引用本文： 程玉生, 周云, 朱孟德, 楊江華, 陸志偉. 嗜酸性粒細胞減少在新型冠狀病毒肺炎患者中的臨床意義. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(5): 315-319. doi: 10.7507/1671-6205.202102050 復制
自 2019 年 12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情已成為全球前所未有的大流行性傳染病，以肺炎為其主要臨床表現[1-3]。新冠肺炎具有較高的發病率及病死率，老年人、伴隨基礎疾病、免疫功能受損及多肺葉受累是傾向發展為重癥或危重癥的危險因素[4-6]。目前認為，免疫功能紊亂是新冠肺炎發生導致器官功能損害的重要病理生理特征，如病毒感染可導致淋巴細胞減少，且淋巴細胞減少與病情的嚴重程度密切相關[7-10]。除淋巴細胞計數降低外，約 81.2% 的新冠肺炎死亡病例入院時血液中嗜酸性粒細胞顯著降低，與病情嚴重程度及患者預后不良有關[11-12]。然而，迄今為止，關于嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎中的臨床意義研究甚少，故本研究擬描述新冠肺炎伴嗜酸性粒細胞減少患者的臨床特征，提高對新冠肺炎伴嗜酸性粒細胞減少的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2020 年 1 月 23 日至 2020 年 3 月 10 日期間收治于皖南醫學院弋磯山醫院、蕪湖市第二人民醫院及合肥市第一人民醫院等三所醫院經病原學檢測確診為新冠肺炎患者。所有新冠肺炎患者均根據臨床表現、胸部影像學特征和呼吸道標本中檢測到的 SARS 冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）明確診斷。根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療指南（試行第八版）》，本研究中患者分為輕型、普通型與重型三種臨床分型。本研究符合皖南醫學院弋磯山醫院、蕪湖市第二人民醫院及合肥市第一人民醫院倫理委員會倫理要求，且本文無任何利益沖突。
1.2 方法
從電子醫療記錄中收集數據，包括年齡、性別、基礎疾病、并存病（高血壓、冠心病、糖尿病等），癥狀（最高溫度、咳嗽、痰、呼吸困難、乏力、肌痛、和胃腸道癥狀）及體征，實驗室檢查，胸部 CT 掃描，以及臨床治療經過。本研究中血嗜酸性粒細胞計數正常范圍為（0.02～0.52）×109/L，故嗜酸性粒細胞減少定義為血液嗜中酸性粒細胞計數小于 200 個/μL[11]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 21.0 統計軟件。分類變量用數字和百分比表示，連續變量用中位數（四分位數范圍）［M（Q）］表示。連續數據采用 Kruskal-Wallis H 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗。分類數據采用 χ2 檢驗。采用多因素 logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者基線特征比較
共收集 59 例患者，其中嗜酸性粒細胞減少患者 30 例；患者臨床分型：輕型 5 例，普通型 46 例，重型 8 例，中位年齡為 39 歲，男性 32 例。嗜酸性粒細胞減少組的中位年齡顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組患者（47.0 歲比 36.0 歲，P=0.042）。嗜酸性粒細胞減少組的最高體溫顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組（38.0 °C 比 37.7 °C，P=0.02）。嗜酸性粒細胞減少組血氧飽和度低于非嗜酸性粒細胞減少組（中位數 97.0% 比 98.0%， P=0.039）。與非嗜酸性粒細胞減少組相比，嗜酸性粒細胞減少組咳嗽、咳痰和乏力等癥狀更多見。嗜酸性粒細胞減少組共病比例較高（33.3%），非嗜酸性粒細胞減少患者的合并癥比例為 17.2%，但差異無統計學意義（表 1）。
表1
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者基線特征比較［M（Q）/例（%）］
2.2 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者的實驗室檢查和胸部影像學特征比較
