引用本文： 江亞, 楊舉倫, 徐文漭, 楊麗琳, 龍世溢, 王媛媛. 肺梗死樣梭形細胞癌一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(11): 813-816. doi: 10.7507/1671-6205.202105023 復制
肺梭形細胞癌（PSCC）少見，也稱為肉瘤樣癌，發生率占所有肺腫瘤的0.1%～0.3%[1]。第5版WHO肺部腫瘤分類將肉瘤樣癌分為多形性癌、肺母細胞瘤及癌肉瘤，其中，肺PSCC是一類只由惡性梭形細胞組成的癌，屬于多形性癌下的亞型[2]。肺梗死樣梭形細胞癌（ISCCL）是一種侵襲性較高的惡性腫瘤，非常罕見[3]。本文報道1例罕見的男性ISCCL并進行文獻復習和討論，總結其相關特點，加強對該腫瘤的認識。
1 臨床資料
患者男，49歲，2020年8月無明顯誘因出現咳嗽，無咳痰、胸悶、呼吸困難等癥狀，無發熱、乏力等不適，就診于陸良縣培芳醫院。自發病以來，患者精神狀態可，體力情況良好。查體：雙肺呼吸度一致，叩呈清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心腹（–），余無特殊，右上腹見陳舊性瘢痕。有吸煙史，吸煙10余年，戒煙20余年。20年前有乙肝病史，因膽囊結石行膽囊切除術。患者父親因肺癌病逝。為行特殊治療，建議患者進一步專科檢查。胸部CT檢查：右肺下葉前基底段結節，大小約2.8 cm×2.3 cm×2.2 cm，邊緣局部稍毛糙，周圍絮狀影，縱隔內及右肺門區多發腫大淋巴結，考慮惡性可能，肉芽腫性病變待排；右肺下葉背段胸膜下鈣化結節，右肺下葉基底段胸膜下結節，余雙肺散在磨玻璃密度灶（圖1）。以“右肺占位性病變，性質待查”入院。
圖1
胸部CT檢查像
示右肺下葉基底段胸膜下結節。
入院后完善相關檢查，臨床討論具有明確手術指征，患者于2020年9月2日在全麻下行右開胸右肺下葉癌根治術聯合胸膜烙斷術。術后標本送病理檢查，2020年10月進行多院聯合會診。術后右肺下葉及腫塊標本經10%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規蘇木精–伊紅（HE）染色及光鏡觀察。免疫組織化學采用Envision兩步法。一抗選用廣譜細胞角蛋白（Pan-CK）、上皮膜抗原（EMA）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、細胞角蛋白7（CK7）、波形蛋白（Vimentin）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、新天冬氨酸蛋白酶（NapsinA）、△Np63（P40）、平滑肌動蛋白（SMA）、細胞增殖相關抗原（Ki-67），所有抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司，操作步驟均按說明書進行，并設置陽性對照，二氨基聯苯胺顯色。腫瘤細胞胞質、胞膜或胞核呈棕黃色（不同抗體部位不同）即判定為陽性。程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）的檢測試劑盒購自DAKO，克隆號為22C3，設置陰性及陽性對照，嚴格按照判讀標準確定腫瘤細胞膜陽性且對整張切片進行陽性細胞計數后，判斷其陽性表達率。
