引用本文： 宋慧慧, 唐昊. 鸚鵡熱衣原體致免疫受損患者重癥肺炎一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 12-19. doi: 10.7507/1671-6205.202102033 復制
鸚鵡熱為人獸共患病，患者多因接觸病禽起病，全身多系統均可受累，呼吸系統最為常見。本文報道1例鸚鵡熱衣原體致免疫受損患者重癥肺炎病例，通過宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技術檢出鸚鵡熱衣原體并因此確診，經多西環素聯合大環內酯類藥物治療后痊愈出院。基于本例患者的診治經過，結合文獻復習進行分析，總結探討鸚鵡熱患者的臨床表現、影像學特點、治療及預后，同時了解mNGS在罕見病原體診斷中的價值。
1 臨床資料
老年男，83歲，以“發熱、咳嗽、咳痰5 d，呼吸困難3 d”入院。2018年12月7日無明顯誘因下出現步態不穩、畏寒，體溫不詳，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣促，無腹痛、腹瀉，就診于我院急診神經內科，血檢驗提示中性粒細胞百分比、超敏C反應蛋白升高、肝功能異常及低鈉血癥（白細胞計數8.9×109/L，中性粒細胞百分比87.8%，高敏C反應蛋白117.35 mg/L，谷丙轉氨酶44 U/L，谷草轉氨酶162 U/L，鈉132 mmol/L）；胸部CT示右肺中葉片狀高密度影，邊界不清，可見支氣管充氣征（圖1a）；頭顱磁共振成像示雙側基底節、側腦室旁、半卵圓區多發缺血、梗死灶、部分軟化灶，老年腦（圖2a～c）。予頭孢唑肟聯合莫西沙星抗感染。12月9日出現發熱（39.2 ℃）、咳嗽、咳少量黃痰伴呼吸急促，血氣分析提示（未吸氧）動脈血二氧化碳分壓32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧分壓68 mm Hg，考慮初始抗感染治療效果不佳，改予亞胺培南西司他丁抗感染。持續高熱、氣短加重，復查胸部CT示右肺大片狀密度增高影（圖1b），血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭（鼻導管吸氧5 L/min，動脈血二氧化碳分壓32 mm Hg，動脈血氧分壓68 mm Hg，氧合指數165 mm Hg），加用替考拉寧覆蓋革蘭陽性菌，仍反復發熱。12月12日以“重癥肺炎”入院。既往糖尿病病史，自訴血糖控制尚可；前列腺肥大病史，長期服用多沙唑嗪、非那雄胺治療。否認過敏史，否認活禽及其他鳥類接觸史。
圖1
胸部CT檢查像
a. 2018-12-07，示右肺中葉片狀高密度影，邊界不清，可見支氣管充氣征；b. 2018-12-11，示右肺大片狀密度增高影，雙側少量胸腔積液；c. 2019-01-04，示雙肺實變影，雙側胸腔積液，右側為著；D. 2019-05-02，未見異常。
圖2
頭顱磁共振成像（T2相）檢查像
a～c. 2018-12-07，示雙側基底節、側腦室旁、半卵圓區多發缺血、梗死灶、部分軟化灶，老年腦；d～f. 2018-12-26，示雙側基底節區、半卵圓區多發梗死灶，老年腦，與2018-12-07相仿。
查體：一般情況差，平車推入病房，神志清楚，體溫37.3 ℃，脈搏113次/min，呼吸35次/min，血壓150/95 mm Hg，鼻導管吸氧10 L/min下指脈氧飽和度90%。胸廓對稱無畸形，呼吸急促，無胸膜摩擦感，右肺語顫增強，右中下肺叩診實音，雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音明顯減低，雙肺聞及廣泛粗濕啰音，腹飽滿，雙下肢輕度水腫，余未見異常。
輔助檢查：血常規白細胞計數11.6×109/L，中性粒細胞百分比97.3%，高敏C反應蛋白140.02 mg/L。降鈣素原2.74 ng/mL。紅細胞沉降率58 mm/1 h。生化指標：白蛋白24 g/L，谷丙轉氨酶161 U/L，谷草轉氨酶244 U/L，葡萄糖13.7 mmol/L，肌酐92 μmol/L，鉀4.83 mmol/L，鈉141 mmol/L。B型鈉尿肽前體6380 pg/mL。糖化血紅蛋白7.6%。T淋巴細胞亞群：CD3+ 33.2%，CD4+ 19.4%，CD4+ 絕對值23個/μL，CD8+ 12.2%，CD8+ 絕對值14個/μL，CD4+/CD8+ 1.59%。血氣分析：鼻導管吸氧10 L/min，pH 7.31，動脈血二氧化碳分壓49.9 mm Hg，動脈血氧分壓69 mm Hg，動脈血實際碳酸氫根離子24.1 mmol/L，動脈血標準碳酸氫根離子22.3 mmol/L，動脈血氧飽和度91.6%，氧合指數113 mm Hg。
