斷方法。目前治療尚無權威指南可循，多系零星個案報道，缺乏有效的治療藥物。未來需要對慢阻肺中TBM的發病率進行專項流行病學調查，為大健康衛生決策、管理及防治提供依據。GOLD等多個指南推薦的慢阻肺主流治療為吸入性糖皮質激素及長效膽堿能受體拮抗劑，可能會增加TBM的發生率。因此，慢阻肺相關性TBM患者，需要充分權衡此類藥物的獲益與風險，謹慎決定是否使用及其劑量和療程。無創正壓呼吸治療TBM可以長期甚至終生進行，對輕-中度氣道軟化的患者更適合，對于重度氣道軟化作用可能有限，但報道的病例較少，需要設計規范的臨床試驗進行驗證。臨時氣道支架是緩解TBM急重癥的重要方法，但存在支架破裂、肉芽增生、痰液引流困難和支架移位等難以克服的眾多并發癥，只能作為過渡措施，未來需結合材料學及制造學的最新進展，從材料組成、形狀、建造工藝及生物相容性等方面對支架進行改進。TBP對于重度氣道軟化癥患者具有一定療效，但圍術期并發癥較高，長期療效不明確，目前國內尚未見報道，因此在有適應證又無禁忌證的患者中進行探索還是必要的。中醫藥顯示出了一定潛力，需要進一步研究其作用機制及積累循證醫學證據。當然，僅靠中醫藥完全解決慢阻肺相關性TBM問題肯定不現實，但可以考慮在具有高危因素患者中，進行提前干預研究。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
氣管支氣管軟化癥（tracheobronchomalacia，TBM）是一種常見的良性氣道狹窄疾病，主要與慢性炎癥、氣道壓力變化等因素，導致軟骨細胞變性、壞死，管壁失去支撐作用有關。特征性的表現為支氣管鏡或雙相胸部CT檢查時，氣道管腔在吸氣相通暢，呼氣或咳嗽時管腔塌陷或閉塞，隨呼吸運動呈現動態狹窄[1]。慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是導致成人TBM的常見疾病之一，國外研究顯示慢阻肺合并TBM高達50%～69%[1-2]，而我國是慢阻肺高患病率和高負擔國家，研究顯示中國40歲以上人群慢阻肺患病率高達13.7%，大約近1億患者[3]，且中國患者每年平均發生0.5～3.5次急性加重[4]，年人均疾病經濟負擔高達20107.58元，24.4%～24.8%的患者處于極高經濟風險[5]。目前，中國慢阻肺合并TBM的研究報道較少，缺乏相關的流行病學調查，基于文獻推測中國慢阻肺相關性TBM存在較大的漏診和誤診可能。盡管慢阻肺的治療藥物不斷推陳出新，但現有治療手段仍舊不能扭轉疾病持續進展的局面。研究顯示，吸入糖皮質激素是慢阻肺患者發生TBM的關鍵因素，與沒有吸入糖皮質激素和吸入低劑量糖皮質激素患者相比，長期吸入高劑量糖皮質激素的患者發生TBM風險分別高達3.5倍和2.9倍[6]；此外，高齡和使用長效抗膽堿能受體拮抗劑也是發生TBM的重要的危險因素，這使得慢阻肺的治療更加充滿挑戰。盡管采用無創呼吸機持續氣道正壓通氣、氣道內支架植入、手術治療等方法治療有一些效果，但存在一些固有局限和難以克服的不良反應，有效的治療藥物報道也甚少。慢阻肺系慢性小氣道阻塞性疾病，一旦合并中央氣道軟化，大小氣道都存在不同的氣道阻塞性改變，病情嚴重程度明顯加重，預后不良。TBM是慢阻肺最嚴重的并發癥之一，反復的氣道狹窄導致通氣功能障礙及分泌物引流不暢，不僅反復發生肺部感染，還會加速肺功能惡化和加重呼吸衰竭，甚至發生猝死。本文綜述新近國內外慢阻肺相關性TBM的診治進展，為進一步研究奠定基礎。