病理標本巨檢結果示“右肺下葉及腫塊”組織一塊，大小12 cm×10 cm×4 cm；距支氣管切緣1 cm處見腫塊，腫塊大小3 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰白色、實性，質稍硬。HE染色鏡檢示腫瘤由大片缺血性壞死區域及出血相關的“臟”背景組成（圖2a），在壞死區域周圍腫瘤細胞聚集成巢狀、不規則束狀或片狀生長并以侵襲性的方式包繞血管，間質可見分散的淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞圍繞，似“炎性肌纖維母細胞瘤”樣改變，其間還可見殘存的肺泡上皮（圖2b）；梗死灶周圍見異型的梭形細胞穿插在繩索樣的膠原纖維中生長（圖2c）。腫瘤細胞呈梭形或卵圓形，大小較一致，胞漿紅染，核染色質粗顆粒狀，瘤細胞核仁尚清楚，可見鱗狀化生，核分裂相對少見（2/10 HPF）（圖2d）。免疫組織化學染色鏡檢發現腫瘤細胞既表達上皮標記Pan-CK和EMA，又表達間葉來源標記Vimentin（圖2e），Ki-67腫瘤增殖指數約30%，不表達TTF-1、NapsinA、CK5/6、CK7、P40、SMA等。PD-L1在腫瘤細胞膜表達陽性率為60%（圖2f），病理診斷為ISCCL。
圖2
肺組織病理檢查像
a. 低倍鏡下肺組織呈梗死樣改變，右上角殘留部分正常的肺泡上皮，腫瘤與周圍組織分界尚清（HE×40）；b. 在實性區域可見梭形細胞及炎細胞混雜形成類似炎性肌纖維母細胞樣改變（HE×200）；c. 梗死灶周圍見繩索樣的膠原纖維和異型的梭形細胞（HE×200）；d. 腫瘤細胞以侵襲性方式包繞血管生長，部分腫瘤細胞間可見細胞間橋，類似于鱗狀細胞化生（黃箭）（HE×400）；e. 免疫組織化學染色檢查示腫瘤細胞表達波形蛋白（×100）；f. 免疫組織化學染色示腫瘤細胞過表達PD-L1，陽性率60%（×200）。
患者為求進一步治療，行肺癌10基因（ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PI3CA、MET）檢測，發現KRAS G12C突變，其余基因未發生突變。予以常規輔助化學治療（簡稱化療），使用紫杉醇聯合卡鉑進行化療，化療期間出現中度消化道反應，予以對癥治療后好轉。行2個周期化療后21 d，患者訴腰背部疼痛，右臀部疼痛明顯。行骨三維成像，顯示T11椎體左份、雙側髂骨、右側部分肋骨多發轉移瘤；與前期胸部CT比較，腫瘤未見明顯變化，右側胸膜稍增厚并胸腔積液。由于化療效果不佳，患者拒絕進一步治療，術后8個月因肺癌多發骨轉移死亡。
2 文獻復習
以“肺梭形細胞癌”（PSCC）為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、PubMed上檢索到1990年至2021年報道45篇（國內8例，國外41例），其中近10年的有31篇（國內6篇，國外25篇），但增加關鍵詞“梗死樣”后國內尚無報道，國外僅有1篇文獻報道，即2020年Rossi等[3]報道了4例具有間質和血管特征的ISCCL。結合本文報道的病例共5例，其中男4例，女1例，年齡49～76歲（平均年齡66歲），均為外周型，發生于右肺上葉、右肺下葉及左肺下葉，腫瘤直徑2.5～4.5 cm（平均3.5 cm），影像學上多為實性結節。術后標本經病理診斷為梗死樣梭形細胞癌，均過表達PD-L1，其中3例KRAS突變（包括本例），1例TP53突變，而EGFR、ALK和ROS1未突變。在5例ISCCL患者中，1例未接受放射治療和化療，生存期為2個月；在接受化療的其他4例中，平均生存期8個月，腫瘤直徑最小者的生存期最高，達11個月。結果見表1。
表1
文獻報道及本病例梗死樣梭形細胞癌的相關特征
3 討論