診治過程（圖3）：入院后予亞胺培南西司他丁、替考拉寧廣譜抗細菌及卡泊芬凈抗真菌治療，胰島素控制血糖，同時行床邊支氣管鏡檢查。治療后仍反復高熱（體溫波動于38～39.2 ℃），氧合進一步惡化（鼻導管吸氧10 L/min下動脈血氧分壓59 mm Hg，氧合指數97 mm Hg），予氣管插管、呼吸機輔助通氣。12月15日支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及外周血mNGS均檢出鸚鵡熱衣原體（表1），外周血mNGS檢出少量鮑曼不動桿菌序列，氣道分泌物培養示白色念珠菌。遂調整抗感染方案，予多西環素聯合阿奇霉素覆蓋鸚鵡熱衣原體、頭孢哌酮舒巴坦覆蓋鮑曼不動桿菌、氟康唑覆蓋念珠菌，胸腺法新調節免疫。經治療后，體溫逐步下降、氧合改善，多次痰培養均為陰性，復查胸部X線檢查示右肺炎癥較前明顯吸收，拔除氣管套管并予高流量吸氧。監測肝功能中轉氨酶持續升高，12月23日時達谷丙轉氨酶204 U/L、谷草轉氨酶641 U/L，考慮藥物性肝損可能。停用阿奇霉素、氟康唑、頭孢哌酮舒巴坦，改予克拉霉素聯合多西環素抗感染，輔以保肝治療，肝功能逐步恢復。予胸腺法新治療后多次復查CD4+ T淋巴細胞仍低，最高值僅202個/μL。
圖3
診療過程圖
表1
患者BALF及外周血mNGS結果
12月26日體溫恢復正常，但患者出現短暫性心率、呼吸減慢伴指脈氧下降及嗜睡，呼喚覺醒后好轉。頭顱磁共振成像示腦白質變性、皮層下動脈硬化性腦病（圖2d～f）。經神經內科會診考慮中央髓鞘溶解或Wernicke腦病可能，予免疫球蛋白沖擊（25 g/d×5d）、維生素B1、甲氯芬酯興奮呼吸中樞、無創呼吸機輔助通氣等治療后病情緩慢好轉。2019年1月4日復查胸部CT提示雙側胸腔積液，右側為著（圖1c），考慮低蛋白血癥及肺炎所致，予胸腔穿刺置管引流、補充白蛋白、加強營養支持等治療后好轉。
經積極治療后，患者肺部感染及各種并發癥均得到控制，肺部病灶明顯吸收，1月23日停用克拉霉素，29日停用多西環素。2月2日痰培養示多重耐藥鮑曼不動桿菌，根據藥敏試驗結果改予亞胺培南西司他丁抗感染。2月15日出院，復查胸部CT示雙肺炎癥影完全消散（圖1d）。
2 文獻復習
2.1 微生物特性
鸚鵡熱是一種人獸共患病，因其致病原鸚鵡熱衣原體主要寄生于鸚鵡科鳥類而得名。鸚鵡熱衣原體可寄生于鸚鵡、鴿、雞、鴨、鵝、火雞等多種鳥類，哺乳動物如牛、馬、貓、嚙齒類等也是其較為少見的宿主。鸚鵡熱衣原體經呼吸道進入人體后迅速分裂增殖，隨血流播散、侵及網狀內皮系統，肺、肝、脾、中樞神經系統均可受侵產生病變[1-5]。
2.2 流行病學與傳播
鸚鵡熱病例以散發居多，患者多因飼養寵物鸚鵡、接觸活禽后患病。爆發病例多有職業接觸史，如就職于禽類加工屠宰場、農場、獸醫診所、獸醫學校、寵物店等場所[6]。鳥類是鸚鵡熱衣原體的主要傳染源，常呈隱性感染并通過糞便、眼部及上呼吸道分泌物排菌[7]。鸚鵡熱衣原體可在鳥糞中保持感染活性長達1個月，人類吸入含有病原體的空氣顆粒或接觸病禽的羽毛后發病[1]。少數爆發感染病例并無鳥類接觸史，僅能追溯出戶外活動史，可能與自然環境中的鴿子、野鳥等排菌有關[8-9]。
2.3 臨床表現
鸚鵡熱衣原體的感染潛伏期為5 d到2周[10]，發病時多表現為流感樣癥狀，如高熱、畏寒、精神萎靡、頭痛、肌肉酸痛等，呼吸道癥狀多為干咳，嚴重者出現呼吸困難，少數患者伴有胃腸道癥狀或皮疹。呼吸系統最常受累，以肺炎最為多見，重癥患者可迅速進展至急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。其他器官系統受累后可表現為心內膜炎、心肌炎、腦炎、肝炎、結膜炎等[1, 3]。患者的外周血白細胞及中性粒細胞計數基本正常，60%的患者出現肝功能異常，主要為不同程度的轉氨酶升高，33%的患者合并低鈉血癥[11]。影像學多表現為單側的肺葉實變影，以下葉居多，上葉、中葉或舌葉次之，合并胸腔積液少見[11]。