1 病因及病理生理
TBM，又可簡稱為中央氣道軟化癥，主要好發于氣管、左右主支氣管及右肺中間段支氣管等中央氣道，是兒童常見的先天性氣道發育不全性疾病，而成人常見于氣管插管或切開、氣管外傷、氣道結核、慢阻肺、支氣管哮喘、甲狀腺腫瘤、復發性多軟骨炎或縱隔腫瘤等疾病（表1）。慢阻肺相關性TBM的發病機制不明，目前認為與氣道慢性炎癥、慢性組織缺氧或反復的氣道壓力變化等因素導致軟骨細胞及基質退變有關。病變可導致氣管壁和（或）膜部的結構變化，當管壁失去支撐作用或者膜部過度松弛時會引起氣道狹窄或者塌陷，狹窄的氣道會產生氣體渦流、分泌物引流障礙及氣道阻力增加，從而進一步加重慢阻肺的氣體陷閉，降低肺順應性及增加呼吸功耗，最終加重慢阻肺的病情，以致惡性循環。
表1
TBM病因［7］
2 流行病學
近年來，慢阻肺合并TBM逐漸受到重視，診斷率越來越高。Ernst 等[1]推測慢阻肺患者中TBM發病率高達50%。Heussel等[2]運用核磁共振研究23例慢阻肺患者氣道管腔面積呼吸相時變化，結果16例診斷為氣管上段軟化癥，發病率69%，而15名健康志愿者中只有5例診斷軟化癥。Loring等[8]運用支氣管鏡檢查了80例慢阻肺患者，其中32例確診為氣管或支氣管軟化癥。Sverzellati等[9]運用MDCT掃描動態呼氣時氣道內徑變化，結果71例慢阻肺患者中38例（53%）診斷為氣道軟化癥。Lee等[10]運用動態呼吸相CT掃描20例慢阻肺患者氣道面積改變，其中11例診斷為氣道軟化癥。O'Donnell等[11]運用64層螺旋CT研究慢阻肺平靜呼氣及用力呼氣時氣道變化情況，結果慢阻肺患者呼氣時存在不同程度的氣道塌陷，平靜呼氣時塌陷程度為17%±18%，用力呼氣時可達62%±16%。上述研究表明慢阻肺是TBM最常見的危險因素之一，結果的差異也可能與方法不同、診斷標準未統一有關，依然有必要警示臨床醫生及研究人員在診斷慢阻肺時需要考慮是否合并TBM。
Matus等[12]對165名呼吸科醫生關于TBM的相關知識進行了調查，結果顯示77%的受訪者能夠正確回答TBM的定義；22%的受訪者從未在患有咳嗽，咯痰、呼吸困難和反復感染的患者中考慮過TBM；如果肺功能檢查正常，則有38%的患者未進行TBM的進一步評估；只有18%的人使用分類系統來描述TBM的嚴重性；在支氣管鏡檢查中只有29%可以識別出TBM，而在計算機斷層掃描中只有39%可以識別出TBM，調查揭示了呼吸科醫師在正確地診斷和管理TBM方面存在認知不足，未來需要對臨床醫生尤其是呼吸科及放射科醫師進行有關TBM的進一步教育，以增進對該病的認識和管理。目前國內慢阻肺相關性TBM的報道依然少見，缺乏相關的專項流行病學調查，可能與醫療衛生管理者及臨床醫生都對于這一問題的嚴重性認識不足有關。因此，國內慢阻肺相關性TBM的診斷存在較多的漏診誤診。
3 臨床表現
