引用本文： 段伊珊, 陳雨莎, 梁斌苗, 歐雪梅. 重癥 H1N1 流感合并侵襲性肺曲霉病的隊列研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(5): 310-314. doi: 10.7507/1671-6205.202007050 復制
甲型流感是常見的人類呼吸道病毒性疾病，在流感病毒感染的背景下，沒有免疫缺陷病史的宿主也可能發生曲霉的迅速侵襲[1-2]。侵襲性肺曲霉病（IPA）在重癥流感患者中的發生率高達 19%[3]。因此 IPA 被認為是甲型流感患者的常見并發癥之一，合并曲霉感染導致重癥流感患者的死亡率明顯升高[4-5]。合并 IPA 的重癥流感患者死亡率為 40%～60%，遠遠高于合并其他感染或單純的重癥流感患者的死亡率[6]。我們之前的研究顯示甲型 H1N1 流感病毒為重癥流感合并 IPA 患者中最常見的流感病毒亞型[7]。相較于其他季節性流感病毒，甲型 H1N1 病毒對呼吸道黏膜造成的損害更大。甲型 H1N1 病毒同時也是臨床中最常見的流感病毒亞型，深入探討在甲型 H1N1 流感病毒感染背景下合并 IPA 患者的危險因素和臨床特征能夠為早期識別那些合并 IPA 的高危患者、改善病死率提供依據。本研究共納入了 2018 至 2019 年流感季華西醫院收治的 114 例重癥 H1N1 流感患者，其中合并 IPA 患者 64 例，全面分析重癥 H1N1 合并 IPA 患者在基礎疾病狀況、起病癥狀、實驗室檢查及影像學改變特征、預后等方面的數據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取四川大學華西醫院 2018 年 12 月至 2019 年 3 月期間收治的重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者 64 例，并選取同期住院的年齡及性別相匹配的單純重癥 H1N1 流感患者 50 例。排除既往有免疫缺陷病、腫瘤病史及年齡<18 歲的患者。重癥流感的診斷標準：符合《2019 流行性感冒診療方案》中重癥或危重癥診斷標準。IPA 的診斷標準：IPA 的診斷應包括宿主因素、臨床特征和微生物學證據。流感被認為是 IPA 發病的一個獨立危險因素，因此對于流感患者，IPA 的診斷往往不需要特定的宿主危險因素[8-9]。其中臨床特征是指發熱、呼吸困難、咯血、喘息等臨床癥狀以及肺部影像學檢查顯示的新發病變。微生物學證據包括深部痰標本或支氣管肺泡灌洗液（BALF）曲霉培養陽性、血清或 BALF 的半乳糖甘露醇聚糖抗原（GM）檢測陽性、肺組織標本病理學檢查分離到曲霉。根據 EORTC/MSG 分級標準[10]，將 IPA 患者分為三種診斷類型：確診型 IPA、臨床診斷型 IPA 和擬診型 IPA。本組資料中的 64 例患者均屬于臨床診斷型 IPA。
1.2 方法
選取符合診斷標準的重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者，并按配對原則選取同期住院的單純重癥 H1N1 流感患者，建立兩個隊列。比較兩組患者的基礎信息、起病癥狀、實驗室檢查、微生物學資料（細菌、真菌及病毒檢查）、胸部計算機體層攝影（CT）檢查及預后相關指標［氧合指數、機械通氣及氣管插管比例、重癥加強治療病房（ICU）入住比例及死亡率］。分析重癥 H1N1 流感合并 IPA 的危險因素和臨床特征。其中，連續使用 3 個月及以上的糖皮質激素界定為長期糖皮質激素使用；合并基礎疾病包括慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全、腫瘤、自身免疫性疾病和血液疾病。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，t 檢驗比較兩組間數據的差別；計數資料采用例數及百分比表示，行 χ2 檢驗；等級資料采用例數及百分比表示，行 Wilcoxon 秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究一共納入 114 例重癥 H1N1 流感患者，其中單純重癥 H1N1 流感組患者 50 例，平均年齡 60.5 歲；合并 IPA 組患者 64 例，平均年齡 57.5 歲。在患者年齡、性別、合并基礎疾病類別、既往糖皮質激素使用幾個方面的比較中，兩組間差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者基礎信息比較［例（%）/（