2.4 診斷、治療及預后
明確的鸚鵡接觸史有助于鸚鵡熱的診斷，但確診依賴血清學、核酸檢測、病原體分離培養等檢驗手段。血清學檢驗可采用微免疫熒光試驗（micro-immunofluorescence，MIF）、補體結合試驗（complement fixation test，CFT）等方法，其中MIF法因其敏感性、特異度更高被優先推薦[12]。核酸檢測多采用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR），首選急性感染期的下呼吸道標本[6]。鸚鵡熱衣原體的培養需要3級生物安全實驗室，因此開展較少[1, 6]。治療鸚鵡熱首選四環素類藥物如多西環素、四環素，如存在四環素類藥物使用禁忌，可選用大環內酯類藥物[13]。為減少復發，療程至少10～14 d，根據患者病情嚴重程度，可適當延長療程[12]。喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體的活性稍弱，不作為優選[1]。鸚鵡熱一般預后較好，無后遺癥，重癥甚至危及生命的鸚鵡熱病例多是由于診斷不明、治療延誤所致，整體死亡率約1%[14]。
2.5 國內鸚鵡熱發病情況
截止至2021年1月，通過萬方數據和中國知網檢索關鍵字“鸚鵡熱”、“鸚鵡熱衣原體”，共檢索出19篇全文文獻、報道病例25例[15-33]（表2）。鸚鵡熱病例在國內較為少見，最早的病例報道于1995年。其中20例患者有明確鳥類接觸史（飼養或接觸鸚鵡、鴿子、雞、鴨、鵝、野鳥），4例接觸史不詳，1例無明確接觸史，無性別差異，平均發病年齡54歲（9～81歲）。起病癥狀多為高熱（超過39 ℃）、干咳伴有乏力、納差、肌肉酸痛、頭痛等，氣促、咯血、惡心、嘔吐、納差、腹瀉等較少見，1例以神經系統癥狀起病。血象一般輕微升高，平均白細胞計數9.8×109/L，中性粒細胞比例約84.5%，紅細胞沉降率明顯增快（平均63.8 mm/1 h）。15例（60%）的患者出現肝功能異常，主要表現為轉氨酶升高，最高達正常值的10倍，2例出現膽紅素升高，轉氨酶升高水平與疾病嚴重程度無明顯相關性。5例（20%）的患者出現低鈉血癥。影像學改變以片狀浸潤實變影為主，或呈多發結節影，合并胸腔積液較少見（7例），病情嚴重者呈現雙肺多發病變。7例患者呈血清學陽性，14例患者經高通量測序檢出鸚鵡熱衣原體，其余4例患者根據接觸史、臨床表現及治療效果考慮為鸚鵡熱衣原體感染。在治療上，6例患者使用四環素類藥物，5例使用大環內酯類藥物，4例使用喹諾酮類藥物，4例使用四環素類聯合喹諾酮類藥物，2例使用大環內酯類聯合喹諾酮類藥物，1例使用四環素類聯合大環內酯類藥物。鸚鵡熱衣原體所致肺炎嚴重程度不一，輕癥經有效抗感染治療后癥狀迅速緩解，1～2周可達到肺部病灶完全吸收；重癥患者的肺部病變廣泛、進展迅速，需有創機械通氣甚至體外膜氧合支持（3例）治療。整體預后較好，病灶可完全吸收，不遺留肺組織破壞。
表2
國內鸚鵡熱衣原體病例的特點
3 討論
本例患者高齡、有糖尿病史、CD4+ T淋巴細胞極度低下，為免疫受損人群。以步態不穩、高熱、乏力起病，伴咳嗽、咳黃膿痰、氣短，實驗室檢查提示低鈉血癥、肝功能異常，胸部CT見右中葉片狀實變影，初始抗感染治療（包含莫西沙星）效果不佳，起病5 d后進展至呼吸衰竭。通過BALF及外周血mNGS明確致病菌為鸚鵡熱衣原體，診斷為鸚鵡熱，發病前無鳥類接觸史。予多西環素、阿奇霉素聯合抗感染治療，12 d后體溫恢復正常，呼吸衰竭緩解，治療效果較好。因出現中樞神經系統病變導致住院時間顯著延長，并出現低蛋白血癥、胸腔積液、院內耐藥鮑曼不動桿菌感染等多種并發癥，最終痊愈出院，無后遺癥。