慢阻肺相關性TBM患者多有長期大劑量吸入激素治療史，臨床表現不具有特異性，常與慢阻肺的癥狀及體征重疊。最常見的癥狀和體征包括喘息、犬吠樣性咳嗽、偶發性窒息、用力呼氣/咳嗽相關性暈厥和分泌物清除功能障礙；黏膜纖毛清除受損常導致痰液潴留和反復肺部感染，如支氣管炎和肺炎；臨床癥狀常在運動后加劇或者在Valsalva動作、姿勢變化（尤其是臥位）和用力呼氣/咳嗽后誘發[7]。使用有創機械通氣的患者可能發生脫機困難。上述癥狀可以進行性加重，許多患者常常被誤診為“難治性”慢阻肺[13]。我們觀察的有限經驗顯示單純慢阻肺患者大多晨間排痰較多，慢阻肺相關性TBM則晨間排痰困難。而且以“哈氣方式”排痰相對容易，而用咳嗽方式導致中央氣道陷閉則更難排痰。當胸腔外氣管軟化時可聞及吸氣相呼吸音改變，慢阻肺相關性TBM主要病變位于胸腔內，常聞及呼氣相呼吸音改變，因此，臨床常表現為呼氣相氣道狹窄或塌陷，甚至可能因用力呼氣或咳嗽壓閉中央氣道導致窒息而猝死。
4 診斷
目前慢阻肺相關性TBM的診斷除了需要單獨具備慢阻肺和TBM診斷標準外，還需排除其他可能導致TBM的基礎疾病，比如氣管插管、氣管結核和復發性多軟骨炎等。TBM的診斷主要依靠肺功能檢查、影像學及支氣管鏡檢查等。Rayl[14]在1965年首次提出了氣道塌陷的定義及診斷標準，認為咳嗽時氣道狹窄變細達50%以上，才能診斷為TBM。隨后在上世紀70年代部分學者提出了分級診斷標準，例如，Jokinen等[15]根據呼氣時氣道內徑大小，將其分為輕度（1/2狹窄），中度（1/2～3/4狹窄），以及重度（輕咳時氣管后壁接觸前壁）；Johnson等[16]根據咳嗽時氣道內徑大小分為1度（1/2～3/4狹窄），2度（3/4狹窄至內腔消失），3度（內腔消失），4度（咳嗽時內腔消失，平靜時氣道擴張）和灶性氣管軟化，共5類；2007年由Murgu等[17]提出的FEMOS系統是現今廣泛使用的評分方法，它包括功能評估（F）、管壁病變程度（E）、形態學（M）、病因或起源（O）和氣道塌陷程度（S）五個方面（表2）。隨著研究進展，部分學者發現一些正常志愿者在用力咳嗽或呼氣末也存在氣道管腔面積較吸氣減少50%及以上的情況，提出了診斷截斷值應該大于70%[18]，但沒有被普遍接受。需要指出的是，以上標準主要是診斷TBM，慢阻肺相關性TBM還沒有特有的診斷標準。
表2
TBM- FEMOS分類系統中的分層因素［17］
4.1 肺功能
肺功能檢查是阻塞性氣道疾病診斷和評估的主要依據，TBM典型的肺功能表現為流速–容積環上呼氣流速峰值低，隨后流速迅速下降，肺功能可提供支持氣管軟化癥的診斷數據，但并不具有確診性的價值，肺功能嚴重程度與TBM嚴重程度常不一致[19]。Majid 等[20]調查發現約有17%的中重度TBM患者的肺功能正常，大多數患者僅表現為低用力呼氣峰流速。有學者回顧性分析了TBM 患者的肺功能報告，其中44.4%的患者表現為阻塞性通氣功能障礙，17.8%的患者為限制性通氣功能障礙，16.7%的患者為混合性通氣功能障礙，21.1%為正常肺功能[21]。
4.2 支氣管鏡檢查
目前診斷TBM的金標準仍是支氣管鏡檢查[7]，可直觀實時識別氣道狹窄的存在，獲取形態學信息，評估病變嚴重程度，且可對病變部位進行穿刺活檢行定性診斷。病理情況下支氣管鏡下以呼氣相較吸氣相氣道管腔狹窄程度大于50%作為診斷標準，其中50%～70%為輕度，70%～90%為中度，大于90%為重度軟化癥[22]。TBM在支氣管鏡檢查時配合用力呼氣或咳嗽動作則更容易發現管腔塌陷部位及程度，鏡下主要表現為新月形、刀鞘樣、圓周形或混合型等形態改變（圖1、2）[7]。