嗜酸性粒細胞減少組的淋巴細胞計數（中位數 101 個/μL）顯著少于非嗜酸性粒細胞減少組（中位數 167 個/μL，P<0.001）。嗜酸性粒細胞減少組谷草轉氨酶濃度（中位數 28.5 IU/L）高于非嗜酸性粒細胞減少組谷草轉氨酶濃度（中位數 23.0 IU/L，P=0.048），其他實驗室參數及胸部高分辨率 CT（HRCT）影像學特征兩組間比較，差異無統計學意義（表 2）。
表2
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者實驗室檢查及胸部影像學比較［M（Q）/例（%）］
2.3 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者的治療及預后比較
嗜酸性粒細胞減少組接受糖皮質激素治療的比例顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組（50.0% 比 13.8%，P=0.005）。與非嗜酸性粒細胞減少組相比，嗜酸性粒細胞減少組的胸部 CT 影像學改善時間、病毒核酸轉移時間和住院時間均延長，但兩組之間未達到顯著性統計學差異。所有患者均吸入重組干擾素。30 例嗜酸性粒細胞減少患者中 28 例使用洛匹那韋/利托那韋，14 例使用阿比多爾，6 例使用奧司他韋。1 例嗜酸性粒細胞減少的嚴重患者使用了恢復期血漿治療和托珠單抗（表 3）。
表3
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者治療及預后比較［例（%）/M（Q）］
2.4 新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少的危險因素
多因素分析顯示，調整年齡、體溫、咳嗽、痰液、血氧飽和度、谷草轉氨酶和糖皮質激素治療后，血淋巴細胞計數下降是新冠肺炎患者粒細胞減少的獨立危險因素（比值比 6.566，95% 可信區間 1.101～39.173，P=0.039）（表 4）。
表4
新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少發生的多因素分析
3 討論
嗜酸性粒細胞變化通常被認為與寄生蟲感染及過敏性疾病相關。目前研究發現嗜酸性粒細胞在呼吸系統病毒感染中發揮重要的防御作用。嗜酸性粒細胞可產生抗病毒活性分子核糖核酸酶及活性氮等，充當抗原遞呈細胞角色并參與機體獲得性免疫反應[13]。在流感病毒感染過程中，嗜酸性粒細胞產生的嗜酸顆粒蛋白可中和流感病毒，減輕流感病毒造成的氣道上皮細胞損傷[14]。值得注意的是，嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎患者較為常見，與疾病的嚴重程度密切相關[7, 11-12]。在本研究中我們發現超過一半的新冠患者血嗜酸性粒細胞計數降低，且在重型新冠肺炎中，約四分之三的患者出現了嗜酸性粒細胞減少。前期研究發現在死亡的危重癥新冠肺炎患者肺組織中僅能發現極少量的嗜酸性粒細胞[15-16]。因此嗜酸性粒細胞可能在新冠肺炎病理生理過程中發揮一定的作用。
新冠肺炎患者常見的臨床癥狀包括發熱、咳嗽、疲勞、乏力，嚴重時可出現呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征，部分患者可出現呼吸系統以外的癥狀[1]。在本研究中，新冠肺炎患者以咳嗽、咳痰、乏力等癥狀較為多見。與非嗜酸性粒細胞減少患者比較，嗜酸性粒細胞減少的新冠患者年齡偏大，更易出現體溫增高、血氧飽和度降低、咳嗽、咳痰及乏力等癥狀，且并存病的比例高。此外，Djangang 等[17]研究發現在篩查新冠肺炎患者中，嗜酸性粒細胞減少人群 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性率顯著增高。因此，嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者可能具有明顯的臨床癥狀及更高的 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性率，需引起高度關注。