ISCCL易形成類似于肺梗死的大量缺血壞死灶，若取材不全，易誤診為肺梗死。在Rossi等[3]報道的4例中有2例在初診時被誤診為單純的肺梗死。在肺梗死活檢病例中通常組織學顯示為凝固性壞死，周圍可伴有反應性鱗狀上皮化生和非典型肺泡上皮細胞，對病理專科人員而言也存在潛在的陷阱[4]。ISCCL的鏡下典型表現為：（1）大面積的壞死和出血，周邊可見鱗狀細胞化生灶；（2）具有異型性的梭形細胞可緊密排列呈巢狀、漩渦狀或不規則束狀，呈侵襲性生長；（3）腫瘤細胞間血管豐富，包繞或侵犯血管；（4）可見局灶性肉瘤樣生長和分散的淋巴細胞、漿細胞圍繞并浸潤腫瘤實質；（5）腫瘤細胞核比較溫和，核染色質粗顆粒狀、核仁尚清楚，核分裂象少見[3, 5]；（6）梭形腫瘤細胞表達Vimentin、EMA、Pan-CK。本病例的組織學形態及免疫組織化學結果與文獻一致。
ISCCL被認為是肉瘤樣癌的特殊亞型之一，擬似良性腫瘤生長，因此包括肉瘤樣癌在內的肺癌需與其他反應性病變及梭形細胞腫瘤相鑒別[6-10]。（1）血栓栓塞性梗死：臨床表現為胸膜炎、胸痛、呼吸困難，有肺栓塞的跡象[11]。Yousem[12]研究表明，在肺梗死中可能會出現區域性壞死伴鱗狀細胞化生及反應性肺泡上皮增生，且胸膜增厚合并成纖維細胞增生。這些特征類似于惡性，但細胞異型性很小，成纖維細胞增生僅限于壞死周圍，缺乏間質生長和血管浸潤，因此還是一個反應性的良性過程[4, 12]。（2）感染：CT提示單個或多個結節，沒有磨玻璃樣改變。鏡下可見微生物的存在，特別是血吸蟲、真菌、細菌及巨細胞病毒等，采用過碘酸–希夫染色和六胺銀等特殊染色可顯示微生物感染，同時借助實驗室相關檢查等可鑒定肺組織中的病原體。（3）卡波西肉瘤：免疫力功能低下的患者好發（例如人類免疫缺陷病毒陽性患者），CT提示單個磨玻璃樣結節。組織學上表現為腫瘤由多個結節構成，結節內可見梭形細胞縱橫交錯排列，間質內血管增生伴血管壁增厚，可見紅細胞外滲，免疫組織化學表達CD34、CD31、ERG等血管內皮標記。（4）轉移性肉瘤：例如平滑肌肉瘤、單相型滑膜肉瘤、孤立性纖維性腫瘤及惡性的炎性肌纖維母細胞瘤。免疫組織化學及特定的分子基因改變（例如滑膜肉瘤中的SYT/SS18融合基因檢測）是鑒定診斷所必需的。（5）其他：如肺動脈肉瘤、肉瘤樣間皮瘤，可根據這些腫瘤的典型特征及免疫組織化學特點來進行鑒別診斷。
肉瘤樣癌本身的預后差，在診斷時具有晚期分期和局部轉移，盡管有手術、放射治療和化療，這種類型的腫瘤患者的預后仍然很差，遠處轉移率更高[1，13-14]。由于ISCCL過表達PD-L1，因此我們認為能采用抗程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1免疫治療，高腫瘤突變負荷和PD-L1過度表達患者成為免疫治療的絕佳候選者[15]。Salati等[16]報道1例Ⅳ期肉瘤樣癌的患者用抗PD-1單抗藥物治療，癥狀顯著改善，腦部轉移病變消失，且耐受性很好。雖有報道證實可采用抗PD-1/PD-L1的免疫治療，但病例有限，尚需要大規模的臨床報道與研究進一步探索。
總之，ISCCL是一種罕見的惡性腫瘤，鑒于其報道的病例數量有限，似乎很難將ISCCL歸類為某一特定類型，我們暫且將其歸為肉瘤樣癌中的一種特殊類型。其發病原因可能與吸煙有一定相關性，多發于老年男性，其影像學及臨床表現不特異，組織學有一定的特異性，需謹慎避免誤診及漏診。當影像學提示肺梗死時，在無明確血栓栓塞的情況下，我們應當注意ISCCL發生的可能，對活檢標本進行大量取材以及對血管結構進行仔細檢查，排除血管侵犯，同時與免疫組織化學染色聯合運用。