引用本文： 耿茜, 鄭勁平, 梁曉林, 鐘麗萍, 虞欣欣, 洪誼, 李少強, 李時悅, 高怡. 新型冠狀病毒肺炎患者康復初期肺功能及心肺運動功能評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(5): 320-324. doi: 10.7507/1671-6205.202010035 復制
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）是一種由 SARS-CoV-2 感染引起的新發傳染病，具有傳播迅速、傳染性強等特點[1]。新冠肺炎患者輕者可無癥狀或表現為發熱、咳嗽等，嚴重者可發生急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙甚至死亡[2]。隨著疫情的控制，大量的新冠肺炎患者治愈出院，其中部分患者出院時仍有咳嗽、呼吸不暢等癥狀[3]。新冠肺炎作為一種新發傳染病，即使可臨床治愈但對患者的遠期影響尚不清楚。為了解新冠肺炎患者康復期的肺功能及心肺運動功能改變，我們對 10 例新冠肺炎患者治愈出院 14 天內和 28 天后的心肺功能檢查結果進行了總結分析，報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以本院 2020 年 1 月至 3 月期間收治的 10 例新冠肺炎治愈者為研究對象。所有患者均依照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第 7 版）》[4]確診、分型及出院標準，經實時熒光 RT-PCR 檢測證實感染 SARS-CoV-2，其中非危重型（普通型 3 例、重型 2 例）和危重型各為 5 例，均經過有效的隔離治療，并治愈達到新冠肺炎出院標準。排除標準：① 新冠肺炎確診病例住院患者；② 病情因素或其他原因不適合進行肺功能檢查者；③ 非新冠肺炎確診病例。所有研究對象否認慢性支氣管炎和其他肺部疾病史。另選 10 例非吸煙健康者作為對照。
本研究得到了廣州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會（批準號醫研倫審 2020 第 84 號）批準，所有受試者在試驗前均已獲知試驗詳情并均簽署知情同意書。
1.2 方法
囑新冠肺炎治愈者出院第 14 天和第 28 天回院隨訪，復查咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測、胸部 CT 檢查，并于出院第 14 天行肺通氣功能檢查，于出院 28 天后行肺通氣功能、彌散功能檢查，以及心肺運動試驗（CPET）。肺功能檢查嚴格遵照《新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間開展肺功能檢查的專家共識》開展[5]。儀器采用意大利 COSMED 公司的心肺運動功能測試系統（Quark PFT-CPET）和功率踏車（ErgoSelect 200K）。
1.2.1 肺通氣功能測定
按照我國肺功能檢查指南–肺量計檢查中的質控標準進行操作[6]。測定指標包括用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰值流量占預計值百分比（PEF%pred）、用力呼出氣量為 25%～75% 肺活量間的平均呼氣流量（FEF25%-75%%pred）。
1.2.2 肺彌散功能檢查
按照我國肺功能檢查指南肺彌散功能檢查中的質控標準進行操作[7]。主要檢測參數包括一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）、比彌散量占預計值百分比（DLCO/VA%pred）。
1.2.3 CPET
在醫生監護下，根據受試者自身狀況，選擇不同的功率負荷（10～25 W/min）進行斜坡式功率遞增癥狀限制性運動試驗，測試結束詢問受試者中止運動的原因及最大運動時的 Borg 呼吸困難評分。測量主要指標包括：無氧閾（AT）、峰值攝氧量占預計值百分比（PeakVO2%pred）、氧脈搏占預計值百分比（VO2/HR%pred）、AT 時的二氧化碳通氣當量（VE/VCO2@AT）、二氧化碳通氣當量斜率（VE/VCO2 slope）、攝氧效率斜率（OUES）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件。計量資料選用均數±標準差（
