引用本文： 汪鈺濱, 馮銀合, 謝玲俐, 楊曉婭, 毛輝. 急性肺栓塞危險分層及預后評估研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(11): 827-831. doi: 10.7507/1671-6205.202108063 復制
急性肺栓塞是一類具有高死亡率的急癥，其病死率依據不同的危險分層有著巨大的差異[1]。根據特定的危險分層模型，低風險患者可在門診進行相應治療，且獲益不低于住院治療[2]，而高風險患者則需入院密切監護病情。因此，對急性肺栓塞患者進行預后的評估不僅能夠指導臨床決策，同時也能減少醫療資源的浪費。迄今，國內外研究人員對于急性肺栓塞預后研究，提出了不同的預后指標，側重點也不盡相同，但卻沒有形成一個公認的預測模型或最佳指標。本文就近年來關于急性肺栓塞的預后評估相關研究進展進行總結。
1 基于臨床特征的預后評估
急性肺栓塞所導致的急性右心功能衰竭被認為是死亡的主要原因[3]。急性右心功能不全引起左心室充盈受損，心輸出量下降，從而導致血流動力學不穩定。在一項多中心、前瞻性研究表明，收縮壓<90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）的急性肺栓塞患者中出現致命事件的風險升高17.5倍[4]。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）2019年最新指南強調根據血壓及有無休克早期區分高危患者，因其與院內及30天死亡率密切相關[3]。其他一些臨床指標如年齡（>70歲或75歲）[4-5]、因神經疾病制動[4]、腫瘤病史[4-5]、暈厥[6]等都是急性肺栓塞較差預后的因素。
然而，有血流動力學障礙的急性肺栓塞患者只占全體患者的5%[3]，絕大部分患者的血壓均為正常。這些患者中，已有多種臨床評分來預測死亡及不良事件的風險。現有的臨床預后評估模型中，肺栓塞嚴重指數[7]（pulmonary embolism severity index，PESI）及其簡化版[8]（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）已經得到充分驗證[1, 9]。PESI包含11項臨床指標，將危險程度分為五級，其90天死亡率從Ⅰ級的0%逐漸增至Ⅴ級的18%[1]。sPESI有6項分數相同的評分項目，大于1分即為高危患者，一項Meta分析表明，高危患者的全因死亡率（25.2%）大大高于低危患者（1.8%），且sPESI預測短期死亡及不良事件的能力不亞于PESI[10]。此外，PESI和sPESI還可以篩選出低危患者進行門診抗凝治療，兩項隨機試驗研究表明，低危患者門診治療后90天全因死亡率相當低（PESI：0.6%[2]；sPESI：0.28%[11]）。因此，在ESC的最新指南中也將PESI和sPESI聯合其他生化標志物和影像學檢查來進一步預后。
基于患者臨床特征的Hestia模型有11項評分項目，未滿足任意一項的患者可以居家治療[12]。多項隊列研究表明，根據Hestia模型篩選的家庭治療的患者其不良事件發生率低，3個月死亡率從0.5%到1%不等[12-14]。最近的HOME-PE臨床試驗比較了sPESI與Hestia模型對于急性肺栓塞患者進行家庭治療篩選能力，在納入的1975例急性肺栓塞患者中，分別通過sPESI與Hestia模型篩選出739例居家治療的低危患者（sPESI組378例，Hestia組361例），發現sPESI組和Hestia組30天不良事件發生率均很低且相差無幾，分別為1.11%和1.33%，這表明Hestia模型對于指導低危患者臨床治療策略的安全性和有效性不低于sPESI，在臨床上更簡便適用[11]。
2 基于實驗室檢查及生化標志物的預后評估
2.1 心功能及心肌損傷標志物
