引用本文： 馮銀合, 楊曉婭, 曾春芳, 毛輝. 胸腔子宮內膜異位癥致血性胸腔積液一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 734-737. doi: 10.7507/1671-6205.202102025 復制
孤立性的單側胸腔積液是臨床中常見的診斷難題，腫瘤、結核等為常見的病因，而較為罕見的病因為胸腔子宮內膜異位癥（TE）。TE是指功能性的子宮內膜組織異位在胸膜、氣道、肺實質或隔膜[1]。TE非常少見，其臨床表現多樣，缺乏特異的癥狀及影像學特征，容易被延遲診斷或漏診。我們報道1例罕見的TE導致血性胸腔積液的患者，該患者外院初診為癌性胸腔積液，入院后經胸腔鏡獲取病理組織行病理活檢和免疫組織化學后明確診斷為TE，通過胸腔置管引流及促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療后目前隨訪3個月暫未見復發。希望通過該病例報道及相關文獻復習，可以加深臨床醫師對TE的認識，為其診斷、治療提供有價值的參考。
1 臨床資料
患者女，43歲，因“上腹部不適1個月”于2020年11月19日入院。患者入院前1個月無明顯誘因出現上腹部不適，無明顯惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，亦無畏寒、發熱、咳嗽、咳痰等不適，癥狀自行無緩解且逐漸出現活動后氣促。外院就診完善胸部CT提示右側胸腔少量積液，予以口服頭孢菌素類抗生素抗感染治療，同時行胸腔穿刺術提示血性胸腔積液并完善胸膜針刺活檢，病理檢查提示查見核異質細胞，不除外腫瘤，遂為進一步診治來我院。患者既往史、個人史、家族史無特殊。既往孕1產1，育有1女，為順產；平素月經周期正常，無痛經。
入院查體：神志清楚，無病容，36.4 ℃，脈搏95 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸廓未見異常，右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音降低，未聞及明顯干濕啰音。心腹查體未見明顯陽性體征。輔助檢查：C反應蛋白86.6 mg/L，CD3細胞亞群62%，血常規、肝腎功、電解質、腫瘤標志物、糞便常規及隱血、尿液分析、心肌損傷標志物、甲功、抗腎小球基底膜抗體、ENA抗體譜、ANCA、免疫球蛋白、抗磷脂抗體及TB-IGRA未見異常。痰涂片查細菌、真菌及抗酸染色陰性。胸部CT平掃：右肺下葉部分不張、實變，右側胸腔少量積液（圖1）。腹部彩超提示肝囊腫。陰道彩超：疑子宮腺肌癥，右卵巢上稍強回聲，左卵巢上囊性占位。心臟彩超、泌尿彩超、乳腺及腋窩淋巴結彩超均未見明顯異常。
圖1
胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗。示右肺下葉部分不張、實變，右側胸腔少量積液。
患者入院后予以頭孢西丁抗感染，因胸腔積液原因不明，于11月25日行胸腔鏡檢查及胸膜活檢術并安置胸腔引流管，第1天共引出暗紅色胸腔積液約750 mL；胸腔鏡下可見臟壁層胸膜粘連，壁層胸膜彌漫性增厚（圖2）。胸腔積液常規及生化：紅細胞>20 000×106/L，總蛋白43.6 g/L，LDH 152 IU/L，ADA 10.1 IU/L，胸腔積液乳糜試驗陽性；胸腔積液脫落細胞未查見腫瘤細胞。胸膜活檢病理：右側壁層胸膜活檢疑子宮內膜異位癥；11月28日胸膜活檢免疫組織化學：上皮成分雌激素受體（ER）、PAX8（+），間質成分WT-1、desmin、CD10、CR、D2-40（+），支持為子宮內膜異位癥（圖3）。患者TE診斷明確后邀請婦科會診并充分溝通病情，予以GnRH抑制激素治療（每月1次，共6個月）。患者胸腔積液明顯減少后于11月30日拔除引流管并完成第1次GnRH抑制激素治療，患者癥狀緩解出院，現隨訪3個月未見復發。