圖1
氣道軟化示意圖
a. 正常氣道；b. 用力呼氣時的正常氣道管腔變化；c. 劍鞘樣氣管支氣管軟化；d. 圓周形氣管支氣管軟化；e. 新月形氣管支氣管軟化；f. 氣管支氣管軟化和過度動態氣道塌陷同時存在。
圖2
氣道支氣管鏡檢查像
a. 正常氣道（白光模式下）；b. 正常氣道（熒光模式下）；c. 用力呼氣時氣管輕度塌陷（正常范圍內）；d. 劍鞘樣氣管軟化癥（吸氣相）；e. 劍鞘樣氣管軟化癥（呼氣相）；f. 新月形支氣管軟化癥（吸氣相）；g. 新月形支氣管軟化癥（呼氣相）；h. 混合型支氣管軟化癥（吸氣相）；i. 混合型支氣管軟化癥（呼氣相）。
4.3 影像學檢查
雙相動態胸部CT掃描可判斷TBM氣道管腔的病變程度，測量狹窄長度，觀察氣道形態，同時評估遠端支氣管病變，操作簡單且相對安全，其與支氣管鏡檢查診斷具有較高的一致性（圖3） [23]。國外研究結果顯示，與支氣管鏡檢查相比其準確度最高可達97%，而國內學者的研究數據為89%，因此可以作為替代支氣管鏡檢查的一種無創性方法或良好補充。為了提高診斷率，部分研究建議應該在吸氣末、呼氣末和動態呼氣分別進行CT掃描[24-26]。Ciet等[27]評估了電影MRI在診斷TBM的作用，結果顯示電影MRI是一種技術可行的MDCT檢測的替代方法，可用于評估中央氣道動力學，同時避免潛在的不必要的輻射暴露。Deryk等[28]對1例懷疑肺栓塞的81歲女性患者進行了锝99m通氣灌注單光子發射計算機體層成像檢查，結果發現左肺低灌注，沒有通氣存在，最終經進一步胸部CT和支氣管鏡檢查診斷為TBM，提示單光子發射計算機體層成像檢查在診斷TBM可能具有一定作用，但需進一步研究其診斷價值。
圖3
TBM雙相動態胸部CT檢查像
a. 左、右主支氣管（吸氣相）；b. 左、右主支氣管（呼氣相）；c. 右肺中間段支氣管（吸氣相）；d. 右肺中間段支氣管（呼氣相）。紅箭指示管腔。
5 治療
繼發性于慢阻肺的TBM首先需要治療慢阻肺這一基礎疾病，包括保持長期規律的使用抗炎和支氣管舒張藥物，合并感染時按需使用抗生素及化痰藥等。同時針對TBM需要專門的干預。目前，國內外對于成人TBM的治療報道，包括采用無創呼吸機、氣道金屬或硅酮內支架植入、手術治療及中醫藥治療[29]。
5.1 持續氣道正壓通氣
無創呼吸機持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）可防止氣道塌陷，減輕呼吸困難程度并具有改善分泌物清除和改善通氣的功能[30]。雖然目前已有相關的治療報道，但多用于輕到中度軟化的患者，對于重度氣道軟化作用可能有限[17]。周鵬程等[31]對6例慢阻肺合并中度TBM患者，在常規給予噻托溴銨、孟魯斯特抗炎治療及呼吸操基礎上，聯合無創呼吸機持續氣道正壓通氣［CPAP：4～5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或BiPAP：IPAP 8～15 cm H2O，EPAP 4～5 cm H2O］，能明顯改善患者呼吸困難等癥狀，隨訪1年沒有特殊不適。Patout等[32]對1例62歲合并慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的TBM患者使用了便攜式CPAP治療，結果顯示設置4 cm H2O和10 cm H2O的壓力都能使6分鐘步行距離提高60 m，但使用10 cm H2O的壓力時沒有完成測試，患者在第4分鐘時因氣道動態擴張發生了嚴重的呼吸困難，需要進一步評估持續氣道正壓通氣的臨床反應和壓力設置。