）］
2.2 臨床癥狀
發熱是重癥流感患者最常見的癥狀。相較于單純重癥 H1N1 流感組，合并 IPA 組患者出現發熱和呼吸困難的比例更高，而咯血癥狀的比例更低。結果見表 2。
表2
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者臨床特征比較［例（%）/（
）］
2.3 實驗室檢查
與單純重癥 H1N1 流感組患者相比，合并 IPA 組患者入院時血清 C 反應蛋白（CRP）和白細胞介素-6（IL-6）水平均顯著增高。合并 IPA 組患者的白蛋白水平明顯低于單純重癥 H1N1 流感組患者。兩組患者血清降鈣素原（PCT）水平、白細胞計數及中性粒細胞計數均高于正常范圍，CD4+ T 細胞計數的平均值均低于正常值，但兩組間比較差異均無統計學意義。結果見表 2。
2.4 影像學改變
合并 IPA 組患者最常見的肺部影像表現依次為磨玻璃影改變、實變和結節。大多數患者多同時存在兩種或兩種以上的影像學改變，根據新發病變分布范圍、嚴重度選取其中一種作為主要影像學特征。分析后發現，單純重癥 H1N1 流感組患者的影像學表現以磨玻璃影為主的比例明顯更高，合并 IPA 組患者多在肺部磨玻璃影基礎上合并實變和結節改變。其中結節改變在合并 IPA 組患者中比例明顯增高，具有更多的特征性。結果見表 2。
2.5 微生物學檢查
合并 IPA 組患者痰細菌培養結果最常見的細菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸桿菌是單純重癥 H1N1 患者最常見的三種細菌。其中，合并 IPA 組 42 例患者和單純重癥流感組 17 例患者完善了血液細菌培養檢查。結果顯示，單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組兩組患者血培養中最常見的細菌種類均為鮑曼不動桿菌。無論是血培養還是痰培養菌種分析，兩組患者組間比較差異均無統計學意義。結果見表 2。
63 例合并 IPA 組患者在住院期間完善了血清 GM 試驗，其中 38 例患者（60.3%）結果顯示為陽性。合并 IPA 組僅有 24 例患者在住院期間完善了 BALF 的 GM 試驗，其中 23 例患者結果顯示為陽性，陽性率高達 95.8%。此外，60 例合并 IPA 組患者完善了呼吸道標本真菌培養檢查，陽性率為 61.7%。結果見表 2。
2.6 病情嚴重度及結局相關指標
單純重癥 H1N1 流感組與合并 IPA 組患者間合并 Ⅰ 型呼吸衰竭比例、氧合指數組間比較均無明顯差異。雖然合并 IPA 組患者需要有創呼吸支持和 ICU 入住比例遠遠高于單純重癥 H1N1 流感組患者，但兩組間比較差異無統計學意義。合并 IPA 組患者的死亡率明顯升高。結果見表 3。
表3
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者病情嚴重度及結局比較［例（%）］
3 討論
本研究結果顯示在流感病毒感染背景下，曲霉感染的發生與患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用以及 CD4+ T 細胞計數的降低無關，而是與和肺部過度炎癥反應存在一定的關聯。合并曲霉感染使得重癥 H1N1 流感患者的死亡率由 32.0% 升至 51.6%。合并 IPA 的重癥流感患者臨床癥狀以發熱和呼吸困難為主，肺部影像學改變多在磨玻璃影基礎上合并實變和結節改變，其中合并結節改變具有一定特征性。
IPA 多發生在存在免疫缺陷的宿主中，但目前報道的大多數合并 IPA 的重癥流感病例缺乏曲霉易感的宿主因素[1-5]，流感本身被認為是曲霉感染的一個獨立的危險因素[3-4, 11]。但在流感患者中繼發曲霉感染的發病機制尚未明確。糖皮質激素常被應用在合并感染性休克或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的重癥流感的治療中，因此糖皮質激素的使用被認為是并發 IPA 的重要原因之一[12]。此外，也有小樣本研究認為年齡、性別、基礎疾病與重癥流感患者并發 IPA 相關[4, 6, 13]。然而，本研究顯示，患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用等與重癥流感患者合并 IPA 無顯著相關性。