圖2
胸腔鏡檢查像
a. 壁層胸膜彌漫性增厚，臟層胸膜及壁層胸膜明顯粘連（黑色箭頭）；b. 膈胸膜可見散在灰黃色的子宮內膜異位病灶（黑色箭頭）且部分病灶伴有出血（黑色箭頭）。
圖3
胸膜活檢組織病理檢查像（×100）
a. 蘇木精–伊紅染色：查見彎曲腺體，腺上皮細胞呈柱狀，腔緣見纖毛，腺體周圍見核卵圓形的間質細胞，其間見厚壁小血管，疑子宮內膜異位癥；b. 免疫組織化學分析：CD10（+）；c. 免疫組織化學分析：ER（+）；d. 免疫組織化學分析：PAX8（+）。
2 討論
子宮內膜異位癥指具有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮以外部位而引起的疾病，是一種雌激素依賴性的良性炎癥性疾病，常伴有纖維化，約6%～10%的育齡期女性存在該病，但其實際發病率可能更高[1-2]。值得注意的是，盡管子宮內膜異位癥通常發生于育齡期婦女，但有個案報道在絕經期婦女亦可出現[3]。生殖器官如卵巢為子宮內膜異位癥好發部位，而生殖器官以外的子宮內膜異位癥患者所占比例約為12%，異位部位包括盆腔、腹腔、胸腔、腦和皮膚等，子宮內膜異位部位為胸腔則稱為TE，比較罕見[4]。
迄今為止，TE的發病機制尚未完全闡明，但已有幾種理論假說提出。這其中最有可能解釋TE的發生，同時亦是最被接受的是月經逆行理論假說，該理論也能解釋為什么TE患者右側胸腔發病率明顯高于左側[5]。第二個理論假說為體腔上皮化生理論，該理論認為異位的子宮內膜是由位于胸膜和腹膜的間皮細胞受到雌激素等因子刺激直接化生所致。盡管存在極少數接受高劑量的雌激素后發生子宮內膜異位的男性患者可以為該理論提供支持，但其無法解釋發生在氣道、肺實質的病變，亦無法解釋病變右側胸腔好發的現象[6]。第三個理論假說是淋巴和血行播散理論，該理論可以解釋氣道、肺實質內的雙側病變和諸如腦部等遠處的子宮內膜異位癥。但子宮內膜細胞的脫落、遷移、免疫逃逸、存活并侵襲生長等諸多涉及該過程的細節仍然未知，因為子宮內膜細胞與腫瘤細胞存在本質的區別[7]。最后一個理論假說為前列腺素理論。前列腺素F2α可以收縮細支氣管和血管，月經期增高的前列腺素F2α會導致先前形成的胸膜下的囊腫或大泡的破裂引起月經性的氣胸，該理論可以解釋約23.1%的TE患者[1]。綜上所述，由于沒有一種理論假說能夠單獨解釋TE的所有類型及臨床表現，故TE的病因可能是多因素的共同所致。
TE的臨床表現是多變的，部分患者甚至沒有明顯癥狀，其通常與月經周期存在時間關系（月經開始前24 h至開始后72 h）。TE包括四種主要的臨床表現類型：月經性氣胸（72%）、月經性血胸（13%）、月經性咯血（10%）和肺結節（4%）[8]。最常見的癥狀包括胸腹疼痛、呼吸困難、咳嗽和咯血，亦存在非月經期出現癥狀的患者。一項系統分析發現，TE患者子宮內膜組織異位于膈膜的比例為78.82%，胸膜的比例為14.33%，肺的比例為4.46%，同時累及所有三個部位的比例僅為1.11%；此外，TE胸腔內的病灶80%以上分布于右側，余下的多為左側，極少數兩側同時累及[9]。我們報道的病例并無常見的TE癥狀，而是僅表現為上腹部不適感，為初次出現，與月經周期并無明顯的時間關系，同時患者病灶為膈胸膜累及且為相對少見的月經性血胸的表現類型，因而診斷難度較高。