普遍觀點認為急性肺栓塞會導致右心功能障礙及心肌損傷[3]。目前研究較多指標包括：B型尿鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和B型尿鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），心肌肌鈣蛋白I（cardiac toponin I，cTnI）和心肌肌鈣蛋白T（cardiac toponin T，cTnT），以及心型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）。
2.1.1 BNP及NT-proBNP
約有51%的急性肺栓塞患者有BNP或NT-proBNP升高[15]，BNP升高的患者死亡率達到了1.7%［95%可信區間（confidence interval，CI）0.4%～6.9%］，高于BNP正常患者的0.4%（95%CI 0.1%～1.1%）[16]。另一項通過對688例血壓正常的急性肺栓塞患者前瞻性觀察研究發現，NT-proBNP濃度在600 pg/mL臨界點上可以很好區分中危及低危患者（敏感性86%，特異性50%）[17]。雖然血清低濃度的NT-proBNP（<500 pg/mL）可作為門診治療急性肺栓塞的一項指標[18]，但一項臨床隨機試驗發現檢測NT-proBNP并未提高Hestia模型陰性患者門診治療的安全性[13]。
2.1.2 cTnI及cTnT
心肌肌鈣蛋白（cardiac toponin，cTn）可以反映心肌細胞壞死，是比較特異的心肌損傷標志物。在急性肺栓塞中，右心壓力急劇增加可導致右心室小范圍梗死，引發心肌細胞壞死，從而循環血肌鈣蛋白升高[19]。因此，多項Meta分析表明血清中cTnI或cTnT增高與急性肺栓塞的短期死亡率密切相關[16, 20-21]。高敏感肌鈣蛋白T（high-sensitivity troponin T，hsTnT）克服了傳統cTnT較低預后價值。在一項以血壓正常的急性肺栓塞30天死亡率和不良臨床事件為主要結局的研究中，hsTnT的臨界值為14 ng/mL，有著極好的預測敏感性（100%）和陰性預測價值（100%），與之相對比，以cTnT 0.03 ng/mL為臨界值區分的低風險患者中，有一半患者出現了早期不良事件[22]。因肌鈣蛋白濃度也受年齡、腎功能等因素影響[23]，年齡校正的hsTnT臨界值（<75歲，14 pg/mL；>75歲，45 pg/mL）能提供更好的預測價值[24]。
另有研究試圖聯合休克指數（shock index）和肌鈣蛋白組合成一項簡便的評分模型，以進一步對血壓正常的急性肺栓塞患者進行危險分層。這個模型分為低中高三級，其30天死亡率分別為4.3%、19%和38.6%，生存曲線也具有明顯差異[25]。
2.1.3 H-FABP
當心肌細胞損傷，H-FABP會比肌鈣蛋白更快釋放入循環系統，這使它成為良好的心肌損傷標志物，并能更快測得其波峰。相關研究表明，升高的H-FABP（>6 ng/L）與急性肺栓塞的早期不良預后密切相關[26-27]。一項Meta分析顯示，H-FABP在預測30天死亡率的敏感性和特異性達到了90%和70%[28]。同時，Dellas等[29]研究發現即使被sPESI確定為低危的急性肺栓塞患者，若其H-FABP陽性，則仍有4.3%的患者會在30天內發生嚴重不良事件，提示H-FABP在鑒別高危患者中有較高的臨床價值。
2.2 其他生化標志物
2.2.1 D-二聚體
D-二聚體（D-dimer）以其極高的陰性預測價值，成為廣泛使用的診斷肺栓塞及下肢靜脈血栓的排除性檢查。但是D-dimer預后價值卻有爭議，Polo Friz等[30]研究表明在老年（平均年齡79.1歲）肺栓塞患者中，D-dimer的濃度與30天和90天死亡率相關。而Geissenberger等[31]隨訪了高D-dimer組（>11065 μg /L）與低D-dimer組（<3876 μg/L）的急性肺栓塞患者長期生存情況，發現兩組病死率幾乎無差別。
2.2.2 腎功能損傷相關指標