流感病毒可能通過破壞支氣管黏膜和減少黏液清除來促進曲霉的侵襲[14]。與季節性流感病毒相比，甲型 H1N1 流感病毒對氣道上皮細胞的損傷更大[15]。此外，病毒感染可激活炎癥細胞，促發炎癥介質瀑布樣釋放，導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）[16]。與此同時，內源性抗炎癥介質被釋放入血以減少過度炎癥介質釋放引起的自身組織損傷，但過多的內源性抗炎癥介質可以導致代償性抗炎癥反應綜合征（CARS）[17]。SIRS 與 CARS 之間的失衡將導致細胞免疫功能的抑制，增加宿主對曲霉的易感性[18]。本研究觀察到，相較于單純重癥 H1N1 流感患者，合并 IPA 患者的 CRP、IL-6 水平明顯升高，往往合并更嚴重的炎癥反應。IL-6 和 CRP 是流感病毒侵襲上皮細胞后合成和釋放的具有促炎作用的細胞因子，可以激活一系列免疫反應和增強免疫細胞的吞噬作用，進而引起嚴重的組織和器官損害[16, 19]。IL-6 和 CRP 水平的顯著上調提示了更為嚴重的臨床表現、呼吸衰竭以及較差的預后[20-22]。病毒感染可以抑制機體細胞免疫功能進而引起 CD4+ T 細胞減少，因而也有小樣本研究指出 CD4+ T 細胞的減少可能與流感患者曲霉易感性的增加相關[4, 13]。然而本研究顯示在合并和不合并曲霉感染的重癥甲型 H1N1 流感患者入院時均有 CD4+ T 細胞的減少，但兩組患者間 CD4+ T 細胞降低之間沒有明顯差異。因此，我們推測在無免疫缺陷病史的重癥 H1N1 流感患者中，合并 IPA 的病理過程中占主導作用的是流感病毒感染所致肺部過度炎癥反應和局部的免疫失調，而非全身的免疫功能障礙。
既往研究顯示合并 IPA 的重癥 H1N1 患者缺乏特異性的臨床表現和影像學表現（如新月征、暈征）等[2, 23]，這可導致 IPA 診斷和治療的延遲以及后期死亡率增高。盡管重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者的臨床癥狀和影像學表現缺乏一定的特異性，但對于以發熱和呼吸困難為起病癥狀，在磨玻璃影基礎上合并結節為主要特征的影像改變的患者，我們應盡早主動完成曲霉相關的篩查，以達到早期診斷和改善預后的目的。此外，咯血通常在曲霉感染患者中更為常見，這是由于肺曲霉球的周圍有豐富的血管網，曲霉球在空洞中內摩擦可損傷血管或者是局部侵入周圍血管導致血管破裂從而引起空洞內出血咯血的情況。本研究顯示合并 IPA 患者的影像學極少表現出血管侵襲的征象（包括空洞、暈征、新月征等），因而以咯血起病的患者并沒有明顯增多。
細菌感染作為重癥流感最為常見的并發癥，也被認為與合并曲霉感染的高發病率和高死亡率存在一定的關聯[24]。本研究中兩組患者的臨床常見細菌感染指標（以入院時的白細胞及中性粒細胞計數，PCT 水平為代表）均明顯增加，但兩組間并無明顯差異。這表明，細菌感染是重癥流感患者常見的繼發感染類型，但其與是否合并曲霉感染并無確切關聯。研究還顯示鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌是合并曲霉感染的重癥 H1N1 患者痰培養和血培養中最常見的細菌菌種，表明非發酵菌在合并 IPA 組中占主要位置，這對于我們治療過程中抗生素的選擇具有一定的指導意義。
合并 IPA 可使得重癥 H1N1 患者的病死率明顯提高，同時需要有創呼吸支持和入住 ICU 的比例也有一定程度的升高。早期診斷、及時治療是改善此類患者預后的關鍵。除了臨床癥狀和影像學改變，本研究中患者 IPA 的診斷主要來源于血清和 BALF 真菌 GM 試驗檢查。盡管 BALF 的 GM 試驗陽性率更高，但此類患者嚴重的呼吸衰竭和危重的病情限制了支氣管鏡檢查的廣泛開展，本組中合并 IPA 組也僅有 37.5% 的患者完成了 BALF 的 GM 試驗檢查。我們的數據顯示，合并 IPA 的重癥 H1N1 患者中血清 GM 試驗陽性率為 60.3%，這遠遠高于既往研究 ICU 中 IPA 患者 33% 的血清 GM 試驗陽性率[25]。因此，我們認為血清 GM 試驗可作為懷疑合并曲霉感染的重癥流感患者的主動監測方法。