TE的診斷需基于臨床病史、影像學和免疫組織化學結果。對于癥狀與月經周期存在明顯的時間關系、右側病變、育齡期女性、病情反復的患者需高度懷疑TE。X線、CT和磁共振成像（MRI）可用于TE的輔助診斷，但缺乏特異性的影像學特征。X線、胸部CT平掃等影像學檢查可發現氣胸、胸腔積液、肺部結節、支氣管壁增厚、磨玻璃影及薄壁空腔或大皰形成等TE的非特異性影像學表現，同時還有助于與其他一些常見疾病的鑒別[10]。而胸部增強CT和高分辨薄層CT可用于探查膈和胸膜的子宮內膜異位病灶，但其敏感性較低[11]。MRI有良好的對比分辨率，有報道表明MRI發現膈子宮內膜異位病灶的敏感性達到了78%~83%，胸膜和膈膜子宮內膜植入物可表現為T1高信號的囊性病變[11-12]。本病例癥狀不典型、胸部CT發現右側胸腔少量積液、外院初診不除外癌性胸腔積液，考慮不明原因胸腔積液，故未進一步完善胸部增強CT或MRI，而是直接尋求作為診斷金標準的病理檢查，而目前胸腔鏡為最常借助獲取病理組織的工具。盡管在月經期獲取的病理組織可以提高陽性率，但臨床上仍有大約8.5%患者胸腔鏡無明顯異常發現[13-14]。我們報道的病例雖完善胸腔鏡檢查時并不處于月經期，但胸腔鏡下仍可見典型的子宮內膜異位病灶。通過免疫組織化學在病理檢查中鑒別激素受體陽性的子宮內膜腺體和間質有助于支持TE的診斷。目前檢測TE間質成份最常用的免疫組織化學標志為CD10，其敏感性可達96.8%[15]。通常情況下檢測CD10已足以明確TE的診斷，但結合ER和孕激素受體檢測能進一步鞏固TE的診斷[16]。而近期有報道，上皮細胞標志物PAX8用于檢測卵巢子宮內膜異位癥和生殖器官以外的子宮內膜異位癥的敏感度分別達到了100%和97.9%[17]。上述所提及的免疫組織化學標志物我們報道的病例均有完善，且均為陽性，故其TE診斷明確。
TE治療由藥物治療和手術治療組成，通常情況下絕大對數患者可以通過藥物治療獲得完全或部分緩解[18]。GnRH類似物為目前一線治療藥物，但該類藥物可能與患者的絕經樣癥狀和骨質疏松癥的發展相關。GnRH類似物的替代藥物包括口服避孕藥、黃體酮、達那唑和芳香化酶抑制劑等，這些藥物在療效上是否存在差異目前沒有相關研究數據[19-20]。GnRH類藥物推薦的療程為6～12個月，但停止激素抑制治療可能與TE的復發密切相關[21]。針對難治性或病情復發的TE患者應考慮手術治療。電視輔助胸腔鏡手術或腹腔鏡可用于TE患者局部病灶的處理，而最終的手術治療方式還是子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術[22]。另一種手術方式就是胸膜固定術，包括機械方法和藥物方法，近期的文獻回顧表明后者可能更為有效[23]。目前大多數TE患者的治療并不困難，但TE具有復發傾向，數據表明其整體復發率可達27%[24]。激素抑制治療聯合手術完全切除異位子宮內膜可明顯降低復發率[25-26]。綜上所述，TE的治療方式應根據年齡、生育要求、病變范圍、癥狀等綜合評估后選擇，本病例經充分溝通后目前持續予以激素抑制治療，現隨訪3個月未見復發。
TE為胸腔積液的罕見病因，但因其發病機制不明、缺乏特異的癥狀和影像學特征，及時診斷進而防治疾病進展具有重要的臨床意義。對于癥狀與月經周期存在明顯的時間關系、右側胸腔病變、育齡期女性、病情反復和具有不孕史的患者臨床需高度懷疑TE的可能，并進一步基于病理活檢及免疫組織化學結果確立診斷。此外，盡管TE患者大多預后良好，但具有較高復發傾向，故需綜合評估后合理選擇藥物或手術治療方式，同時還需避免療程不足。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