急性肺栓塞引起心輸出量下降，低氧血癥及中心靜脈壓升高均會導致急性腎功能損傷。因此，有研究表明反映腎功能損傷的生化標志物能預測急性肺栓塞預后：在一項納入2845例患者的前瞻性隊列研究中，發現當腎小球濾過率估計值≤60 mL/min/1.73 m2時30天全因死亡率為12%，且能獨立預測30天死亡率（HR 2.3，95%CI 1.7～3.0，P<0.0001）[32]。其他指標如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，N-GAL）>75 ng/mL（HR 4.4，95%CI 1.48～13.2，P<0.01），以及胱抑素C（cystatin C）>1900 ng/mL（95%CI 1.56～13.9，P=0.01）均能增加死亡風險[33]。
2.2.3 乳酸
血漿乳酸濃度代表組織氧氣供需不平衡的嚴重程度，甚至在血壓正常的急性肺栓塞患者中，乳酸升高也能反映組織的低灌注。Vanni等[34-35]兩項研究顯示血漿乳酸濃度>2 mmol/L的患者有更高的死亡率，并且血漿乳酸水平獨立于休克或低血壓，右心功能不全，以及cTnI等，并與全因死亡（HR 11.67，95%CI 3.32 ～41.03）及復合終點（HR 8.14，95%CI 3.83～17.34）密切相關。有研究將乳酸水平加入到已有的Bova評分及改良版FAST評分，能顯著提高發現中危肺栓塞患者死亡風險的敏感性[36, 37]。
2.2.4 和肽素
和肽素（Copeptin）作為下丘腦及垂體合成和分泌的一種神經肽，是精氨酸加壓素的一種C-末端肽。近期已經報道Copeptin在多種心血管疾病中具有預后價值。當急性肺栓塞患者Copeptin>24?pmol/L，則會增加5.4倍不良臨床事件的風險（95%CI 1.68～17.58，P=0.005），同時，Copeptin聯合其他生化標志物（如NT-proBNP、hsTnT）可作為有作用的風險分層因素[38]，這些結果在一項多中心的研究中得到了證實[39]。但由于現有檢測Copeptin的機構較少，其臨床適用性有限。
2.2.5 其他
在一項納入8項研究，共有18161例患者的Meta分析中，發現低鈉血癥也與急性肺栓塞短期不良預后密切相關[40]。住院期間有低鈣血癥（血清鈣<2.13 mmol/L）的患者的7天、14天及30天死亡率顯著升高[41]。此外，血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）及淋巴細胞/中性粒細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）等指標與全體患者的短期及長期死亡率相關[42]。
3 基于影像學檢查的預后評估
3.1 多層螺旋CT和CT肺動脈造影
多層螺旋CT及CT肺動脈造影預測價值主要在于通過測定右心擴張的相關參數來評估急性肺栓塞的預后。CT橫斷面右心室/左心室舒張末內徑比值（RV/LV）≥0.9可作為右心擴張的標志[43]。在一項納入457例患者的研究中，通過多層螺旋CT發現右心功能不全（RV/LV≥0.9）的患者有303例，同時，該項參數可獨立預測住院死亡及不良事件，包括所有患者（HR 3.5，95%CI 1.6～7.7，P=0.002）及血壓正常患者（HR 3.8，95%CI 1.3～10.9，P=0.007）[43]。通過CT測定的RV/LV比值作為急性肺栓塞預后指標已被Meta分析所證實[44-45]。其他一些定性的右心功能障礙參數的預后價值則有限，在一項探討CT對于急性肺栓塞預后價值的Meta分析中，室間隔偏移與全因死亡、肺栓塞相關死亡及不良臨床預后均相關，而下腔靜脈反流的預后價值存在爭議[45]。此外，通過CT肺動脈造影探測到的左心房容量下降的患者（<62 mL）30天死亡率高于>62 mL的患者（19.6%比8.9%；HR 2.44，P<0.001）[46]，以及肺動脈干直徑>29 mm的患者短期及長期死亡風險增高[47]。
3.2 經胸超聲心動圖