本研究結果提示在重癥 H1N1 流感患者中曲霉感染的發生與肺部過度的炎癥反應有關，而與患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用以及 CD4+ T 細胞計數無關。重癥 H1N1 流感患者并發曲霉感染可導致死亡率的顯著升高。因此應該對高危患者主動積極地搜尋曲霉感染的微生物學證據（尤其是血清 GM 試驗），避免誤診和漏診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
甲型流感是常見的人類呼吸道病毒性疾病，在流感病毒感染的背景下，沒有免疫缺陷病史的宿主也可能發生曲霉的迅速侵襲[1-2]。侵襲性肺曲霉病（IPA）在重癥流感患者中的發生率高達 19%[3]。因此 IPA 被認為是甲型流感患者的常見并發癥之一，合并曲霉感染導致重癥流感患者的死亡率明顯升高[4-5]。合并 IPA 的重癥流感患者死亡率為 40%～60%，遠遠高于合并其他感染或單純的重癥流感患者的死亡率[6]。我們之前的研究顯示甲型 H1N1 流感病毒為重癥流感合并 IPA 患者中最常見的流感病毒亞型[7]。相較于其他季節性流感病毒，甲型 H1N1 病毒對呼吸道黏膜造成的損害更大。甲型 H1N1 病毒同時也是臨床中最常見的流感病毒亞型，深入探討在甲型 H1N1 流感病毒感染背景下合并 IPA 患者的危險因素和臨床特征能夠為早期識別那些合并 IPA 的高危患者、改善病死率提供依據。本研究共納入了 2018 至 2019 年流感季華西醫院收治的 114 例重癥 H1N1 流感患者，其中合并 IPA 患者 64 例，全面分析重癥 H1N1 合并 IPA 患者在基礎疾病狀況、起病癥狀、實驗室檢查及影像學改變特征、預后等方面的數據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取四川大學華西醫院 2018 年 12 月至 2019 年 3 月期間收治的重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者 64 例，并選取同期住院的年齡及性別相匹配的單純重癥 H1N1 流感患者 50 例。排除既往有免疫缺陷病、腫瘤病史及年齡<18 歲的患者。重癥流感的診斷標準：符合《2019 流行性感冒診療方案》中重癥或危重癥診斷標準。IPA 的診斷標準：IPA 的診斷應包括宿主因素、臨床特征和微生物學證據。流感被認為是 IPA 發病的一個獨立危險因素，因此對于流感患者，IPA 的診斷往往不需要特定的宿主危險因素[8-9]。其中臨床特征是指發熱、呼吸困難、咯血、喘息等臨床癥狀以及肺部影像學檢查顯示的新發病變。微生物學證據包括深部痰標本或支氣管肺泡灌洗液（BALF）曲霉培養陽性、血清或 BALF 的半乳糖甘露醇聚糖抗原（GM）檢測陽性、肺組織標本病理學檢查分離到曲霉。根據 EORTC/MSG 分級標準[10]，將 IPA 患者分為三種診斷類型：確診型 IPA、臨床診斷型 IPA 和擬診型 IPA。本組資料中的 64 例患者均屬于臨床診斷型 IPA。
1.2 方法
選取符合診斷標準的重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者，并按配對原則選取同期住院的單純重癥 H1N1 流感患者，建立兩個隊列。比較兩組患者的基礎信息、起病癥狀、實驗室檢查、微生物學資料（細菌、真菌及病毒檢查）、胸部計算機體層攝影（CT）檢查及預后相關指標［氧合指數、機械通氣及氣管插管比例、重癥加強治療病房（ICU）入住比例及死亡率］。分析重癥 H1N1 流感合并 IPA 的危險因素和臨床特征。其中，連續使用 3 個月及以上的糖皮質激素界定為長期糖皮質激素使用；合并基礎疾病包括慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全、腫瘤、自身免疫性疾病和血液疾病。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，t 檢驗比較兩組間數據的差別；計數資料采用例數及百分比表示，行 χ2 檢驗；等級資料采用例數及百分比表示，行 Wilcoxon 秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本研究一共納入 114 例重癥 H1N1 流感患者，其中單純重癥 H1N1 流感組患者 50 例，平均年齡 60.5 歲；合并 IPA 組患者 64 例，平均年齡 57.5 歲。在患者年齡、性別、合并基礎疾病類別、既往糖皮質激素使用幾個方面的比較中，兩組間差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者基礎信息比較［例（%）/（）］