孤立性的單側胸腔積液是臨床中常見的診斷難題，腫瘤、結核等為常見的病因，而較為罕見的病因為胸腔子宮內膜異位癥（TE）。TE是指功能性的子宮內膜組織異位在胸膜、氣道、肺實質或隔膜[1]。TE非常少見，其臨床表現多樣，缺乏特異的癥狀及影像學特征，容易被延遲診斷或漏診。我們報道1例罕見的TE導致血性胸腔積液的患者，該患者外院初診為癌性胸腔積液，入院后經胸腔鏡獲取病理組織行病理活檢和免疫組織化學后明確診斷為TE，通過胸腔置管引流及促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療后目前隨訪3個月暫未見復發。希望通過該病例報道及相關文獻復習，可以加深臨床醫師對TE的認識，為其診斷、治療提供有價值的參考。
1 臨床資料
患者女，43歲，因“上腹部不適1個月”于2020年11月19日入院。患者入院前1個月無明顯誘因出現上腹部不適，無明顯惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，亦無畏寒、發熱、咳嗽、咳痰等不適，癥狀自行無緩解且逐漸出現活動后氣促。外院就診完善胸部CT提示右側胸腔少量積液，予以口服頭孢菌素類抗生素抗感染治療，同時行胸腔穿刺術提示血性胸腔積液并完善胸膜針刺活檢，病理檢查提示查見核異質細胞，不除外腫瘤，遂為進一步診治來我院。患者既往史、個人史、家族史無特殊。既往孕1產1，育有1女，為順產；平素月經周期正常，無痛經。
入院查體：神志清楚，無病容，36.4 ℃，脈搏95 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸廓未見異常，右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音降低，未聞及明顯干濕啰音。心腹查體未見明顯陽性體征。輔助檢查：C反應蛋白86.6 mg/L，CD3細胞亞群62%，血常規、肝腎功、電解質、腫瘤標志物、糞便常規及隱血、尿液分析、心肌損傷標志物、甲功、抗腎小球基底膜抗體、ENA抗體譜、ANCA、免疫球蛋白、抗磷脂抗體及TB-IGRA未見異常。痰涂片查細菌、真菌及抗酸染色陰性。胸部CT平掃：右肺下葉部分不張、實變，右側胸腔少量積液（圖1）。腹部彩超提示肝囊腫。陰道彩超：疑子宮腺肌癥，右卵巢上稍強回聲，左卵巢上囊性占位。心臟彩超、泌尿彩超、乳腺及腋窩淋巴結彩超均未見明顯異常。
圖1
胸部CT檢查像
a. 肺窗；b. 縱隔窗。示右肺下葉部分不張、實變，右側胸腔少量積液。
患者入院后予以頭孢西丁抗感染，因胸腔積液原因不明，于11月25日行胸腔鏡檢查及胸膜活檢術并安置胸腔引流管，第1天共引出暗紅色胸腔積液約750 mL；胸腔鏡下可見臟壁層胸膜粘連，壁層胸膜彌漫性增厚（圖2）。胸腔積液常規及生化：紅細胞>20 000×106/L，總蛋白43.6 g/L，LDH 152 IU/L，ADA 10.1 IU/L，胸腔積液乳糜試驗陽性；胸腔積液脫落細胞未查見腫瘤細胞。胸膜活檢病理：右側壁層胸膜活檢疑子宮內膜異位癥；11月28日胸膜活檢免疫組織化學：上皮成分雌激素受體（ER）、PAX8（+），間質成分WT-1、desmin、CD10、CR、D2-40（+），支持為子宮內膜異位癥（圖3）。患者TE診斷明確后邀請婦科會診并充分溝通病情，予以GnRH抑制激素治療（每月1次，共6個月）。患者胸腔積液明顯減少后于11月30日拔除引流管并完成第1次GnRH抑制激素治療，患者癥狀緩解出院，現隨訪3個月未見復發。