對國內外鸚鵡熱病例回顧總結發現，患者外周血白細胞計數基本正常，可有中性粒細胞比例升高；超過半數的患者出現肝功能異常，主要表現為轉氨酶升高；約三分之一的患者發生低鈉血癥[11]。本例患者急診就診時血檢驗結果均符合以上特點，但對病原學判斷及抗生素選擇的提示作用有限。其次，鸚鵡熱的發病率較低，文獻報道美國、比利時的平均每年約10例[1, 10]，國內迄今為止共報道25例，鳥類尤其是鸚鵡作為鸚鵡熱衣原體的主要宿主及傳染源[1, 7]，其密切接觸史對判斷病原體具有重要意義，但與少數爆發感染病例相似[8-9]，本例患者無明確鳥類接觸史。以上因素均增加了診斷的困難性。喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體活性稍弱[1]，國內病例回顧提示半數患者（12例）在明確診斷前曾使用喹諾酮類藥物，但治療效果均不佳。本例患者初始抗感染方案包含莫西沙星（療程3 d）治療欠佳，對病原體的判斷及后續抗感染方案的選擇也造成了一定的干擾。患者的免疫受損狀態進一步加速了病情進展，起病5 d后出現雙肺廣泛病變及Ⅰ型呼吸衰竭。此時病原體仍不明確，頻繁更換廣譜抗細菌、抗真菌治療無效，對診療提出了極大的挑戰。
患者入院后予床邊氣管鏡檢查，48 h后BALF及外周血mNGS回報檢出鸚鵡熱衣原體。本例患者有多年糖尿病史、CD4+T淋巴細胞極度低下，在此類免疫受損患者的診療過程中，相較于傳統實驗室檢測手段，mNGS有明顯的優勢。傳統的微生物實驗室診斷技術包括微生物的分離培養、病原體特異性抗原或抗體的檢測（如乳膠凝集試驗、酶聯免疫吸附試驗）、核酸的分子鑒定（聚合酶鏈反應最為常用）。這些檢測手段僅能檢測出有限種類的臨床常見病原體，且高度依賴樣本中的病原體載量。mNGS通過核酸提取、DNA或RNA的擴增、文庫構建、測序、生物信息分析等步驟，檢測樣本中病原體特異性核酸序列，覆蓋細菌、真菌、病毒、寄生蟲等多種病原體，敏感性更高，對罕見病原體的檢出具有獨特優勢[34]。在免疫受損患者中，由于可能的病原體范圍更廣、罕見病原體感染的風險增加，美國感染病學會建議采用侵襲性手段獲得標本，進行多病原學方向的檢測[35]。本例患者無鸚鵡接觸史，鸚鵡熱的低發病率、相關血清學檢測手段的匱乏導致傳統實驗室方法檢出鸚鵡熱衣原體的可能性幾乎為零。mNGS迅速明確鸚鵡熱衣原體為病原體，為救治患者爭取了更多寶貴時間并有效縮短了有創呼吸機使用時間。2019年—2020年國內14例鸚鵡熱病例均通過mNGS檢出，其中3例為危重病例并使用體外膜氧合，經針對性抗感染治療后病情痊愈，充分體現了mNGS診斷罕見病原體感染危重病例的優勢。
回顧患者的診療過程，仍存在一些疑問：患者以步態不穩起病而就診于神經內科急診，病程后期出現呼吸抑制、神志異常以及腦室旁白質病變，是否為鸚鵡熱衣原體侵犯中樞神經系統所致？文獻報道鸚鵡熱累及中樞的發生率為3%～9%[36-37]，可表現為腦膜腦炎、小腦共濟失調、顱神經麻痹、橫貫性脊髓炎、格林–巴利綜合征、癲癇等[12]。中樞神經系統的癥狀可早于呼吸系統[29, 38-39]，甚至出現在有效抗感染治療且體溫正常后[37]。因發病率較低，故目前治療經驗有限，采用多西環素、多西環素聯合糖皮質激素或血漿置換[37-39]治療成功的案例均有報道，重癥患者可考慮鞘內注射[40]。目前發病機制不明確，病原體直接侵犯中樞[29, 37-38, 40]、自身免疫功能的紊亂[37, 39]可能參與了中樞病變過程。鸚鵡熱衣原體的實驗室診斷技術較為匱乏，腦脊液mNGS檢測為診斷鸚鵡熱衣原體中樞神經系統感染提供了有力的手段[29]。本例患者病程中出現的中樞神經系統癥狀及腦白質病變，不能排除鸚鵡熱累及中樞可能。因患者高齡且無法配合，并未行腰椎穿刺明確病因。如條件許可，對此類伴有中樞神經系統病變的鸚鵡熱患者，應積極行腰椎穿刺、送檢腦脊液mNGS，在針對性抗感染的基礎上聯合糖皮質激素治療或鞘內注射可能有助于縮短病程，改善整體預后。
總的來說，鸚鵡熱發病率較低，多數病例癥狀較輕或呈自限性，經針對性治療后可迅速痊愈，預后較好。但嚴重患者可迅速出現呼吸衰竭，并出現心、肝、脾、中樞神經系統等全身多系統受累，因此應盡早明確診斷，及時給予針對性抗感染治療，以免延誤病情。發病前的鸚鵡接觸史有助于明確診斷。在流感高發季節，臨床醫生尤其是急診醫生對接觸鳥禽后出現高熱、呼吸道癥狀的患者，除流感外需警惕鸚鵡熱可能。由于鸚鵡熱衣原體的血清學或PCR檢測臨床開展較少，對于有明確接觸史的疑診患者，在無確診證據的情況下，可積極給予四環素類藥物治療。需注意的是，少數鸚鵡熱患者無明確接觸史，以實變影為主的影像學表現也無法與其他常見致病菌所致的社區獲得性肺炎相鑒別。對于此類病情危重的患者，mNGS可幫助臨床醫生更快地取得準確的病原學結果，對改善預后至關重要。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