經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）在評估心臟形態及右心功能具有獨特的優勢，是急性肺栓塞風險評估的良好工具。一項Meta分析表明，經TTE探測右心功能不全與血壓正常的急性肺栓塞患者的短期死亡率相關，但是其陽性預測率較低[48]。這可能與超聲心動圖相關參數眾多，標準難以統一有關。傳統的右心功能不全的參數包括RV/LV比值、右心室擴張、右心室游離壁運動障礙等[49]。在血流動力學穩定的急性肺栓塞患者中，經TTE測量的三尖瓣環收縮期位移（tricuspid annulus plane systolic excursion，TAPSE）有獨立的短期預后價值[50]。Lyhne等[51]發現TAPSE與肺動脈收縮壓的比值（TAPSE/PASP）能更好地反映右心功能及右心后負荷的狀態，在預測短期死亡率中比單獨TAPSE或PASP更具敏感性（受試者損傷特征曲線下面積0.740；95%CI 0.694～0.787）。此外一些新的指標如左室流出道血流速率時間積分（left ventricular outflow tract velocity time integral，LVOT/VTI）[52]、每博輸出量指數（stroke volume index，SVI）[53]等均與住院期間死亡率及短期不良事件密切相關。
4 聯合相關參數對于急性肺栓塞危險分層的策略
目前還缺乏對急性肺栓塞預后評估最佳的單個參考指標，許多研究表明融合多個參數全面的危險分層能更好的指導治療策略，提高預測準確性。根據2019年ESC指南推薦的危險分層，如急性肺栓塞患者血流動力學不穩定，則是早期死亡的高危組。臨床預后評分PESI Ⅲ～Ⅴ級或sPESI ≥1分的血流動力學穩定的患者為中危組，在中危患者中若同時存在右心功能障礙（經CT及TTE發現）和心肌損傷標志物陽性的中危患者劃分為中–高危患者，二者之一陽性或都為陰性則是中–低危患者。上述相關指標均為陰性則為低危組[3]。高危患者需早期識別并及時予以抗凝及再灌注治療。對于中危患者的治療策略一直存在爭議，雖然常規溶栓治療能防止部分中危患者血流動力學失代償，但是致死性出血風險十分巨大[54]，并且全身溶栓治療也不能降低患者的長期死亡率[55]。通過PESI或sPESI及Hestia模型篩選出合適患者早期離院或居家治療則是管理低危患者的一項重要措施。
Bova等[56]收集了2874例非高危急性肺栓塞患者臨床數據，發現收縮壓、肌鈣蛋白、右心功能不全（經CT或TTE測量）、心率等四項指標與30天死亡率獨立相關，并創建了Bova評分模型。該項模型分為3級，低危組占患者總數75%，30天死亡率為1.7%，中–低危組30天死亡率為5%，而中–高危患者只占患者總數的6%，但是其30天死亡率卻高達15.5%。雖然得到了前瞻性隊列研究的外部驗證[57-58]，但Bova模型是否能指導中–高危患者進行再灌注治療尚不明確，需要大樣本的隨機對照試驗證實。
Lankeit等[59]提出了針對對非高危患者快速預后評分模型，即FAST模型，包括H-FABP（1.5分）、心率（2分）、暈厥（1.5分），分數越高，30天不良事件發生率越高（0分患者0%，>5分患者44.4%）。由于H-FABP不是常規檢查項目，Hobohm等[58]將H-FABP替換為高敏肌鈣蛋白，改良版的FAST模型相比于Bova評分能更好地預測中–高危患者不良預后。
5 小結與展望
急性肺栓塞是臨床常見的危重癥，準確的危險分層對于治療策略及判斷預后有重要意義。PESI或sPESI作為得到驗證的臨床預后預測模型，對于急性肺栓塞的預后評價有較高價值，與Hestia模型一樣，均能準確篩選低危患者進行門診治療。生化標志物及右心功能的影像學評價能進一步對非高危患者進行分層，一些新型的評分模型（如Bova評分、FAST評分等）雖然得到前瞻性隊列研究的驗證，但其是否能指導臨床治療決策需要進一步隨機對照試驗證實。綜合臨床評估、生化標志物、影像學等多指標的危險分層可能是今后研究的重點。希望將來有前瞻性、多中心、大規模的隊列研究為急性肺栓塞預后評估提供重要依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