該腫瘤是惡性程度高、預后極差的一類非小細胞肺癌，患者對放射治療和化療敏感度低，相關的免疫療法和靶向藥物治療還需進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺梭形細胞癌（PSCC）少見，也稱為肉瘤樣癌，發生率占所有肺腫瘤的0.1%～0.3%[1]。第5版WHO肺部腫瘤分類將肉瘤樣癌分為多形性癌、肺母細胞瘤及癌肉瘤，其中，肺PSCC是一類只由惡性梭形細胞組成的癌，屬于多形性癌下的亞型[2]。肺梗死樣梭形細胞癌（ISCCL）是一種侵襲性較高的惡性腫瘤，非常罕見[3]。本文報道1例罕見的男性ISCCL并進行文獻復習和討論，總結其相關特點，加強對該腫瘤的認識。
1 臨床資料
患者男，49歲，2020年8月無明顯誘因出現咳嗽，無咳痰、胸悶、呼吸困難等癥狀，無發熱、乏力等不適，就診于陸良縣培芳醫院。自發病以來，患者精神狀態可，體力情況良好。查體：雙肺呼吸度一致，叩呈清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心腹（–），余無特殊，右上腹見陳舊性瘢痕。有吸煙史，吸煙10余年，戒煙20余年。20年前有乙肝病史，因膽囊結石行膽囊切除術。患者父親因肺癌病逝。為行特殊治療，建議患者進一步專科檢查。胸部CT檢查：右肺下葉前基底段結節，大小約2.8 cm×2.3 cm×2.2 cm，邊緣局部稍毛糙，周圍絮狀影，縱隔內及右肺門區多發腫大淋巴結，考慮惡性可能，肉芽腫性病變待排；右肺下葉背段胸膜下鈣化結節，右肺下葉基底段胸膜下結節，余雙肺散在磨玻璃密度灶（圖1）。以“右肺占位性病變，性質待查”入院。
圖1
胸部CT檢查像
示右肺下葉基底段胸膜下結節。
入院后完善相關檢查，臨床討論具有明確手術指征，患者于2020年9月2日在全麻下行右開胸右肺下葉癌根治術聯合胸膜烙斷術。術后標本送病理檢查，2020年10月進行多院聯合會診。術后右肺下葉及腫塊標本經10%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規蘇木精–伊紅（HE）染色及光鏡觀察。免疫組織化學采用Envision兩步法。一抗選用廣譜細胞角蛋白（Pan-CK）、上皮膜抗原（EMA）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、細胞角蛋白7（CK7）、波形蛋白（Vimentin）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、新天冬氨酸蛋白酶（NapsinA）、△Np63（P40）、平滑肌動蛋白（SMA）、細胞增殖相關抗原（Ki-67），所有抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司，操作步驟均按說明書進行，并設置陽性對照，二氨基聯苯胺顯色。腫瘤細胞胞質、胞膜或胞核呈棕黃色（不同抗體部位不同）即判定為陽性。程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）的檢測試劑盒購自DAKO，克隆號為22C3，設置陰性及陽性對照，嚴格按照判讀標準確定腫瘤細胞膜陽性且對整張切片進行陽性細胞計數后，判斷其陽性表達率。