5.2 氣道內支架植入術
對于重度TBM且存在明顯癥狀的患者可以考慮植入氣道內支架，研究顯示氣道內支架能明顯改善患者臨床癥狀，但支架只能解決臨時氣道塌陷，長期植入可能存在移位、窒息、反復感染、氣道大出血、穿孔、斷裂甚至死亡等多種嚴重并發癥。Popilevsky等[33]對1例慢阻肺合并重度氣管軟化癥病例先后兩次置入氣管動態Y型支架，結果2枚支架均在置入后1年左右出現斷裂，最后不得不取出破損支架。周鵬程等[34]對1例慢阻肺合并重度TBM患者植入了鎳鈦合金記憶支架治療，術后患者咳嗽及呼吸困難等癥狀顯著改善，但支架置入術6月后發現支架周圍肉芽增生及痰液引流不暢，患者需多次支氣管鏡下處理支架并發癥。因金屬支架存在的嚴重并發癥，目前國內外不建議在良性氣道狹窄疾病長期使用金屬支架，而臨時性金屬支架，在充分權衡利弊后可以謹慎使用。
硅酮支架發生斷裂和出血的風險較金屬支架少，但移位和分泌物引流障礙明顯，Dalar等[35]對10例TBM患者植入了硅酮支架，結果3例發生支架移位，5例出現嚴重的分泌物引流障礙，8例患者支架最終被取出，只有2例患者臨床獲益明顯。由于硅酮支架直徑和長度的限制，部分TBM患者可能存在氣道不規則，3D打印支架的運用顯示出了臨床獲益。Schweiger等[36]報道了2例高齡男性TBM患者，盡管先前針對塌陷氣道進行了氣管支氣管成形手術，但隨著時間延長，手術獲益明顯下降，患者呼吸困難等癥狀進一步惡化，最終植入了3D打印硅酮支架后獲得明顯緩解。3D打印支架的長期獲益情況尚待觀察。
5.3 外科手術
手術治療主要有氣管切開術、氣管切除術和氣管支氣管成形術（tracheobronchoplasty，TBP）。氣管切開術可以通過支撐氣道以保持軟化塌陷的氣道開放，在急性氣道阻塞時作為有創機械通氣提供有效人工氣道[37]。但是氣管切開術本身存在拔管困難、氣管攣縮狹窄、氣管損傷、繼發性氣管軟化、呼吸道反復感染等較多的并發癥，只能解決臨時氣道塌陷[38]。氣管切除術僅適用于局灶性軟化，對于廣泛的氣道塌陷無效；TBP是矯正TBM的常用手術，常采用骨芯片、生物陶瓷、塑料假體、自體肋軟骨、聚丙烯網和硬腦膜移植等材料來重塑氣道管壁和固定氣道膜部，需要外科干預，對肺功能要求較高，且創傷大，并不是所有重度的患者都適宜氣管支氣管成形術，只有短期支架置入試驗獲益的患者才可行TBP治療[12, 39]。Majid 等[39]對32例重度氣道軟化癥采用聚丙烯補片氣管支氣管成形術進行了前瞻性研究，顯示氣管支氣管成形術近期能明顯改善重度軟化癥癥狀，改善健康相關性生活質量及肺功能，但43%的患者出現了不同程度的并發癥，2例患者死亡。Bezuidenhout等[40]對18例行氣管支氣管成形術的患者進行了隨訪，結果顯示，術前上氣管的呼氣塌陷率為72%±25%，下氣管的呼氣塌陷率為68%±22%；中期隨訪（平均1.5年）時，上氣管的塌陷明顯降低至37%±21%，下氣管的塌陷降至35%±19%（P<0.001）；但長期隨訪（平均6年）時，上氣管的塌陷增加到51%±20%，下氣管的塌陷增加到47%±17%，并且比中期隨訪差（P= 0.002），因此需要進一步評估氣管支氣管成形術的遠期療效以及篩選出最合適的手術患者。顯然，TBP的應用范圍有限，尤其是晚期重度患者幾乎無法應用。