2.2 臨床癥狀
發熱是重癥流感患者最常見的癥狀。相較于單純重癥 H1N1 流感組，合并 IPA 組患者出現發熱和呼吸困難的比例更高，而咯血癥狀的比例更低。結果見表 2。
表2
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者臨床特征比較［例（%）/（）］
2.3 實驗室檢查
與單純重癥 H1N1 流感組患者相比，合并 IPA 組患者入院時血清 C 反應蛋白（CRP）和白細胞介素-6（IL-6）水平均顯著增高。合并 IPA 組患者的白蛋白水平明顯低于單純重癥 H1N1 流感組患者。兩組患者血清降鈣素原（PCT）水平、白細胞計數及中性粒細胞計數均高于正常范圍，CD4+ T 細胞計數的平均值均低于正常值，但兩組間比較差異均無統計學意義。結果見表 2。
2.4 影像學改變
合并 IPA 組患者最常見的肺部影像表現依次為磨玻璃影改變、實變和結節。大多數患者多同時存在兩種或兩種以上的影像學改變，根據新發病變分布范圍、嚴重度選取其中一種作為主要影像學特征。分析后發現，單純重癥 H1N1 流感組患者的影像學表現以磨玻璃影為主的比例明顯更高，合并 IPA 組患者多在肺部磨玻璃影基礎上合并實變和結節改變。其中結節改變在合并 IPA 組患者中比例明顯增高，具有更多的特征性。結果見表 2。
2.5 微生物學檢查
合并 IPA 組患者痰細菌培養結果最常見的細菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸桿菌是單純重癥 H1N1 患者最常見的三種細菌。其中，合并 IPA 組 42 例患者和單純重癥流感組 17 例患者完善了血液細菌培養檢查。結果顯示，單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組兩組患者血培養中最常見的細菌種類均為鮑曼不動桿菌。無論是血培養還是痰培養菌種分析，兩組患者組間比較差異均無統計學意義。結果見表 2。
63 例合并 IPA 組患者在住院期間完善了血清 GM 試驗，其中 38 例患者（60.3%）結果顯示為陽性。合并 IPA 組僅有 24 例患者在住院期間完善了 BALF 的 GM 試驗，其中 23 例患者結果顯示為陽性，陽性率高達 95.8%。此外，60 例合并 IPA 組患者完善了呼吸道標本真菌培養檢查，陽性率為 61.7%。結果見表 2。
2.6 病情嚴重度及結局相關指標
單純重癥 H1N1 流感組與合并 IPA 組患者間合并 Ⅰ 型呼吸衰竭比例、氧合指數組間比較均無明顯差異。雖然合并 IPA 組患者需要有創呼吸支持和 ICU 入住比例遠遠高于單純重癥 H1N1 流感組患者，但兩組間比較差異無統計學意義。合并 IPA 組患者的死亡率明顯升高。結果見表 3。
表3
單純重癥 H1N1 流感組和合并 IPA 組患者病情嚴重度及結局比較［例（%）］
3 討論
本研究結果顯示在流感病毒感染背景下，曲霉感染的發生與患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用以及 CD4+ T 細胞計數的降低無關，而是與和肺部過度炎癥反應存在一定的關聯。合并曲霉感染使得重癥 H1N1 流感患者的死亡率由 32.0% 升至 51.6%。合并 IPA 的重癥流感患者臨床癥狀以發熱和呼吸困難為主，肺部影像學改變多在磨玻璃影基礎上合并實變和結節改變，其中合并結節改變具有一定特征性。
IPA 多發生在存在免疫缺陷的宿主中，但目前報道的大多數合并 IPA 的重癥流感病例缺乏曲霉易感的宿主因素[1-5]，流感本身被認為是曲霉感染的一個獨立的危險因素[3-4, 11]。但在流感患者中繼發曲霉感染的發病機制尚未明確。糖皮質激素常被應用在合并感染性休克或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的重癥流感的治療中，因此糖皮質激素的使用被認為是并發 IPA 的重要原因之一[12]。此外，也有小樣本研究認為年齡、性別、基礎疾病與重癥流感患者并發 IPA 相關[4, 6, 13]。然而，本研究顯示，患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用等與重癥流感患者合并 IPA 無顯著相關性。