病理標本巨檢結果示“右肺下葉及腫塊”組織一塊，大小12 cm×10 cm×4 cm；距支氣管切緣1 cm處見腫塊，腫塊大小3 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰白色、實性，質稍硬。HE染色鏡檢示腫瘤由大片缺血性壞死區域及出血相關的“臟”背景組成（圖2a），在壞死區域周圍腫瘤細胞聚集成巢狀、不規則束狀或片狀生長并以侵襲性的方式包繞血管，間質可見分散的淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞圍繞，似“炎性肌纖維母細胞瘤”樣改變，其間還可見殘存的肺泡上皮（圖2b）；梗死灶周圍見異型的梭形細胞穿插在繩索樣的膠原纖維中生長（圖2c）。腫瘤細胞呈梭形或卵圓形，大小較一致，胞漿紅染，核染色質粗顆粒狀，瘤細胞核仁尚清楚，可見鱗狀化生，核分裂相對少見（2/10 HPF）（圖2d）。免疫組織化學染色鏡檢發現腫瘤細胞既表達上皮標記Pan-CK和EMA，又表達間葉來源標記Vimentin（圖2e），Ki-67腫瘤增殖指數約30%，不表達TTF-1、NapsinA、CK5/6、CK7、P40、SMA等。PD-L1在腫瘤細胞膜表達陽性率為60%（圖2f），病理診斷為ISCCL。
圖2
肺組織病理檢查像
a. 低倍鏡下肺組織呈梗死樣改變，右上角殘留部分正常的肺泡上皮，腫瘤與周圍組織分界尚清（HE×40）；b. 在實性區域可見梭形細胞及炎細胞混雜形成類似炎性肌纖維母細胞樣改變（HE×200）；c. 梗死灶周圍見繩索樣的膠原纖維和異型的梭形細胞（HE×200）；d. 腫瘤細胞以侵襲性方式包繞血管生長，部分腫瘤細胞間可見細胞間橋，類似于鱗狀細胞化生（黃箭）（HE×400）；e. 免疫組織化學染色檢查示腫瘤細胞表達波形蛋白（×100）；f. 免疫組織化學染色示腫瘤細胞過表達PD-L1，陽性率60%（×200）。
患者為求進一步治療，行肺癌10基因（ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PI3CA、MET）檢測，發現KRAS G12C突變，其余基因未發生突變。予以常規輔助化學治療（簡稱化療），使用紫杉醇聯合卡鉑進行化療，化療期間出現中度消化道反應，予以對癥治療后好轉。行2個周期化療后21 d，患者訴腰背部疼痛，右臀部疼痛明顯。行骨三維成像，顯示T11椎體左份、雙側髂骨、右側部分肋骨多發轉移瘤；與前期胸部CT比較，腫瘤未見明顯變化，右側胸膜稍增厚并胸腔積液。由于化療效果不佳，患者拒絕進一步治療，術后8個月因肺癌多發骨轉移死亡。
2 文獻復習
以“肺梭形細胞癌”（PSCC）為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、PubMed上檢索到1990年至2021年報道45篇（國內8例，國外41例），其中近10年的有31篇（國內6篇，國外25篇），但增加關鍵詞“梗死樣”后國內尚無報道，國外僅有1篇文獻報道，即2020年Rossi等[3]報道了4例具有間質和血管特征的ISCCL。結合本文報道的病例共5例，其中男4例，女1例，年齡49～76歲（平均年齡66歲），均為外周型，發生于右肺上葉、右肺下葉及左肺下葉，腫瘤直徑2.5～4.5 cm（平均3.5 cm），影像學上多為實性結節。術后標本經病理診斷為梗死樣梭形細胞癌，均過表達PD-L1，其中3例KRAS突變（包括本例），1例TP53突變，而EGFR、ALK和ROS1未突變。在5例ISCCL患者中，1例未接受放射治療和化療，生存期為2個月；在接受化療的其他4例中，平均生存期8個月，腫瘤直徑最小者的生存期最高，達11個月。結果見表1。
表1
文獻報道及本病例梗死樣梭形細胞癌的相關特征
3 討論