急性肺栓塞是一類具有高死亡率的急癥，其病死率依據不同的危險分層有著巨大的差異[1]。根據特定的危險分層模型，低風險患者可在門診進行相應治療，且獲益不低于住院治療[2]，而高風險患者則需入院密切監護病情。因此，對急性肺栓塞患者進行預后的評估不僅能夠指導臨床決策，同時也能減少醫療資源的浪費。迄今，國內外研究人員對于急性肺栓塞預后研究，提出了不同的預后指標，側重點也不盡相同，但卻沒有形成一個公認的預測模型或最佳指標。本文就近年來關于急性肺栓塞的預后評估相關研究進展進行總結。
1 基于臨床特征的預后評估
急性肺栓塞所導致的急性右心功能衰竭被認為是死亡的主要原因[3]。急性右心功能不全引起左心室充盈受損，心輸出量下降，從而導致血流動力學不穩定。在一項多中心、前瞻性研究表明，收縮壓<90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）的急性肺栓塞患者中出現致命事件的風險升高17.5倍[4]。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）2019年最新指南強調根據血壓及有無休克早期區分高危患者，因其與院內及30天死亡率密切相關[3]。其他一些臨床指標如年齡（>70歲或75歲）[4-5]、因神經疾病制動[4]、腫瘤病史[4-5]、暈厥[6]等都是急性肺栓塞較差預后的因素。
然而，有血流動力學障礙的急性肺栓塞患者只占全體患者的5%[3]，絕大部分患者的血壓均為正常。這些患者中，已有多種臨床評分來預測死亡及不良事件的風險。現有的臨床預后評估模型中，肺栓塞嚴重指數[7]（pulmonary embolism severity index，PESI）及其簡化版[8]（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）已經得到充分驗證[1, 9]。PESI包含11項臨床指標，將危險程度分為五級，其90天死亡率從Ⅰ級的0%逐漸增至Ⅴ級的18%[1]。sPESI有6項分數相同的評分項目，大于1分即為高危患者，一項Meta分析表明，高危患者的全因死亡率（25.2%）大大高于低危患者（1.8%），且sPESI預測短期死亡及不良事件的能力不亞于PESI[10]。此外，PESI和sPESI還可以篩選出低危患者進行門診抗凝治療，兩項隨機試驗研究表明，低危患者門診治療后90天全因死亡率相當低（PESI：0.6%[2]；sPESI：0.28%[11]）。因此，在ESC的最新指南中也將PESI和sPESI聯合其他生化標志物和影像學檢查來進一步預后。
基于患者臨床特征的Hestia模型有11項評分項目，未滿足任意一項的患者可以居家治療[12]。多項隊列研究表明，根據Hestia模型篩選的家庭治療的患者其不良事件發生率低，3個月死亡率從0.5%到1%不等[12-14]。最近的HOME-PE臨床試驗比較了sPESI與Hestia模型對于急性肺栓塞患者進行家庭治療篩選能力，在納入的1975例急性肺栓塞患者中，分別通過sPESI與Hestia模型篩選出739例居家治療的低危患者（sPESI組378例，Hestia組361例），發現sPESI組和Hestia組30天不良事件發生率均很低且相差無幾，分別為1.11%和1.33%，這表明Hestia模型對于指導低危患者臨床治療策略的安全性和有效性不低于sPESI，在臨床上更簡便適用[11]。
2 基于實驗室檢查及生化標志物的預后評估
2.1 心功能及心肌損傷標志物
普遍觀點認為急性肺栓塞會導致右心功能障礙及心肌損傷[3]。目前研究較多指標包括：B型尿鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和B型尿鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），心肌肌鈣蛋白I（cardiac toponin I，cTnI）和心肌肌鈣蛋白T（cardiac toponin T，cTnT），以及心型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）。