流感病毒可能通過破壞支氣管黏膜和減少黏液清除來促進曲霉的侵襲[14]。與季節性流感病毒相比，甲型 H1N1 流感病毒對氣道上皮細胞的損傷更大[15]。此外，病毒感染可激活炎癥細胞，促發炎癥介質瀑布樣釋放，導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）[16]。與此同時，內源性抗炎癥介質被釋放入血以減少過度炎癥介質釋放引起的自身組織損傷，但過多的內源性抗炎癥介質可以導致代償性抗炎癥反應綜合征（CARS）[17]。SIRS 與 CARS 之間的失衡將導致細胞免疫功能的抑制，增加宿主對曲霉的易感性[18]。本研究觀察到，相較于單純重癥 H1N1 流感患者，合并 IPA 患者的 CRP、IL-6 水平明顯升高，往往合并更嚴重的炎癥反應。IL-6 和 CRP 是流感病毒侵襲上皮細胞后合成和釋放的具有促炎作用的細胞因子，可以激活一系列免疫反應和增強免疫細胞的吞噬作用，進而引起嚴重的組織和器官損害[16, 19]。IL-6 和 CRP 水平的顯著上調提示了更為嚴重的臨床表現、呼吸衰竭以及較差的預后[20-22]。病毒感染可以抑制機體細胞免疫功能進而引起 CD4+ T 細胞減少，因而也有小樣本研究指出 CD4+ T 細胞的減少可能與流感患者曲霉易感性的增加相關[4, 13]。然而本研究顯示在合并和不合并曲霉感染的重癥甲型 H1N1 流感患者入院時均有 CD4+ T 細胞的減少，但兩組患者間 CD4+ T 細胞降低之間沒有明顯差異。因此，我們推測在無免疫缺陷病史的重癥 H1N1 流感患者中，合并 IPA 的病理過程中占主導作用的是流感病毒感染所致肺部過度炎癥反應和局部的免疫失調，而非全身的免疫功能障礙。
既往研究顯示合并 IPA 的重癥 H1N1 患者缺乏特異性的臨床表現和影像學表現（如新月征、暈征）等[2, 23]，這可導致 IPA 診斷和治療的延遲以及后期死亡率增高。盡管重癥 H1N1 流感合并 IPA 患者的臨床癥狀和影像學表現缺乏一定的特異性，但對于以發熱和呼吸困難為起病癥狀，在磨玻璃影基礎上合并結節為主要特征的影像改變的患者，我們應盡早主動完成曲霉相關的篩查，以達到早期診斷和改善預后的目的。此外，咯血通常在曲霉感染患者中更為常見，這是由于肺曲霉球的周圍有豐富的血管網，曲霉球在空洞中內摩擦可損傷血管或者是局部侵入周圍血管導致血管破裂從而引起空洞內出血咯血的情況。本研究顯示合并 IPA 患者的影像學極少表現出血管侵襲的征象（包括空洞、暈征、新月征等），因而以咯血起病的患者并沒有明顯增多。
細菌感染作為重癥流感最為常見的并發癥，也被認為與合并曲霉感染的高發病率和高死亡率存在一定的關聯[24]。本研究中兩組患者的臨床常見細菌感染指標（以入院時的白細胞及中性粒細胞計數，PCT 水平為代表）均明顯增加，但兩組間并無明顯差異。這表明，細菌感染是重癥流感患者常見的繼發感染類型，但其與是否合并曲霉感染并無確切關聯。研究還顯示鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌是合并曲霉感染的重癥 H1N1 患者痰培養和血培養中最常見的細菌菌種，表明非發酵菌在合并 IPA 組中占主要位置，這對于我們治療過程中抗生素的選擇具有一定的指導意義。
合并 IPA 可使得重癥 H1N1 患者的病死率明顯提高，同時需要有創呼吸支持和入住 ICU 的比例也有一定程度的升高。早期診斷、及時治療是改善此類患者預后的關鍵。除了臨床癥狀和影像學改變，本研究中患者 IPA 的診斷主要來源于血清和 BALF 真菌 GM 試驗檢查。盡管 BALF 的 GM 試驗陽性率更高，但此類患者嚴重的呼吸衰竭和危重的病情限制了支氣管鏡檢查的廣泛開展，本組中合并 IPA 組也僅有 37.5% 的患者完成了 BALF 的 GM 試驗檢查。我們的數據顯示，合并 IPA 的重癥 H1N1 患者中血清 GM 試驗陽性率為 60.3%，這遠遠高于既往研究 ICU 中 IPA 患者 33% 的血清 GM 試驗陽性率[25]。因此，我們認為血清 GM 試驗可作為懷疑合并曲霉感染的重癥流感患者的主動監測方法。
本研究結果提示在重癥 H1N1 流感患者中曲霉感染的發生與肺部過度的炎癥反應有關，而與患者的年齡、性別、基礎疾病、糖皮質激素的使用以及 CD4+ T 細胞計數無關。重癥 H1N1 流感患者并發曲霉感染可導致死亡率的顯著升高。因此應該對高危患者主動積極地搜尋曲霉感染的微生物學證據（尤其是血清 GM 試驗），避免誤診和漏診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