本研究發現嗜酸性粒細胞減少患者除具有顯著的臨床特點外，其血淋巴細胞計數降低亦更加顯著。近期研究發現血淋巴細胞減少在新冠肺炎患者中較為常見，可作為判斷新冠肺炎預后不良的重要指標[1, 18-19]。淋巴細胞亞群的變化在新冠肺炎中可有助判斷機體的細胞免疫功能。楊碩等[20]研究發現新冠肺炎患者 CD8+ T 細胞計數明顯減少及 CD4+/CD8+ 比值增加，且 CD8+ T 細胞減少程度與病情嚴重程度呈正相關。新冠肺炎患者出現淋巴細胞減少的病理生理機制包括病毒直接感染淋巴器官、感染骨髓組織、炎癥因子風暴、代謝紊亂、調控淋巴細胞凋亡基因及淋巴細胞功能紊亂等多因素有關[8, 21]。在新冠肺炎患者中，血嗜酸性粒細胞水平與淋巴細胞水平呈正相關，兩者在血液中絕對值減少在新冠肺炎中均較為常見，但其發生的病理生理機制存在差異。白細胞介素-5 細胞因子可活化及誘導嗜酸性粒細胞產生[17]。嗜酸性粒細胞減少可能與產生白細胞介素的 CD8+ T 淋巴細胞衰竭有關，或與病毒載量升高導致嗜酸性粒細胞凋亡有關[11-12]。本研究中，多因素分析發現淋巴細胞減少是嗜酸性粒細胞減少發生的獨立危險因素。因此，淋巴細胞減少可能是導致嗜酸性粒細胞減少重要的病因，其具體病例生理機制有待進一步闡明。
D-二聚體、血小板及 C 反應蛋白等指標與新冠肺炎病情進展及預后密切相關。胸部 HRCT 是診斷新冠肺炎必備檢查[22-25]。然而，在本研究兩組患者中，D-二聚體、血小板計數、C 反應蛋白水平及胸部 HRCT 影像學表現均未見明顯統計學差異。嗜酸性粒細胞減少組的胸部 CT 影像學改善時間、病毒核酸轉移時間和住院時間均延長，但兩組之間未達到顯著性統計學差異，可能與樣本量偏少有關。
針對新冠肺炎的抗病毒治療，目前仍未發現證明有效的抗病毒藥物。α-干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹及阿比多爾等藥物在部分患者中可試用[26]。在本研究中嗜酸性粒細胞減少組與正常組比較，抗病毒藥物使用率兩者之間未見統計學差異。然而，50.0% 的嗜酸性粒細胞減少患者在住院期間接受了糖皮質激素治療。最新研究發現靜脈使用地塞米松可有效降低需要呼吸支持的新冠肺炎患者病死率[27]。炎癥“風暴”是新冠肺炎發生急性呼吸窘迫綜合征的重要病理生理機制，糖皮質激素使用可有效炎癥“風暴”，從而降低危重癥新冠肺炎病死率[28]。除調控炎癥因子“風暴”外，糖皮質激素還可調節并發急性呼吸窘迫綜合征新冠肺炎患者的宿主功能紊亂[29]。嗜酸性粒細胞與炎癥因子“風暴”均與新冠肺炎患者病情嚴重程度及病死率密切有關，但嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者是否具有更加明顯的炎癥“風暴”有待進一步探索[8, 17]。
綜上所述，嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎患者中較為常見，其患者具有不同的臨床特征。淋巴細胞計數降低可能是導致新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少發生的重要危險因素，但本研究樣本數有限，該結論需積累更多病例加以驗證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
自 2019 年 12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情已成為全球前所未有的大流行性傳染病，以肺炎為其主要臨床表現[1-3]。新冠肺炎具有較高的發病率及病死率，老年人、伴隨基礎疾病、免疫功能受損及多肺葉受累是傾向發展為重癥或危重癥的危險因素[4-6]。目前認為，免疫功能紊亂是新冠肺炎發生導致器官功能損害的重要病理生理特征，如病毒感染可導致淋巴細胞減少，且淋巴細胞減少與病情的嚴重程度密切相關[7-10]。除淋巴細胞計數降低外，約 81.2% 的新冠肺炎死亡病例入院時血液中嗜酸性粒細胞顯著降低，與病情嚴重程度及患者預后不良有關[11-12]。然而，迄今為止，關于嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎中的臨床意義研究甚少，故本研究擬描述新冠肺炎伴嗜酸性粒細胞減少患者的臨床特征，提高對新冠肺炎伴嗜酸性粒細胞減少的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2020 年 1 月 23 日至 2020 年 3 月 10 日期間收治于皖南醫學院弋磯山醫院、蕪湖市第二人民醫院及合肥市第一人民醫院等三所醫院經病原學檢測確診為新冠肺炎患者。所有新冠肺炎患者均根據臨床表現、胸部影像學特征和呼吸道標本中檢測到的 SARS 冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）明確診斷。根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療指南（試行第八版）》，本研究中患者分為輕型、普通型與重型三種臨床分型。本研究符合皖南醫學院弋磯山醫院、蕪湖市第二人民醫院及合肥市第一人民醫院倫理委員會倫理要求，且本文無任何利益沖突。
1.2 方法