±s）進行統計描述，兩組間各項參數比較使用 t 檢驗或 Wilcoxon 符號秩檢驗；計數資料選用頻數描述，組間比較采用 Fisher 精確檢驗；肺通氣功能前后比較使用配對 t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 新冠肺炎組與正常組一般資料比較
新冠肺炎組患者中多既往健康狀況良好，其中 4 例有基礎疾病包括高血壓病、糖尿病，均未合并呼吸系統疾病，4 例患者有吸煙史。兩組受試者在年齡、性別、身高及體重均無統計學差異（P>0.05），兩組間數據具有可比性，具體數據見表 1。
表1
新冠肺炎組與正常組一般資料比較
2.2 新冠肺炎組出院 28 天時與正常組肺功能、CPET 測定結果比較
10 例治愈者在出院 28 天時完成了肺通氣功能、彌散功能檢查和 CPET。兩組的肺通氣功能指標無統計學差異（P>0.05），新冠肺炎組肺通氣功能均在正常范圍；兩組彌散功能指標 DLCO%pred、DLCO/VA%pred 差異有統計學意義（P<0.05），10 例新冠肺炎治愈者中有 3 例 DLCO%pred<80%，異常率占 30%；兩組 CPET 指標 PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 差異存在統計學差異（P<0.05），新冠肺炎組下降；兩組通氣效率指標 VE/VCO2@AT、VE/VCO2 slope 未見統計學差異（P>0.05），10 例患者的運動耐量均下降，異常率 100%。具體結果見表 2。
表2
新冠肺炎組出院 28 天與正常組肺功能、CPET 測定結果比較（
）
2.3 不同分型的新冠肺炎組出院 28 天與正常組的肺功能、CPET 測定結果比較
將新冠肺炎組分為非危重及危重癥兩組，可見非危重癥新冠肺炎組患者 DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred 與正常組比較差異有統計學意義（P<0.05），危重癥新冠肺炎患者 DLCO%pred、DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 與正常組比較差異有統計學意義（P<0.05）。非危重型新冠肺炎組患者與危重型新冠肺炎組患者比較，可見 FVC%pred、VO2/HR%pred 有統計學差異（P<0.05），余指標均無統計學意義。具體結果見表 3。
表3
不同分型的新冠肺炎組出院 28 天與正常組肺功能、CPET 測定結果比較（
）
2.4 新冠肺炎組患者治愈出院 14 天和 28 天肺通氣功能比較
5 例治愈者在出院第 14 天完成了第一次肺通氣功能檢查。第 28 天時測得肺通氣功能檢查提示 FVC%pred、PEF%pred 較第一次測量改善有統計學意義（P<0.05），余指標有改善，但差異無統計學意義（P>0.05）。兩次肺通氣功能相關指標的改變如圖 1 所示。
圖1
5 例新冠肺炎患者治愈出院后 14 天（第一次）和 28 天（第二次）肺通氣功能比較
3 討論
對新冠肺炎患者出院后的肺損傷評估為目前全球關注的問題[8]。本研究評估了 10 例新冠肺炎確診患者康復出院 28 天時的肺通氣功能、肺彌散功能及運動心肺功能，其中 5 例在出院 14 天時完成了肺通氣功能檢查。本研究主要發現，患者康復初期肺通氣功能可在正常范圍，但是部分患者（30%）存在肺彌散功能降低，所有患者（100%）均合并運動耐量下降。
關于新冠肺炎患者康復初期靜態肺功能的研究發現，在出院 14 天的首次隨訪中，5 例患者肺通氣功能均在正常范圍，出院 28 天的肺通氣功能也均在正常值范圍，但較出院 14 天時有改善，且 FVC%pred、PEF%pred 的改善有統計學意義，3 例患者出院 28 天時的肺彌散功能降低（30%）。這提示出院 14 天時患者存在一定程度的通氣功能受損，考慮與肺容量和呼吸肌肉力量減低相關[9]，當時所測的肺通氣功能并非患者的個人最佳值，且隨著康復時間的延長肺通氣功能可進一步好轉。本研究中肺彌散功能減低為主要的靜態肺功能異常表現，結合目前新冠肺炎的病理研究結果，考慮彌散功能減低可能為肺泡容積下降[10]，此外肺間質或肺血管異常也可能導致肺彌散功能減低[11-12]。Frija-Masson 等[13]對非危重患者出院 1 個月時的肺通氣功能測定發現有 26% 的受試者表現為限制性通氣功能障礙，44% 表現為彌散功能異常。Huang 等[14]研究也認為彌散功能損害為新冠肺炎患者常見的肺功能表現，患者出院 1 個月彌散功能異常率為 52.6%。與這些研究相比，本研究中靜態肺功能異常率較低，且本研究中包含了半數危重型的新冠肺炎康復者，這可能與我院收治的患者治療效果較好而肺損傷較少有關，但本研究納入的病例數目有限，還需要更大的樣本量進行驗證。