2.1.1 BNP及NT-proBNP
約有51%的急性肺栓塞患者有BNP或NT-proBNP升高[15]，BNP升高的患者死亡率達到了1.7%［95%可信區間（confidence interval，CI）0.4%～6.9%］，高于BNP正常患者的0.4%（95%CI 0.1%～1.1%）[16]。另一項通過對688例血壓正常的急性肺栓塞患者前瞻性觀察研究發現，NT-proBNP濃度在600 pg/mL臨界點上可以很好區分中危及低危患者（敏感性86%，特異性50%）[17]。雖然血清低濃度的NT-proBNP（<500 pg/mL）可作為門診治療急性肺栓塞的一項指標[18]，但一項臨床隨機試驗發現檢測NT-proBNP并未提高Hestia模型陰性患者門診治療的安全性[13]。
2.1.2 cTnI及cTnT
心肌肌鈣蛋白（cardiac toponin，cTn）可以反映心肌細胞壞死，是比較特異的心肌損傷標志物。在急性肺栓塞中，右心壓力急劇增加可導致右心室小范圍梗死，引發心肌細胞壞死，從而循環血肌鈣蛋白升高[19]。因此，多項Meta分析表明血清中cTnI或cTnT增高與急性肺栓塞的短期死亡率密切相關[16, 20-21]。高敏感肌鈣蛋白T（high-sensitivity troponin T，hsTnT）克服了傳統cTnT較低預后價值。在一項以血壓正常的急性肺栓塞30天死亡率和不良臨床事件為主要結局的研究中，hsTnT的臨界值為14 ng/mL，有著極好的預測敏感性（100%）和陰性預測價值（100%），與之相對比，以cTnT 0.03 ng/mL為臨界值區分的低風險患者中，有一半患者出現了早期不良事件[22]。因肌鈣蛋白濃度也受年齡、腎功能等因素影響[23]，年齡校正的hsTnT臨界值（<75歲，14 pg/mL；>75歲，45 pg/mL）能提供更好的預測價值[24]。
另有研究試圖聯合休克指數（shock index）和肌鈣蛋白組合成一項簡便的評分模型，以進一步對血壓正常的急性肺栓塞患者進行危險分層。這個模型分為低中高三級，其30天死亡率分別為4.3%、19%和38.6%，生存曲線也具有明顯差異[25]。
2.1.3 H-FABP
當心肌細胞損傷，H-FABP會比肌鈣蛋白更快釋放入循環系統，這使它成為良好的心肌損傷標志物，并能更快測得其波峰。相關研究表明，升高的H-FABP（>6 ng/L）與急性肺栓塞的早期不良預后密切相關[26-27]。一項Meta分析顯示，H-FABP在預測30天死亡率的敏感性和特異性達到了90%和70%[28]。同時，Dellas等[29]研究發現即使被sPESI確定為低危的急性肺栓塞患者，若其H-FABP陽性，則仍有4.3%的患者會在30天內發生嚴重不良事件，提示H-FABP在鑒別高危患者中有較高的臨床價值。
2.2 其他生化標志物
2.2.1 D-二聚體
D-二聚體（D-dimer）以其極高的陰性預測價值，成為廣泛使用的診斷肺栓塞及下肢靜脈血栓的排除性檢查。但是D-dimer預后價值卻有爭議，Polo Friz等[30]研究表明在老年（平均年齡79.1歲）肺栓塞患者中，D-dimer的濃度與30天和90天死亡率相關。而Geissenberger等[31]隨訪了高D-dimer組（>11065 μg /L）與低D-dimer組（<3876 μg/L）的急性肺栓塞患者長期生存情況，發現兩組病死率幾乎無差別。
2.2.2 腎功能損傷相關指標