鸚鵡熱為人獸共患病，患者多因接觸病禽起病，全身多系統均可受累，呼吸系統最為常見。本文報道1例鸚鵡熱衣原體致免疫受損患者重癥肺炎病例，通過宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技術檢出鸚鵡熱衣原體并因此確診，經多西環素聯合大環內酯類藥物治療后痊愈出院。基于本例患者的診治經過，結合文獻復習進行分析，總結探討鸚鵡熱患者的臨床表現、影像學特點、治療及預后，同時了解mNGS在罕見病原體診斷中的價值。
1 臨床資料
老年男，83歲，以“發熱、咳嗽、咳痰5 d，呼吸困難3 d”入院。2018年12月7日無明顯誘因下出現步態不穩、畏寒，體溫不詳，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣促，無腹痛、腹瀉，就診于我院急診神經內科，血檢驗提示中性粒細胞百分比、超敏C反應蛋白升高、肝功能異常及低鈉血癥（白細胞計數8.9×109/L，中性粒細胞百分比87.8%，高敏C反應蛋白117.35 mg/L，谷丙轉氨酶44 U/L，谷草轉氨酶162 U/L，鈉132 mmol/L）；胸部CT示右肺中葉片狀高密度影，邊界不清，可見支氣管充氣征（圖1a）；頭顱磁共振成像示雙側基底節、側腦室旁、半卵圓區多發缺血、梗死灶、部分軟化灶，老年腦（圖2a～c）。予頭孢唑肟聯合莫西沙星抗感染。12月9日出現發熱（39.2 ℃）、咳嗽、咳少量黃痰伴呼吸急促，血氣分析提示（未吸氧）動脈血二氧化碳分壓32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧分壓68 mm Hg，考慮初始抗感染治療效果不佳，改予亞胺培南西司他丁抗感染。持續高熱、氣短加重，復查胸部CT示右肺大片狀密度增高影（圖1b），血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭（鼻導管吸氧5 L/min，動脈血二氧化碳分壓32 mm Hg，動脈血氧分壓68 mm Hg，氧合指數165 mm Hg），加用替考拉寧覆蓋革蘭陽性菌，仍反復發熱。12月12日以“重癥肺炎”入院。既往糖尿病病史，自訴血糖控制尚可；前列腺肥大病史，長期服用多沙唑嗪、非那雄胺治療。否認過敏史，否認活禽及其他鳥類接觸史。
圖1
胸部CT檢查像
a. 2018-12-07，示右肺中葉片狀高密度影，邊界不清，可見支氣管充氣征；b. 2018-12-11，示右肺大片狀密度增高影，雙側少量胸腔積液；c. 2019-01-04，示雙肺實變影，雙側胸腔積液，右側為著；D. 2019-05-02，未見異常。
圖2
頭顱磁共振成像（T2相）檢查像
a～c. 2018-12-07，示雙側基底節、側腦室旁、半卵圓區多發缺血、梗死灶、部分軟化灶，老年腦；d～f. 2018-12-26，示雙側基底節區、半卵圓區多發梗死灶，老年腦，與2018-12-07相仿。
查體：一般情況差，平車推入病房，神志清楚，體溫37.3 ℃，脈搏113次/min，呼吸35次/min，血壓150/95 mm Hg，鼻導管吸氧10 L/min下指脈氧飽和度90%。胸廓對稱無畸形，呼吸急促，無胸膜摩擦感，右肺語顫增強，右中下肺叩診實音，雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音明顯減低，雙肺聞及廣泛粗濕啰音，腹飽滿，雙下肢輕度水腫，余未見異常。
輔助檢查：血常規白細胞計數11.6×109/L，中性粒細胞百分比97.3%，高敏C反應蛋白140.02 mg/L。降鈣素原2.74 ng/mL。紅細胞沉降率58 mm/1 h。生化指標：白蛋白24 g/L，谷丙轉氨酶161 U/L，谷草轉氨酶244 U/L，葡萄糖13.7 mmol/L，肌酐92 μmol/L，鉀4.83 mmol/L，鈉141 mmol/L。B型鈉尿肽前體6380 pg/mL。糖化血紅蛋白7.6%。T淋巴細胞亞群：CD3+ 33.2%，CD4+ 19.4%，CD4+ 絕對值23個/μL，CD8+ 12.2%，CD8+ 絕對值14個/μL，CD4+/CD8+ 1.59%。血氣分析：鼻導管吸氧10 L/min，pH 7.31，動脈血二氧化碳分壓49.9 mm Hg，動脈血氧分壓69 mm Hg，動脈血實際碳酸氫根離子24.1 mmol/L，動脈血標準碳酸氫根離子22.3 mmol/L，動脈血氧飽和度91.6%，氧合指數113 mm Hg。