圖2
胸腔鏡檢查像
a. 壁層胸膜彌漫性增厚，臟層胸膜及壁層胸膜明顯粘連（黑色箭頭）；b. 膈胸膜可見散在灰黃色的子宮內膜異位病灶（黑色箭頭）且部分病灶伴有出血（黑色箭頭）。
圖3
胸膜活檢組織病理檢查像（×100）
a. 蘇木精–伊紅染色：查見彎曲腺體，腺上皮細胞呈柱狀，腔緣見纖毛，腺體周圍見核卵圓形的間質細胞，其間見厚壁小血管，疑子宮內膜異位癥；b. 免疫組織化學分析：CD10（+）；c. 免疫組織化學分析：ER（+）；d. 免疫組織化學分析：PAX8（+）。
2 討論
子宮內膜異位癥指具有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮以外部位而引起的疾病，是一種雌激素依賴性的良性炎癥性疾病，常伴有纖維化，約6%～10%的育齡期女性存在該病，但其實際發病率可能更高[1-2]。值得注意的是，盡管子宮內膜異位癥通常發生于育齡期婦女，但有個案報道在絕經期婦女亦可出現[3]。生殖器官如卵巢為子宮內膜異位癥好發部位，而生殖器官以外的子宮內膜異位癥患者所占比例約為12%，異位部位包括盆腔、腹腔、胸腔、腦和皮膚等，子宮內膜異位部位為胸腔則稱為TE，比較罕見[4]。
迄今為止，TE的發病機制尚未完全闡明，但已有幾種理論假說提出。這其中最有可能解釋TE的發生，同時亦是最被接受的是月經逆行理論假說，該理論也能解釋為什么TE患者右側胸腔發病率明顯高于左側[5]。第二個理論假說為體腔上皮化生理論，該理論認為異位的子宮內膜是由位于胸膜和腹膜的間皮細胞受到雌激素等因子刺激直接化生所致。盡管存在極少數接受高劑量的雌激素后發生子宮內膜異位的男性患者可以為該理論提供支持，但其無法解釋發生在氣道、肺實質的病變，亦無法解釋病變右側胸腔好發的現象[6]。第三個理論假說是淋巴和血行播散理論，該理論可以解釋氣道、肺實質內的雙側病變和諸如腦部等遠處的子宮內膜異位癥。但子宮內膜細胞的脫落、遷移、免疫逃逸、存活并侵襲生長等諸多涉及該過程的細節仍然未知，因為子宮內膜細胞與腫瘤細胞存在本質的區別[7]。最后一個理論假說為前列腺素理論。前列腺素F2α可以收縮細支氣管和血管，月經期增高的前列腺素F2α會導致先前形成的胸膜下的囊腫或大泡的破裂引起月經性的氣胸，該理論可以解釋約23.1%的TE患者[1]。綜上所述，由于沒有一種理論假說能夠單獨解釋TE的所有類型及臨床表現，故TE的病因可能是多因素的共同所致。
TE的臨床表現是多變的，部分患者甚至沒有明顯癥狀，其通常與月經周期存在時間關系（月經開始前24 h至開始后72 h）。TE包括四種主要的臨床表現類型：月經性氣胸（72%）、月經性血胸（13%）、月經性咯血（10%）和肺結節（4%）[8]。最常見的癥狀包括胸腹疼痛、呼吸困難、咳嗽和咯血，亦存在非月經期出現癥狀的患者。一項系統分析發現，TE患者子宮內膜組織異位于膈膜的比例為78.82%，胸膜的比例為14.33%，肺的比例為4.46%，同時累及所有三個部位的比例僅為1.11%；此外，TE胸腔內的病灶80%以上分布于右側，余下的多為左側，極少數兩側同時累及[9]。我們報道的病例并無常見的TE癥狀，而是僅表現為上腹部不適感，為初次出現，與月經周期并無明顯的時間關系，同時患者病灶為膈胸膜累及且為相對少見的月經性血胸的表現類型，因而診斷難度較高。