本研究中 10 例新冠肺炎康復期患者均完成了 CPET，與正常組相比，新冠肺炎治愈者攝氧能力下降，運動時肌肉供氧不足，有氧代謝受到限制，運動耐量下降。但運動過程中新冠肺炎組通氣有效性無明顯降低，且呼吸儲備均在正常范圍甚至升高，提示運動過程中通氣功能并無受限[15]。同時本研究中 10 例新冠肺炎治愈者運動耐量均低于正常值下限，然而僅有 3 例表現為靜態肺功能異常，這提示靜態肺功能和運動測試評估機體的損害情況不一致。因此我們考慮新冠肺炎康復期患者運動耐量下降并不主要是肺功能損害的結果。影響運動能力的因素有肺功能、心功能、肌肉和外周循環等[16]，在本研究中，考慮是由肺外因素導致的可能性大，如患者在院治療期間臥床時間較長導致的肌肉功能不全[17]。本研究還發現，無論疾病的嚴重程度如何，新冠肺炎患者治愈后運動耐量均有不同程度的下降，同時隨疾病的嚴重程度增加運動耐力下降可能更多。
目前，尚無其他新冠肺炎患者出院后的 CPET 結果報道，而有研究顯示新冠肺炎與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的生物學特征及臨床特征有類似[18]，因此我們回顧了 SARS 患者出院后的肺功能及 CPET 隨訪研究。Ong 等[19]對出院 3 個月的 SARS 患者研究表明，41% 的患者存在運動耐量下降，在運動耐量下降的患者中，也未檢測到通氣受限，運動受限同樣不能用靜態肺功能損害來解釋。我們的研究結果與其相似，但應對新冠肺炎患者進行更長時間的大樣本隨訪，觀察肺功能和運動耐量的特點和變化趨勢。
本研究存在以下局限性：首先，我們缺少患者住院前的肺功能檢查結果報告；其次本研究也未分析胸部影像學與肺功能參數的相關性；最后本研究只限于短期小樣本的隨訪，且研究對象均為既往無呼吸系統疾病的患者，因此在患有其他合并癥如慢性呼吸疾病的新冠肺炎的肺功能變化還需進一步研究。
綜上所述，新冠肺炎患者康復期雖然肺通氣功能可在正常范圍，但是部分患者存在彌散功能降低，所有患者均合并運動耐量下降。隨著時間的推移，肺功能有進一步恢復的趨勢。這種損傷恢復時間的長短還有待于今后對治愈者的長期追蹤隨訪。而長期隨訪研究有必要結合靜態肺功能與 CPET 檢查以更全面了解新冠肺炎對患者的影響。同時對于臨床治愈的新冠肺炎患者應積極予以康復，最大程度上減少勞動力損失。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝：本研究成果由廣東省鐘南山醫學基金會、深圳市社會公益基金會·鵬華致敬最美逆行者關愛基金資助支持。
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）是一種由 SARS-CoV-2 感染引起的新發傳染病，具有傳播迅速、傳染性強等特點[1]。新冠肺炎患者輕者可無癥狀或表現為發熱、咳嗽等，嚴重者可發生急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙甚至死亡[2]。隨著疫情的控制，大量的新冠肺炎患者治愈出院，其中部分患者出院時仍有咳嗽、呼吸不暢等癥狀[3]。新冠肺炎作為一種新發傳染病，即使可臨床治愈但對患者的遠期影響尚不清楚。為了解新冠肺炎患者康復期的肺功能及心肺運動功能改變，我們對 10 例新冠肺炎患者治愈出院 14 天內和 28 天后的心肺功能檢查結果進行了總結分析，報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以本院 2020 年 1 月至 3 月期間收治的 10 例新冠肺炎治愈者為研究對象。所有患者均依照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第 7 版）》[4]確診、分型及出院標準，經實時熒光 RT-PCR 檢測證實感染 SARS-CoV-2，其中非危重型（普通型 3 例、重型 2 例）和危重型各為 5 例，均經過有效的隔離治療，并治愈達到新冠肺炎出院標準。排除標準：① 新冠肺炎確診病例住院患者；② 病情因素或其他原因不適合進行肺功能檢查者；③ 非新冠肺炎確診病例。所有研究對象否認慢性支氣管炎和其他肺部疾病史。另選 10 例非吸煙健康者作為對照。
本研究得到了廣州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會（批準號醫研倫審 2020 第 84 號）批準，所有受試者在試驗前均已獲知試驗詳情并均簽署知情同意書。
1.2 方法