急性肺栓塞引起心輸出量下降，低氧血癥及中心靜脈壓升高均會導致急性腎功能損傷。因此，有研究表明反映腎功能損傷的生化標志物能預測急性肺栓塞預后：在一項納入2845例患者的前瞻性隊列研究中，發現當腎小球濾過率估計值≤60 mL/min/1.73 m2時30天全因死亡率為12%，且能獨立預測30天死亡率（HR 2.3，95%CI 1.7～3.0，P<0.0001）[32]。其他指標如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，N-GAL）>75 ng/mL（HR 4.4，95%CI 1.48～13.2，P<0.01），以及胱抑素C（cystatin C）>1900 ng/mL（95%CI 1.56～13.9，P=0.01）均能增加死亡風險[33]。
2.2.3 乳酸
血漿乳酸濃度代表組織氧氣供需不平衡的嚴重程度，甚至在血壓正常的急性肺栓塞患者中，乳酸升高也能反映組織的低灌注。Vanni等[34-35]兩項研究顯示血漿乳酸濃度>2 mmol/L的患者有更高的死亡率，并且血漿乳酸水平獨立于休克或低血壓，右心功能不全，以及cTnI等，并與全因死亡（HR 11.67，95%CI 3.32 ～41.03）及復合終點（HR 8.14，95%CI 3.83～17.34）密切相關。有研究將乳酸水平加入到已有的Bova評分及改良版FAST評分，能顯著提高發現中危肺栓塞患者死亡風險的敏感性[36, 37]。
2.2.4 和肽素
和肽素（Copeptin）作為下丘腦及垂體合成和分泌的一種神經肽，是精氨酸加壓素的一種C-末端肽。近期已經報道Copeptin在多種心血管疾病中具有預后價值。當急性肺栓塞患者Copeptin>24?pmol/L，則會增加5.4倍不良臨床事件的風險（95%CI 1.68～17.58，P=0.005），同時，Copeptin聯合其他生化標志物（如NT-proBNP、hsTnT）可作為有作用的風險分層因素[38]，這些結果在一項多中心的研究中得到了證實[39]。但由于現有檢測Copeptin的機構較少，其臨床適用性有限。
2.2.5 其他
在一項納入8項研究，共有18161例患者的Meta分析中，發現低鈉血癥也與急性肺栓塞短期不良預后密切相關[40]。住院期間有低鈣血癥（血清鈣<2.13 mmol/L）的患者的7天、14天及30天死亡率顯著升高[41]。此外，血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）及淋巴細胞/中性粒細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）等指標與全體患者的短期及長期死亡率相關[42]。
3 基于影像學檢查的預后評估
3.1 多層螺旋CT和CT肺動脈造影
多層螺旋CT及CT肺動脈造影預測價值主要在于通過測定右心擴張的相關參數來評估急性肺栓塞的預后。CT橫斷面右心室/左心室舒張末內徑比值（RV/LV）≥0.9可作為右心擴張的標志[43]。在一項納入457例患者的研究中，通過多層螺旋CT發現右心功能不全（RV/LV≥0.9）的患者有303例，同時，該項參數可獨立預測住院死亡及不良事件，包括所有患者（HR 3.5，95%CI 1.6～7.7，P=0.002）及血壓正常患者（HR 3.8，95%CI 1.3～10.9，P=0.007）[43]。通過CT測定的RV/LV比值作為急性肺栓塞預后指標已被Meta分析所證實[44-45]。其他一些定性的右心功能障礙參數的預后價值則有限，在一項探討CT對于急性肺栓塞預后價值的Meta分析中，室間隔偏移與全因死亡、肺栓塞相關死亡及不良臨床預后均相關，而下腔靜脈反流的預后價值存在爭議[45]。此外，通過CT肺動脈造影探測到的左心房容量下降的患者（<62 mL）30天死亡率高于>62 mL的患者（19.6%比8.9%；HR 2.44，P<0.001）[46]，以及肺動脈干直徑>29 mm的患者短期及長期死亡風險增高[47]。
3.2 經胸超聲心動圖