從電子醫療記錄中收集數據，包括年齡、性別、基礎疾病、并存病（高血壓、冠心病、糖尿病等），癥狀（最高溫度、咳嗽、痰、呼吸困難、乏力、肌痛、和胃腸道癥狀）及體征，實驗室檢查，胸部 CT 掃描，以及臨床治療經過。本研究中血嗜酸性粒細胞計數正常范圍為（0.02～0.52）×109/L，故嗜酸性粒細胞減少定義為血液嗜中酸性粒細胞計數小于 200 個/μL[11]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 21.0 統計軟件。分類變量用數字和百分比表示，連續變量用中位數（四分位數范圍）［M（Q）］表示。連續數據采用 Kruskal-Wallis H 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗。分類數據采用 χ2 檢驗。采用多因素 logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者基線特征比較
共收集 59 例患者，其中嗜酸性粒細胞減少患者 30 例；患者臨床分型：輕型 5 例，普通型 46 例，重型 8 例，中位年齡為 39 歲，男性 32 例。嗜酸性粒細胞減少組的中位年齡顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組患者（47.0 歲比 36.0 歲，P=0.042）。嗜酸性粒細胞減少組的最高體溫顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組（38.0 °C 比 37.7 °C，P=0.02）。嗜酸性粒細胞減少組血氧飽和度低于非嗜酸性粒細胞減少組（中位數 97.0% 比 98.0%， P=0.039）。與非嗜酸性粒細胞減少組相比，嗜酸性粒細胞減少組咳嗽、咳痰和乏力等癥狀更多見。嗜酸性粒細胞減少組共病比例較高（33.3%），非嗜酸性粒細胞減少患者的合并癥比例為 17.2%，但差異無統計學意義（表 1）。
表1
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者基線特征比較［M（Q）/例（%）］
2.2 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者的實驗室檢查和胸部影像學特征比較
嗜酸性粒細胞減少組的淋巴細胞計數（中位數 101 個/μL）顯著少于非嗜酸性粒細胞減少組（中位數 167 個/μL，P<0.001）。嗜酸性粒細胞減少組谷草轉氨酶濃度（中位數 28.5 IU/L）高于非嗜酸性粒細胞減少組谷草轉氨酶濃度（中位數 23.0 IU/L，P=0.048），其他實驗室參數及胸部高分辨率 CT（HRCT）影像學特征兩組間比較，差異無統計學意義（表 2）。
表2
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者實驗室檢查及胸部影像學比較［M（Q）/例（%）］
2.3 嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者的治療及預后比較
嗜酸性粒細胞減少組接受糖皮質激素治療的比例顯著高于非嗜酸性粒細胞減少組（50.0% 比 13.8%，P=0.005）。與非嗜酸性粒細胞減少組相比，嗜酸性粒細胞減少組的胸部 CT 影像學改善時間、病毒核酸轉移時間和住院時間均延長，但兩組之間未達到顯著性統計學差異。所有患者均吸入重組干擾素。30 例嗜酸性粒細胞減少患者中 28 例使用洛匹那韋/利托那韋，14 例使用阿比多爾，6 例使用奧司他韋。1 例嗜酸性粒細胞減少的嚴重患者使用了恢復期血漿治療和托珠單抗（表 3）。
表3
嗜酸性粒細胞減少和非嗜酸性粒細胞減少患者治療及預后比較［例（%）/M（Q）］
2.4 新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少的危險因素
多因素分析顯示，調整年齡、體溫、咳嗽、痰液、血氧飽和度、谷草轉氨酶和糖皮質激素治療后，血淋巴細胞計數下降是新冠肺炎患者粒細胞減少的獨立危險因素（比值比 6.566，95% 可信區間 1.101～39.173，P=0.039）（表 4）。
表4
新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少發生的多因素分析
3 討論