囑新冠肺炎治愈者出院第 14 天和第 28 天回院隨訪，復查咽拭子 SARS-CoV-2 核酸檢測、胸部 CT 檢查，并于出院第 14 天行肺通氣功能檢查，于出院 28 天后行肺通氣功能、彌散功能檢查，以及心肺運動試驗（CPET）。肺功能檢查嚴格遵照《新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間開展肺功能檢查的專家共識》開展[5]。儀器采用意大利 COSMED 公司的心肺運動功能測試系統（Quark PFT-CPET）和功率踏車（ErgoSelect 200K）。
1.2.1 肺通氣功能測定
按照我國肺功能檢查指南–肺量計檢查中的質控標準進行操作[6]。測定指標包括用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰值流量占預計值百分比（PEF%pred）、用力呼出氣量為 25%～75% 肺活量間的平均呼氣流量（FEF25%-75%%pred）。
1.2.2 肺彌散功能檢查
按照我國肺功能檢查指南肺彌散功能檢查中的質控標準進行操作[7]。主要檢測參數包括一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）、比彌散量占預計值百分比（DLCO/VA%pred）。
1.2.3 CPET
在醫生監護下，根據受試者自身狀況，選擇不同的功率負荷（10～25 W/min）進行斜坡式功率遞增癥狀限制性運動試驗，測試結束詢問受試者中止運動的原因及最大運動時的 Borg 呼吸困難評分。測量主要指標包括：無氧閾（AT）、峰值攝氧量占預計值百分比（PeakVO2%pred）、氧脈搏占預計值百分比（VO2/HR%pred）、AT 時的二氧化碳通氣當量（VE/VCO2@AT）、二氧化碳通氣當量斜率（VE/VCO2 slope）、攝氧效率斜率（OUES）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件。計量資料選用均數±標準差（±s）進行統計描述，兩組間各項參數比較使用 t 檢驗或 Wilcoxon 符號秩檢驗；計數資料選用頻數描述，組間比較采用 Fisher 精確檢驗；肺通氣功能前后比較使用配對 t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 新冠肺炎組與正常組一般資料比較
新冠肺炎組患者中多既往健康狀況良好，其中 4 例有基礎疾病包括高血壓病、糖尿病，均未合并呼吸系統疾病，4 例患者有吸煙史。兩組受試者在年齡、性別、身高及體重均無統計學差異（P>0.05），兩組間數據具有可比性，具體數據見表 1。
表1
新冠肺炎組與正常組一般資料比較
2.2 新冠肺炎組出院 28 天時與正常組肺功能、CPET 測定結果比較
10 例治愈者在出院 28 天時完成了肺通氣功能、彌散功能檢查和 CPET。兩組的肺通氣功能指標無統計學差異（P>0.05），新冠肺炎組肺通氣功能均在正常范圍；兩組彌散功能指標 DLCO%pred、DLCO/VA%pred 差異有統計學意義（P<0.05），10 例新冠肺炎治愈者中有 3 例 DLCO%pred<80%，異常率占 30%；兩組 CPET 指標 PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 差異存在統計學差異（P<0.05），新冠肺炎組下降；兩組通氣效率指標 VE/VCO2@AT、VE/VCO2 slope 未見統計學差異（P>0.05），10 例患者的運動耐量均下降，異常率 100%。具體結果見表 2。
表2
新冠肺炎組出院 28 天與正常組肺功能、CPET 測定結果比較（）
2.3 不同分型的新冠肺炎組出院 28 天與正常組的肺功能、CPET 測定結果比較
將新冠肺炎組分為非危重及危重癥兩組，可見非危重癥新冠肺炎組患者 DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred 與正常組比較差異有統計學意義（P<0.05），危重癥新冠肺炎患者 DLCO%pred、DLCO/VA%pred、PeakVO2%pred、OUES、VO2/HR%pred 與正常組比較差異有統計學意義（P<0.05）。非危重型新冠肺炎組患者與危重型新冠肺炎組患者比較，可見 FVC%pred、VO2/HR%pred 有統計學差異（P<0.05），余指標均無統計學意義。具體結果見表 3。
表3
不同分型的新冠肺炎組出院 28 天與正常組肺功能、CPET 測定結果比較（）
2.4 新冠肺炎組患者治愈出院 14 天和 28 天肺通氣功能比較