ISCCL易形成類似于肺梗死的大量缺血壞死灶，若取材不全，易誤診為肺梗死。在Rossi等[3]報道的4例中有2例在初診時被誤診為單純的肺梗死。在肺梗死活檢病例中通常組織學顯示為凝固性壞死，周圍可伴有反應性鱗狀上皮化生和非典型肺泡上皮細胞，對病理專科人員而言也存在潛在的陷阱[4]。ISCCL的鏡下典型表現為：（1）大面積的壞死和出血，周邊可見鱗狀細胞化生灶；（2）具有異型性的梭形細胞可緊密排列呈巢狀、漩渦狀或不規則束狀，呈侵襲性生長；（3）腫瘤細胞間血管豐富，包繞或侵犯血管；（4）可見局灶性肉瘤樣生長和分散的淋巴細胞、漿細胞圍繞并浸潤腫瘤實質；（5）腫瘤細胞核比較溫和，核染色質粗顆粒狀、核仁尚清楚，核分裂象少見[3, 5]；（6）梭形腫瘤細胞表達Vimentin、EMA、Pan-CK。本病例的組織學形態及免疫組織化學結果與文獻一致。
ISCCL被認為是肉瘤樣癌的特殊亞型之一，擬似良性腫瘤生長，因此包括肉瘤樣癌在內的肺癌需與其他反應性病變及梭形細胞腫瘤相鑒別[6-10]。（1）血栓栓塞性梗死：臨床表現為胸膜炎、胸痛、呼吸困難，有肺栓塞的跡象[11]。Yousem[12]研究表明，在肺梗死中可能會出現區域性壞死伴鱗狀細胞化生及反應性肺泡上皮增生，且胸膜增厚合并成纖維細胞增生。這些特征類似于惡性，但細胞異型性很小，成纖維細胞增生僅限于壞死周圍，缺乏間質生長和血管浸潤，因此還是一個反應性的良性過程[4, 12]。（2）感染：CT提示單個或多個結節，沒有磨玻璃樣改變。鏡下可見微生物的存在，特別是血吸蟲、真菌、細菌及巨細胞病毒等，采用過碘酸–希夫染色和六胺銀等特殊染色可顯示微生物感染，同時借助實驗室相關檢查等可鑒定肺組織中的病原體。（3）卡波西肉瘤：免疫力功能低下的患者好發（例如人類免疫缺陷病毒陽性患者），CT提示單個磨玻璃樣結節。組織學上表現為腫瘤由多個結節構成，結節內可見梭形細胞縱橫交錯排列，間質內血管增生伴血管壁增厚，可見紅細胞外滲，免疫組織化學表達CD34、CD31、ERG等血管內皮標記。（4）轉移性肉瘤：例如平滑肌肉瘤、單相型滑膜肉瘤、孤立性纖維性腫瘤及惡性的炎性肌纖維母細胞瘤。免疫組織化學及特定的分子基因改變（例如滑膜肉瘤中的SYT/SS18融合基因檢測）是鑒定診斷所必需的。（5）其他：如肺動脈肉瘤、肉瘤樣間皮瘤，可根據這些腫瘤的典型特征及免疫組織化學特點來進行鑒別診斷。
肉瘤樣癌本身的預后差，在診斷時具有晚期分期和局部轉移，盡管有手術、放射治療和化療，這種類型的腫瘤患者的預后仍然很差，遠處轉移率更高[1，13-14]。由于ISCCL過表達PD-L1，因此我們認為能采用抗程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1免疫治療，高腫瘤突變負荷和PD-L1過度表達患者成為免疫治療的絕佳候選者[15]。Salati等[16]報道1例Ⅳ期肉瘤樣癌的患者用抗PD-1單抗藥物治療，癥狀顯著改善，腦部轉移病變消失，且耐受性很好。雖有報道證實可采用抗PD-1/PD-L1的免疫治療，但病例有限，尚需要大規模的臨床報道與研究進一步探索。
總之，ISCCL是一種罕見的惡性腫瘤，鑒于其報道的病例數量有限，似乎很難將ISCCL歸類為某一特定類型，我們暫且將其歸為肉瘤樣癌中的一種特殊類型。其發病原因可能與吸煙有一定相關性，多發于老年男性，其影像學及臨床表現不特異，組織學有一定的特異性，需謹慎避免誤診及漏診。當影像學提示肺梗死時，在無明確血栓栓塞的情況下，我們應當注意ISCCL發生的可能，對活檢標本進行大量取材以及對血管結構進行仔細檢查，排除血管侵犯，同時與免疫組織化學染色聯合運用。該腫瘤是惡性程度高、預后極差的一類非小細胞肺癌，患者對放射治療和化療敏感度低，相關的免疫療法和靶向藥物治療還需進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