5.4 中醫藥治療
中醫治療慢阻肺具有改善臨床癥狀，提高生活質量等作用，還能提高組蛋白脫乙酰酶2表達，改善糖皮質激素抵抗，增強激素抗炎作用[41]。目前罕見中醫治療慢阻肺相關性TBM的文獻報道。周鵬程等[42]報道了在常規對癥治療基礎上，聯合中醫調補肺腎法治療慢阻肺合并TBM患者取得了較好的臨床療效，研究顯示較單純抗炎及對癥治療能夠更好的改善臨床癥狀，提高生活質量，改善第1秒用力呼氣容積等肺功能指標。余薇等[43]報道了一種建立慢阻肺相關性TBM實驗模型的方法，結果顯示在采用香煙煙霧提取物處理氣管軟骨細胞制作慢阻肺細胞模型基礎上加入白細胞介素-1β誘導軟骨細胞退變，可以成功建立慢阻肺相關性TBM模型。進一步研究顯示caveolin-1-p38MAPK信號激活通路在慢阻肺相關性TBM中具有重要作用，調補肺腎方通過抑制caveolin-1-p38MAPK信號通路，下調caveolin-1、p38MAPK、基質金屬蛋白酶3表達，從而減輕軟骨細胞退變，改善氣道軟化作用[43-44]。李世逸等[45]報道了1例慢阻肺合并TBM的病例，采用中醫辨證論治后患者臨床癥狀明顯改善。盡管中醫藥顯示出了治療慢阻肺相關性TBM的潛力，但上述研究為中藥復方研究，藥物成分復雜，關鍵的作用靶點及信號通路尚不完全清楚，下一步需要結合代謝組學、蛋白組學及基因組學等系統生物學方法進一步探討其作用機制。
6 總結與展望
綜上所述，慢阻肺相關性TBM是一類臨床癥狀不典型、發生率不詳、常常漏診誤治的慢阻肺并發癥，發病機制尚未闡明。金標準為支氣管鏡檢查。動態雙相CT是一種無創的補充篩選診斷方法。目前治療尚無權威指南可循，多系零星個案報道，缺乏有效的治療藥物。未來需要對慢阻肺中TBM的發病率進行專項流行病學調查，為大健康衛生決策、管理及防治提供依據。GOLD等多個指南推薦的慢阻肺主流治療為吸入性糖皮質激素及長效膽堿能受體拮抗劑，可能會增加TBM的發生率。因此，慢阻肺相關性TBM患者，需要充分權衡此類藥物的獲益與風險，謹慎決定是否使用及其劑量和療程。無創正壓呼吸治療TBM可以長期甚至終生進行，對輕-中度氣道軟化的患者更適合，對于重度氣道軟化作用可能有限，但報道的病例較少，需要設計規范的臨床試驗進行驗證。臨時氣道支架是緩解TBM急重癥的重要方法，但存在支架破裂、肉芽增生、痰液引流困難和支架移位等難以克服的眾多并發癥，只能作為過渡措施，未來需結合材料學及制造學的最新進展，從材料組成、形狀、建造工藝及生物相容性等方面對支架進行改進。TBP對于重度氣道軟化癥患者具有一定療效，但圍術期并發癥較高，長期療效不明確，目前國內尚未見報道，因此在有適應證又無禁忌證的患者中進行探索還是必要的。中醫藥顯示出了一定潛力，需要進一步研究其作用機制及積累循證醫學證據。當然，僅靠中醫藥完全解決慢阻肺相關性TBM問題肯定不現實，但可以考慮在具有高危因素患者中，進行提前干預研究。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