5 例治愈者在出院第 14 天完成了第一次肺通氣功能檢查。第 28 天時測得肺通氣功能檢查提示 FVC%pred、PEF%pred 較第一次測量改善有統計學意義（P<0.05），余指標有改善，但差異無統計學意義（P>0.05）。兩次肺通氣功能相關指標的改變如圖 1 所示。
圖1
5 例新冠肺炎患者治愈出院后 14 天（第一次）和 28 天（第二次）肺通氣功能比較
3 討論
對新冠肺炎患者出院后的肺損傷評估為目前全球關注的問題[8]。本研究評估了 10 例新冠肺炎確診患者康復出院 28 天時的肺通氣功能、肺彌散功能及運動心肺功能，其中 5 例在出院 14 天時完成了肺通氣功能檢查。本研究主要發現，患者康復初期肺通氣功能可在正常范圍，但是部分患者（30%）存在肺彌散功能降低，所有患者（100%）均合并運動耐量下降。
關于新冠肺炎患者康復初期靜態肺功能的研究發現，在出院 14 天的首次隨訪中，5 例患者肺通氣功能均在正常范圍，出院 28 天的肺通氣功能也均在正常值范圍，但較出院 14 天時有改善，且 FVC%pred、PEF%pred 的改善有統計學意義，3 例患者出院 28 天時的肺彌散功能降低（30%）。這提示出院 14 天時患者存在一定程度的通氣功能受損，考慮與肺容量和呼吸肌肉力量減低相關[9]，當時所測的肺通氣功能并非患者的個人最佳值，且隨著康復時間的延長肺通氣功能可進一步好轉。本研究中肺彌散功能減低為主要的靜態肺功能異常表現，結合目前新冠肺炎的病理研究結果，考慮彌散功能減低可能為肺泡容積下降[10]，此外肺間質或肺血管異常也可能導致肺彌散功能減低[11-12]。Frija-Masson 等[13]對非危重患者出院 1 個月時的肺通氣功能測定發現有 26% 的受試者表現為限制性通氣功能障礙，44% 表現為彌散功能異常。Huang 等[14]研究也認為彌散功能損害為新冠肺炎患者常見的肺功能表現，患者出院 1 個月彌散功能異常率為 52.6%。與這些研究相比，本研究中靜態肺功能異常率較低，且本研究中包含了半數危重型的新冠肺炎康復者，這可能與我院收治的患者治療效果較好而肺損傷較少有關，但本研究納入的病例數目有限，還需要更大的樣本量進行驗證。
本研究中 10 例新冠肺炎康復期患者均完成了 CPET，與正常組相比，新冠肺炎治愈者攝氧能力下降，運動時肌肉供氧不足，有氧代謝受到限制，運動耐量下降。但運動過程中新冠肺炎組通氣有效性無明顯降低，且呼吸儲備均在正常范圍甚至升高，提示運動過程中通氣功能并無受限[15]。同時本研究中 10 例新冠肺炎治愈者運動耐量均低于正常值下限，然而僅有 3 例表現為靜態肺功能異常，這提示靜態肺功能和運動測試評估機體的損害情況不一致。因此我們考慮新冠肺炎康復期患者運動耐量下降并不主要是肺功能損害的結果。影響運動能力的因素有肺功能、心功能、肌肉和外周循環等[16]，在本研究中，考慮是由肺外因素導致的可能性大，如患者在院治療期間臥床時間較長導致的肌肉功能不全[17]。本研究還發現，無論疾病的嚴重程度如何，新冠肺炎患者治愈后運動耐量均有不同程度的下降，同時隨疾病的嚴重程度增加運動耐力下降可能更多。
目前，尚無其他新冠肺炎患者出院后的 CPET 結果報道，而有研究顯示新冠肺炎與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的生物學特征及臨床特征有類似[18]，因此我們回顧了 SARS 患者出院后的肺功能及 CPET 隨訪研究。Ong 等[19]對出院 3 個月的 SARS 患者研究表明，41% 的患者存在運動耐量下降，在運動耐量下降的患者中，也未檢測到通氣受限，運動受限同樣不能用靜態肺功能損害來解釋。我們的研究結果與其相似，但應對新冠肺炎患者進行更長時間的大樣本隨訪，觀察肺功能和運動耐量的特點和變化趨勢。
本研究存在以下局限性：首先，我們缺少患者住院前的肺功能檢查結果報告；其次本研究也未分析胸部影像學與肺功能參數的相關性；最后本研究只限于短期小樣本的隨訪，且研究對象均為既往無呼吸系統疾病的患者，因此在患有其他合并癥如慢性呼吸疾病的新冠肺炎的肺功能變化還需進一步研究。
綜上所述，新冠肺炎患者康復期雖然肺通氣功能可在正常范圍，但是部分患者存在彌散功能降低，所有患者均合并運動耐量下降。隨著時間的推移，肺功能有進一步恢復的趨勢。這種損傷恢復時間的長短還有待于今后對治愈者的長期追蹤隨訪。而長期隨訪研究有必要結合靜態肺功能與 CPET 檢查以更全面了解新冠肺炎對患者的影響。同時對于臨床治愈的新冠肺炎患者應積極予以康復，最大程度上減少勞動力損失。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
致謝：本研究成果由廣東省鐘南山醫學基金會、深圳市社會公益基金會·鵬華致敬最美逆行者關愛基金資助支持。