診治過程（圖3）：入院后予亞胺培南西司他丁、替考拉寧廣譜抗細菌及卡泊芬凈抗真菌治療，胰島素控制血糖，同時行床邊支氣管鏡檢查。治療后仍反復高熱（體溫波動于38～39.2 ℃），氧合進一步惡化（鼻導管吸氧10 L/min下動脈血氧分壓59 mm Hg，氧合指數97 mm Hg），予氣管插管、呼吸機輔助通氣。12月15日支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及外周血mNGS均檢出鸚鵡熱衣原體（表1），外周血mNGS檢出少量鮑曼不動桿菌序列，氣道分泌物培養示白色念珠菌。遂調整抗感染方案，予多西環素聯合阿奇霉素覆蓋鸚鵡熱衣原體、頭孢哌酮舒巴坦覆蓋鮑曼不動桿菌、氟康唑覆蓋念珠菌，胸腺法新調節免疫。經治療后，體溫逐步下降、氧合改善，多次痰培養均為陰性，復查胸部X線檢查示右肺炎癥較前明顯吸收，拔除氣管套管并予高流量吸氧。監測肝功能中轉氨酶持續升高，12月23日時達谷丙轉氨酶204 U/L、谷草轉氨酶641 U/L，考慮藥物性肝損可能。停用阿奇霉素、氟康唑、頭孢哌酮舒巴坦，改予克拉霉素聯合多西環素抗感染，輔以保肝治療，肝功能逐步恢復。予胸腺法新治療后多次復查CD4+ T淋巴細胞仍低，最高值僅202個/μL。
圖3
診療過程圖
表1
患者BALF及外周血mNGS結果
12月26日體溫恢復正常，但患者出現短暫性心率、呼吸減慢伴指脈氧下降及嗜睡，呼喚覺醒后好轉。頭顱磁共振成像示腦白質變性、皮層下動脈硬化性腦病（圖2d～f）。經神經內科會診考慮中央髓鞘溶解或Wernicke腦病可能，予免疫球蛋白沖擊（25 g/d×5d）、維生素B1、甲氯芬酯興奮呼吸中樞、無創呼吸機輔助通氣等治療后病情緩慢好轉。2019年1月4日復查胸部CT提示雙側胸腔積液，右側為著（圖1c），考慮低蛋白血癥及肺炎所致，予胸腔穿刺置管引流、補充白蛋白、加強營養支持等治療后好轉。
經積極治療后，患者肺部感染及各種并發癥均得到控制，肺部病灶明顯吸收，1月23日停用克拉霉素，29日停用多西環素。2月2日痰培養示多重耐藥鮑曼不動桿菌，根據藥敏試驗結果改予亞胺培南西司他丁抗感染。2月15日出院，復查胸部CT示雙肺炎癥影完全消散（圖1d）。
2 文獻復習
2.1 微生物特性
鸚鵡熱是一種人獸共患病，因其致病原鸚鵡熱衣原體主要寄生于鸚鵡科鳥類而得名。鸚鵡熱衣原體可寄生于鸚鵡、鴿、雞、鴨、鵝、火雞等多種鳥類，哺乳動物如牛、馬、貓、嚙齒類等也是其較為少見的宿主。鸚鵡熱衣原體經呼吸道進入人體后迅速分裂增殖，隨血流播散、侵及網狀內皮系統，肺、肝、脾、中樞神經系統均可受侵產生病變[1-5]。
2.2 流行病學與傳播
鸚鵡熱病例以散發居多，患者多因飼養寵物鸚鵡、接觸活禽后患病。爆發病例多有職業接觸史，如就職于禽類加工屠宰場、農場、獸醫診所、獸醫學校、寵物店等場所[6]。鳥類是鸚鵡熱衣原體的主要傳染源，常呈隱性感染并通過糞便、眼部及上呼吸道分泌物排菌[7]。鸚鵡熱衣原體可在鳥糞中保持感染活性長達1個月，人類吸入含有病原體的空氣顆粒或接觸病禽的羽毛后發病[1]。少數爆發感染病例并無鳥類接觸史，僅能追溯出戶外活動史，可能與自然環境中的鴿子、野鳥等排菌有關[8-9]。
2.3 臨床表現
鸚鵡熱衣原體的感染潛伏期為5 d到2周[10]，發病時多表現為流感樣癥狀，如高熱、畏寒、精神萎靡、頭痛、肌肉酸痛等，呼吸道癥狀多為干咳，嚴重者出現呼吸困難，少數患者伴有胃腸道癥狀或皮疹。呼吸系統最常受累，以肺炎最為多見，重癥患者可迅速進展至急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。其他器官系統受累后可表現為心內膜炎、心肌炎、腦炎、肝炎、結膜炎等[1, 3]。患者的外周血白細胞及中性粒細胞計數基本正常，60%的患者出現肝功能異常，主要為不同程度的轉氨酶升高，33%的患者合并低鈉血癥[11]。影像學多表現為單側的肺葉實變影，以下葉居多，上葉、中葉或舌葉次之，合并胸腔積液少見[11]。