TE的診斷需基于臨床病史、影像學和免疫組織化學結果。對于癥狀與月經周期存在明顯的時間關系、右側病變、育齡期女性、病情反復的患者需高度懷疑TE。X線、CT和磁共振成像（MRI）可用于TE的輔助診斷，但缺乏特異性的影像學特征。X線、胸部CT平掃等影像學檢查可發現氣胸、胸腔積液、肺部結節、支氣管壁增厚、磨玻璃影及薄壁空腔或大皰形成等TE的非特異性影像學表現，同時還有助于與其他一些常見疾病的鑒別[10]。而胸部增強CT和高分辨薄層CT可用于探查膈和胸膜的子宮內膜異位病灶，但其敏感性較低[11]。MRI有良好的對比分辨率，有報道表明MRI發現膈子宮內膜異位病灶的敏感性達到了78%~83%，胸膜和膈膜子宮內膜植入物可表現為T1高信號的囊性病變[11-12]。本病例癥狀不典型、胸部CT發現右側胸腔少量積液、外院初診不除外癌性胸腔積液，考慮不明原因胸腔積液，故未進一步完善胸部增強CT或MRI，而是直接尋求作為診斷金標準的病理檢查，而目前胸腔鏡為最常借助獲取病理組織的工具。盡管在月經期獲取的病理組織可以提高陽性率，但臨床上仍有大約8.5%患者胸腔鏡無明顯異常發現[13-14]。我們報道的病例雖完善胸腔鏡檢查時并不處于月經期，但胸腔鏡下仍可見典型的子宮內膜異位病灶。通過免疫組織化學在病理檢查中鑒別激素受體陽性的子宮內膜腺體和間質有助于支持TE的診斷。目前檢測TE間質成份最常用的免疫組織化學標志為CD10，其敏感性可達96.8%[15]。通常情況下檢測CD10已足以明確TE的診斷，但結合ER和孕激素受體檢測能進一步鞏固TE的診斷[16]。而近期有報道，上皮細胞標志物PAX8用于檢測卵巢子宮內膜異位癥和生殖器官以外的子宮內膜異位癥的敏感度分別達到了100%和97.9%[17]。上述所提及的免疫組織化學標志物我們報道的病例均有完善，且均為陽性，故其TE診斷明確。
TE治療由藥物治療和手術治療組成，通常情況下絕大對數患者可以通過藥物治療獲得完全或部分緩解[18]。GnRH類似物為目前一線治療藥物，但該類藥物可能與患者的絕經樣癥狀和骨質疏松癥的發展相關。GnRH類似物的替代藥物包括口服避孕藥、黃體酮、達那唑和芳香化酶抑制劑等，這些藥物在療效上是否存在差異目前沒有相關研究數據[19-20]。GnRH類藥物推薦的療程為6～12個月，但停止激素抑制治療可能與TE的復發密切相關[21]。針對難治性或病情復發的TE患者應考慮手術治療。電視輔助胸腔鏡手術或腹腔鏡可用于TE患者局部病灶的處理，而最終的手術治療方式還是子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術[22]。另一種手術方式就是胸膜固定術，包括機械方法和藥物方法，近期的文獻回顧表明后者可能更為有效[23]。目前大多數TE患者的治療并不困難，但TE具有復發傾向，數據表明其整體復發率可達27%[24]。激素抑制治療聯合手術完全切除異位子宮內膜可明顯降低復發率[25-26]。綜上所述，TE的治療方式應根據年齡、生育要求、病變范圍、癥狀等綜合評估后選擇，本病例經充分溝通后目前持續予以激素抑制治療，現隨訪3個月未見復發。
TE為胸腔積液的罕見病因，但因其發病機制不明、缺乏特異的癥狀和影像學特征，及時診斷進而防治疾病進展具有重要的臨床意義。對于癥狀與月經周期存在明顯的時間關系、右側胸腔病變、育齡期女性、病情反復和具有不孕史的患者臨床需高度懷疑TE的可能，并進一步基于病理活檢及免疫組織化學結果確立診斷。此外，盡管TE患者大多預后良好，但具有較高復發傾向，故需綜合評估后合理選擇藥物或手術治療方式，同時還需避免療程不足。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