嗜酸性粒細胞變化通常被認為與寄生蟲感染及過敏性疾病相關。目前研究發現嗜酸性粒細胞在呼吸系統病毒感染中發揮重要的防御作用。嗜酸性粒細胞可產生抗病毒活性分子核糖核酸酶及活性氮等，充當抗原遞呈細胞角色并參與機體獲得性免疫反應[13]。在流感病毒感染過程中，嗜酸性粒細胞產生的嗜酸顆粒蛋白可中和流感病毒，減輕流感病毒造成的氣道上皮細胞損傷[14]。值得注意的是，嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎患者較為常見，與疾病的嚴重程度密切相關[7, 11-12]。在本研究中我們發現超過一半的新冠患者血嗜酸性粒細胞計數降低，且在重型新冠肺炎中，約四分之三的患者出現了嗜酸性粒細胞減少。前期研究發現在死亡的危重癥新冠肺炎患者肺組織中僅能發現極少量的嗜酸性粒細胞[15-16]。因此嗜酸性粒細胞可能在新冠肺炎病理生理過程中發揮一定的作用。
新冠肺炎患者常見的臨床癥狀包括發熱、咳嗽、疲勞、乏力，嚴重時可出現呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征，部分患者可出現呼吸系統以外的癥狀[1]。在本研究中，新冠肺炎患者以咳嗽、咳痰、乏力等癥狀較為多見。與非嗜酸性粒細胞減少患者比較，嗜酸性粒細胞減少的新冠患者年齡偏大，更易出現體溫增高、血氧飽和度降低、咳嗽、咳痰及乏力等癥狀，且并存病的比例高。此外，Djangang 等[17]研究發現在篩查新冠肺炎患者中，嗜酸性粒細胞減少人群 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性率顯著增高。因此，嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者可能具有明顯的臨床癥狀及更高的 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性率，需引起高度關注。
本研究發現嗜酸性粒細胞減少患者除具有顯著的臨床特點外，其血淋巴細胞計數降低亦更加顯著。近期研究發現血淋巴細胞減少在新冠肺炎患者中較為常見，可作為判斷新冠肺炎預后不良的重要指標[1, 18-19]。淋巴細胞亞群的變化在新冠肺炎中可有助判斷機體的細胞免疫功能。楊碩等[20]研究發現新冠肺炎患者 CD8+ T 細胞計數明顯減少及 CD4+/CD8+ 比值增加，且 CD8+ T 細胞減少程度與病情嚴重程度呈正相關。新冠肺炎患者出現淋巴細胞減少的病理生理機制包括病毒直接感染淋巴器官、感染骨髓組織、炎癥因子風暴、代謝紊亂、調控淋巴細胞凋亡基因及淋巴細胞功能紊亂等多因素有關[8, 21]。在新冠肺炎患者中，血嗜酸性粒細胞水平與淋巴細胞水平呈正相關，兩者在血液中絕對值減少在新冠肺炎中均較為常見，但其發生的病理生理機制存在差異。白細胞介素-5 細胞因子可活化及誘導嗜酸性粒細胞產生[17]。嗜酸性粒細胞減少可能與產生白細胞介素的 CD8+ T 淋巴細胞衰竭有關，或與病毒載量升高導致嗜酸性粒細胞凋亡有關[11-12]。本研究中，多因素分析發現淋巴細胞減少是嗜酸性粒細胞減少發生的獨立危險因素。因此，淋巴細胞減少可能是導致嗜酸性粒細胞減少重要的病因，其具體病例生理機制有待進一步闡明。
D-二聚體、血小板及 C 反應蛋白等指標與新冠肺炎病情進展及預后密切相關。胸部 HRCT 是診斷新冠肺炎必備檢查[22-25]。然而，在本研究兩組患者中，D-二聚體、血小板計數、C 反應蛋白水平及胸部 HRCT 影像學表現均未見明顯統計學差異。嗜酸性粒細胞減少組的胸部 CT 影像學改善時間、病毒核酸轉移時間和住院時間均延長，但兩組之間未達到顯著性統計學差異，可能與樣本量偏少有關。
針對新冠肺炎的抗病毒治療，目前仍未發現證明有效的抗病毒藥物。α-干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹及阿比多爾等藥物在部分患者中可試用[26]。在本研究中嗜酸性粒細胞減少組與正常組比較，抗病毒藥物使用率兩者之間未見統計學差異。然而，50.0% 的嗜酸性粒細胞減少患者在住院期間接受了糖皮質激素治療。最新研究發現靜脈使用地塞米松可有效降低需要呼吸支持的新冠肺炎患者病死率[27]。炎癥“風暴”是新冠肺炎發生急性呼吸窘迫綜合征的重要病理生理機制，糖皮質激素使用可有效炎癥“風暴”，從而降低危重癥新冠肺炎病死率[28]。除調控炎癥因子“風暴”外，糖皮質激素還可調節并發急性呼吸窘迫綜合征新冠肺炎患者的宿主功能紊亂[29]。嗜酸性粒細胞與炎癥因子“風暴”均與新冠肺炎患者病情嚴重程度及病死率密切有關，但嗜酸性粒細胞減少新冠肺炎患者是否具有更加明顯的炎癥“風暴”有待進一步探索[8, 17]。
綜上所述，嗜酸性粒細胞減少在新冠肺炎患者中較為常見，其患者具有不同的臨床特征。淋巴細胞計數降低可能是導致新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少發生的重要危險因素，但本研究樣本數有限，該結論需積累更多病例加以驗證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