2.4 診斷、治療及預后
明確的鸚鵡接觸史有助于鸚鵡熱的診斷，但確診依賴血清學、核酸檢測、病原體分離培養等檢驗手段。血清學檢驗可采用微免疫熒光試驗（micro-immunofluorescence，MIF）、補體結合試驗（complement fixation test，CFT）等方法，其中MIF法因其敏感性、特異度更高被優先推薦[12]。核酸檢測多采用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR），首選急性感染期的下呼吸道標本[6]。鸚鵡熱衣原體的培養需要3級生物安全實驗室，因此開展較少[1, 6]。治療鸚鵡熱首選四環素類藥物如多西環素、四環素，如存在四環素類藥物使用禁忌，可選用大環內酯類藥物[13]。為減少復發，療程至少10～14 d，根據患者病情嚴重程度，可適當延長療程[12]。喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體的活性稍弱，不作為優選[1]。鸚鵡熱一般預后較好，無后遺癥，重癥甚至危及生命的鸚鵡熱病例多是由于診斷不明、治療延誤所致，整體死亡率約1%[14]。
2.5 國內鸚鵡熱發病情況
截止至2021年1月，通過萬方數據和中國知網檢索關鍵字“鸚鵡熱”、“鸚鵡熱衣原體”，共檢索出19篇全文文獻、報道病例25例[15-33]（表2）。鸚鵡熱病例在國內較為少見，最早的病例報道于1995年。其中20例患者有明確鳥類接觸史（飼養或接觸鸚鵡、鴿子、雞、鴨、鵝、野鳥），4例接觸史不詳，1例無明確接觸史，無性別差異，平均發病年齡54歲（9～81歲）。起病癥狀多為高熱（超過39 ℃）、干咳伴有乏力、納差、肌肉酸痛、頭痛等，氣促、咯血、惡心、嘔吐、納差、腹瀉等較少見，1例以神經系統癥狀起病。血象一般輕微升高，平均白細胞計數9.8×109/L，中性粒細胞比例約84.5%，紅細胞沉降率明顯增快（平均63.8 mm/1 h）。15例（60%）的患者出現肝功能異常，主要表現為轉氨酶升高，最高達正常值的10倍，2例出現膽紅素升高，轉氨酶升高水平與疾病嚴重程度無明顯相關性。5例（20%）的患者出現低鈉血癥。影像學改變以片狀浸潤實變影為主，或呈多發結節影，合并胸腔積液較少見（7例），病情嚴重者呈現雙肺多發病變。7例患者呈血清學陽性，14例患者經高通量測序檢出鸚鵡熱衣原體，其余4例患者根據接觸史、臨床表現及治療效果考慮為鸚鵡熱衣原體感染。在治療上，6例患者使用四環素類藥物，5例使用大環內酯類藥物，4例使用喹諾酮類藥物，4例使用四環素類聯合喹諾酮類藥物，2例使用大環內酯類聯合喹諾酮類藥物，1例使用四環素類聯合大環內酯類藥物。鸚鵡熱衣原體所致肺炎嚴重程度不一，輕癥經有效抗感染治療后癥狀迅速緩解，1～2周可達到肺部病灶完全吸收；重癥患者的肺部病變廣泛、進展迅速，需有創機械通氣甚至體外膜氧合支持（3例）治療。整體預后較好，病灶可完全吸收，不遺留肺組織破壞。
表2
國內鸚鵡熱衣原體病例的特點
3 討論
本例患者高齡、有糖尿病史、CD4+ T淋巴細胞極度低下，為免疫受損人群。以步態不穩、高熱、乏力起病，伴咳嗽、咳黃膿痰、氣短，實驗室檢查提示低鈉血癥、肝功能異常，胸部CT見右中葉片狀實變影，初始抗感染治療（包含莫西沙星）效果不佳，起病5 d后進展至呼吸衰竭。通過BALF及外周血mNGS明確致病菌為鸚鵡熱衣原體，診斷為鸚鵡熱，發病前無鳥類接觸史。予多西環素、阿奇霉素聯合抗感染治療，12 d后體溫恢復正常，呼吸衰竭緩解，治療效果較好。因出現中樞神經系統病變導致住院時間顯著延長，并出現低蛋白血癥、胸腔積液、院內耐藥鮑曼不動桿菌感染等多種并發癥，最終痊愈出院，無后遺癥。