經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）在評估心臟形態及右心功能具有獨特的優勢，是急性肺栓塞風險評估的良好工具。一項Meta分析表明，經TTE探測右心功能不全與血壓正常的急性肺栓塞患者的短期死亡率相關，但是其陽性預測率較低[48]。這可能與超聲心動圖相關參數眾多，標準難以統一有關。傳統的右心功能不全的參數包括RV/LV比值、右心室擴張、右心室游離壁運動障礙等[49]。在血流動力學穩定的急性肺栓塞患者中，經TTE測量的三尖瓣環收縮期位移（tricuspid annulus plane systolic excursion，TAPSE）有獨立的短期預后價值[50]。Lyhne等[51]發現TAPSE與肺動脈收縮壓的比值（TAPSE/PASP）能更好地反映右心功能及右心后負荷的狀態，在預測短期死亡率中比單獨TAPSE或PASP更具敏感性（受試者損傷特征曲線下面積0.740；95%CI 0.694～0.787）。此外一些新的指標如左室流出道血流速率時間積分（left ventricular outflow tract velocity time integral，LVOT/VTI）[52]、每博輸出量指數（stroke volume index，SVI）[53]等均與住院期間死亡率及短期不良事件密切相關。
4 聯合相關參數對于急性肺栓塞危險分層的策略
目前還缺乏對急性肺栓塞預后評估最佳的單個參考指標，許多研究表明融合多個參數全面的危險分層能更好的指導治療策略，提高預測準確性。根據2019年ESC指南推薦的危險分層，如急性肺栓塞患者血流動力學不穩定，則是早期死亡的高危組。臨床預后評分PESI Ⅲ～Ⅴ級或sPESI ≥1分的血流動力學穩定的患者為中危組，在中危患者中若同時存在右心功能障礙（經CT及TTE發現）和心肌損傷標志物陽性的中危患者劃分為中–高危患者，二者之一陽性或都為陰性則是中–低危患者。上述相關指標均為陰性則為低危組[3]。高危患者需早期識別并及時予以抗凝及再灌注治療。對于中危患者的治療策略一直存在爭議，雖然常規溶栓治療能防止部分中危患者血流動力學失代償，但是致死性出血風險十分巨大[54]，并且全身溶栓治療也不能降低患者的長期死亡率[55]。通過PESI或sPESI及Hestia模型篩選出合適患者早期離院或居家治療則是管理低危患者的一項重要措施。
Bova等[56]收集了2874例非高危急性肺栓塞患者臨床數據，發現收縮壓、肌鈣蛋白、右心功能不全（經CT或TTE測量）、心率等四項指標與30天死亡率獨立相關，并創建了Bova評分模型。該項模型分為3級，低危組占患者總數75%，30天死亡率為1.7%，中–低危組30天死亡率為5%，而中–高危患者只占患者總數的6%，但是其30天死亡率卻高達15.5%。雖然得到了前瞻性隊列研究的外部驗證[57-58]，但Bova模型是否能指導中–高危患者進行再灌注治療尚不明確，需要大樣本的隨機對照試驗證實。
Lankeit等[59]提出了針對對非高危患者快速預后評分模型，即FAST模型，包括H-FABP（1.5分）、心率（2分）、暈厥（1.5分），分數越高，30天不良事件發生率越高（0分患者0%，>5分患者44.4%）。由于H-FABP不是常規檢查項目，Hobohm等[58]將H-FABP替換為高敏肌鈣蛋白，改良版的FAST模型相比于Bova評分能更好地預測中–高危患者不良預后。
5 小結與展望
急性肺栓塞是臨床常見的危重癥，準確的危險分層對于治療策略及判斷預后有重要意義。PESI或sPESI作為得到驗證的臨床預后預測模型，對于急性肺栓塞的預后評價有較高價值，與Hestia模型一樣，均能準確篩選低危患者進行門診治療。生化標志物及右心功能的影像學評價能進一步對非高危患者進行分層，一些新型的評分模型（如Bova評分、FAST評分等）雖然得到前瞻性隊列研究的驗證，但其是否能指導臨床治療決策需要進一步隨機對照試驗證實。綜合臨床評估、生化標志物、影像學等多指標的危險分層可能是今后研究的重點。希望將來有前瞻性、多中心、大規模的隊列研究為急性肺栓塞預后評估提供重要依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。