對國內外鸚鵡熱病例回顧總結發現，患者外周血白細胞計數基本正常，可有中性粒細胞比例升高；超過半數的患者出現肝功能異常，主要表現為轉氨酶升高；約三分之一的患者發生低鈉血癥[11]。本例患者急診就診時血檢驗結果均符合以上特點，但對病原學判斷及抗生素選擇的提示作用有限。其次，鸚鵡熱的發病率較低，文獻報道美國、比利時的平均每年約10例[1, 10]，國內迄今為止共報道25例，鳥類尤其是鸚鵡作為鸚鵡熱衣原體的主要宿主及傳染源[1, 7]，其密切接觸史對判斷病原體具有重要意義，但與少數爆發感染病例相似[8-9]，本例患者無明確鳥類接觸史。以上因素均增加了診斷的困難性。喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體活性稍弱[1]，國內病例回顧提示半數患者（12例）在明確診斷前曾使用喹諾酮類藥物，但治療效果均不佳。本例患者初始抗感染方案包含莫西沙星（療程3 d）治療欠佳，對病原體的判斷及后續抗感染方案的選擇也造成了一定的干擾。患者的免疫受損狀態進一步加速了病情進展，起病5 d后出現雙肺廣泛病變及Ⅰ型呼吸衰竭。此時病原體仍不明確，頻繁更換廣譜抗細菌、抗真菌治療無效，對診療提出了極大的挑戰。
患者入院后予床邊氣管鏡檢查，48 h后BALF及外周血mNGS回報檢出鸚鵡熱衣原體。本例患者有多年糖尿病史、CD4+T淋巴細胞極度低下，在此類免疫受損患者的診療過程中，相較于傳統實驗室檢測手段，mNGS有明顯的優勢。傳統的微生物實驗室診斷技術包括微生物的分離培養、病原體特異性抗原或抗體的檢測（如乳膠凝集試驗、酶聯免疫吸附試驗）、核酸的分子鑒定（聚合酶鏈反應最為常用）。這些檢測手段僅能檢測出有限種類的臨床常見病原體，且高度依賴樣本中的病原體載量。mNGS通過核酸提取、DNA或RNA的擴增、文庫構建、測序、生物信息分析等步驟，檢測樣本中病原體特異性核酸序列，覆蓋細菌、真菌、病毒、寄生蟲等多種病原體，敏感性更高，對罕見病原體的檢出具有獨特優勢[34]。在免疫受損患者中，由于可能的病原體范圍更廣、罕見病原體感染的風險增加，美國感染病學會建議采用侵襲性手段獲得標本，進行多病原學方向的檢測[35]。本例患者無鸚鵡接觸史，鸚鵡熱的低發病率、相關血清學檢測手段的匱乏導致傳統實驗室方法檢出鸚鵡熱衣原體的可能性幾乎為零。mNGS迅速明確鸚鵡熱衣原體為病原體，為救治患者爭取了更多寶貴時間并有效縮短了有創呼吸機使用時間。2019年—2020年國內14例鸚鵡熱病例均通過mNGS檢出，其中3例為危重病例并使用體外膜氧合，經針對性抗感染治療后病情痊愈，充分體現了mNGS診斷罕見病原體感染危重病例的優勢。
回顧患者的診療過程，仍存在一些疑問：患者以步態不穩起病而就診于神經內科急診，病程后期出現呼吸抑制、神志異常以及腦室旁白質病變，是否為鸚鵡熱衣原體侵犯中樞神經系統所致？文獻報道鸚鵡熱累及中樞的發生率為3%～9%[36-37]，可表現為腦膜腦炎、小腦共濟失調、顱神經麻痹、橫貫性脊髓炎、格林–巴利綜合征、癲癇等[12]。中樞神經系統的癥狀可早于呼吸系統[29, 38-39]，甚至出現在有效抗感染治療且體溫正常后[37]。因發病率較低，故目前治療經驗有限，采用多西環素、多西環素聯合糖皮質激素或血漿置換[37-39]治療成功的案例均有報道，重癥患者可考慮鞘內注射[40]。目前發病機制不明確，病原體直接侵犯中樞[29, 37-38, 40]、自身免疫功能的紊亂[37, 39]可能參與了中樞病變過程。鸚鵡熱衣原體的實驗室診斷技術較為匱乏，腦脊液mNGS檢測為診斷鸚鵡熱衣原體中樞神經系統感染提供了有力的手段[29]。本例患者病程中出現的中樞神經系統癥狀及腦白質病變，不能排除鸚鵡熱累及中樞可能。因患者高齡且無法配合，并未行腰椎穿刺明確病因。如條件許可，對此類伴有中樞神經系統病變的鸚鵡熱患者，應積極行腰椎穿刺、送檢腦脊液mNGS，在針對性抗感染的基礎上聯合糖皮質激素治療或鞘內注射可能有助于縮短病程，改善整體預后。
總的來說，鸚鵡熱發病率較低，多數病例癥狀較輕或呈自限性，經針對性治療后可迅速痊愈，預后較好。但嚴重患者可迅速出現呼吸衰竭，并出現心、肝、脾、中樞神經系統等全身多系統受累，因此應盡早明確診斷，及時給予針對性抗感染治療，以免延誤病情。發病前的鸚鵡接觸史有助于明確診斷。在流感高發季節，臨床醫生尤其是急診醫生對接觸鳥禽后出現高熱、呼吸道癥狀的患者，除流感外需警惕鸚鵡熱可能。由于鸚鵡熱衣原體的血清學或PCR檢測臨床開展較少，對于有明確接觸史的疑診患者，在無確診證據的情況下，可積極給予四環素類藥物治療。需注意的是，少數鸚鵡熱患者無明確接觸史，以實變影為主的影像學表現也無法與其他常見致病菌所致的社區獲得性肺炎相鑒別。對于此類病情危重的患者，mNGS可幫助臨床醫生更快地取得準確的病原學結果，對改善預后至關重要。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
