引用本文： 何杰, 余覓, 李小燕, 張維, 孫建. 局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄療效及安全性的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 726-733. doi: 10.7507/1671-6205.201908088 復制
良性中央氣道狹窄是指發生于中央氣道（包括氣管、左右主支氣管及右中間支氣管）的狹窄，其病因多是良性病變引起，如支氣管結核、氣道乳頭狀瘤氣管淀粉樣變、氣管切開、氣管插管后導致的氣道黏膜損傷及瘢痕等[1-2]。近年來，隨著氣道介入技術的不斷更新，三級球囊擴張術、氬氣刀燒灼術、CO2冷凍等技術逐漸應用于各種復雜氣道狹窄的處理[3-5]。上述方法雖然能在短期能擴張狹窄的病灶，但是隨著時間的延長，局部損傷的黏膜組織不斷產生炎癥反應，原來擴張的氣管可能再次形成狹窄，嚴重影響了患者長期肺功能的恢復及生活質量。因此，良性中央氣道狹窄的治療目前成為了臨床醫生的研究熱點。
曲安奈德是一種具有持久的抗炎和抗過敏作用的半合成糖皮質激素，能有效抑制氣道纖維母細胞的遷移和增殖，從而減緩肉芽組織和瘢痕的形成[6]。曲安奈德通過纖支鏡局部給藥途徑分為局部注射和噴灑，有研究發現，球囊擴張聯合曲安奈德局部給藥的療效優于單純球囊擴張治療，且藥物反應少、安全性高，可延遲氣道再狹窄的時間，減少氣道介入的次數，具有一定臨床應用價值[7]。但也有研究表明氣管鏡下曲安奈德的局部注射，可能會導致氣道出血風險的增加和局部病灶的擴散，長期療效不顯著[8]。基于這些研究結果之間的差異性，較難判斷氣道局部使用曲安奈德是否更適于良性氣道狹窄的患者。因此，本文采用Meta分析的方法對近年來發表的關于局部使用曲安奈德聯合內鏡技術治療良性中央氣道狹窄效果的中英文文獻進行了系統全面的總結和評價，以期為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外刊物上公開發表的介紹纖支鏡下局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄的隨機對照試驗。語種僅限于中、英文。
1.1.2 研究對象
氣管鏡檢查診斷為良性中央氣道狹窄患者；無年齡、性別、人種限制。
1.1.3 干預措施
試驗組患者給予纖支鏡下局部使用曲安奈德（局部注射或局部噴灑）聯合常規介入方法治療；對照組患者只給予常規介入方法治療。常規介入治療方法包括：高頻電刀切除瘢痕術、氬等離子體凝固燒灼、三級球囊擴張術、CO2冷凍術等。
1.1.4 結局指標
① 短期和長期（治療1個月后及治療6個月后）氣促評分；② 短期和長期氣道直徑長度；③ 短期和長期橫截面狹窄率；④ 治療6個月后肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）；⑤ 藥物使用后的并發癥。
1.1.5 排除標準
① 不合理的試驗設計，如自身前后對照、藥物療程過長、劑量使用不符合標準等；② 無法提取相關數據的文獻，只有摘要，綜述、會議論文等；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、萬方、維普、中國知網（CNKI）。檢索時限為建庫至2019年8月。中文檢索詞為“曲安奈德”“良性氣道狹窄”“局部注射”“局部噴灑”；英文檢索詞為“Triamcinolone”“ Benign tracheal stenosis”“ Local injection”“ Local spray”。
1.3 文獻篩選和資料提取
兩名研究者分別、獨立地閱讀文獻題目及摘要，在排除完全不符合納入的文獻后，對余下文獻進行全文閱讀，并進行數據的提取，而后采取交叉核對的方式對數據進行完善和補充，如遇到分歧則通過討論或咨詢第三方進行解決，所缺的原始資料盡量與原作者進行溝通交流后加以補充。提取的資料包括：① 所納研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表年限和文章來源等；② 研究對象的基線特征，包括患者數量、患者來源（醫院或社區）、狹窄導致原因等；③ 干預措施的具體細節，包括藥物的用量、用法、隨訪時間等；④ 所涉及的結局指標。
1.4 文獻質量評價
參照Cochrane系統評價手冊5.1.0[9]評價納入研究的方法學質量。評價的項目有6個方面：隨機方法的選擇是否正確；研究實施是否采用分配隱藏；研究結果的測量者是否采用盲法；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；有無其他偏倚。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2及Stata軟件對提取的數據進行Meta分析。對研究間的異質性行χ2檢驗：若各個研究間存在統計學異質性（P<0.10，I2>50%）則采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。如果研究的臨床異質性明顯存在，則僅做描述性研究。本研究中的連續性變量的比較采用加權均數差（WMD）或者標準化均數差（SMD）表示效應量。不良事件發生率的比較采用危險比（RR）表示效應量，區間估算均采用95%可信區間（CI）。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步篩選后獲得相關的文獻有168篇；閱讀文章題目和摘要后，排除重復發表文獻、動物實驗等與不符合本研究類型的文獻，初步納入16篇；閱讀全文仔細分析后最終納入9項已發表的隨機對照試驗的文獻[7-8, 10-16]，文獻篩選流程圖見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本情況
共納入449例良性中央氣道狹窄患者，納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
納入的9個隨機對照試驗中，2項研究描述了采用隨機方法[13, 15]；所有研究均未提及盲法及分配隱藏、無選擇性報告研究結果，且未介紹其他偏倚存在。具體見表2。
表2
納入文獻的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 短期氣促評分
5項研究[7, 10-11, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期氣促評分。研究結果顯示無明顯異質性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示：短期氣促評分結果治療組與對照組差異無統計學意義（SMD=–0.16，95%CI –0.45～0.13，P=0.27）。結果見圖2a。
圖2
短期氣促評分（a）及長期氣促評分（b）Meta分析結果
2.4.2 長期氣促評分
6項研究[7, 11-12, 14-16]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期氣促評分。研究結果間存在一定的統計學異質性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期氣促評分優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=–2.53，95%CI –3.78～–1.28，P<0.05）。結果見圖2b。
2.4.3 短期氣道直徑
6項研究[7, 10-11, 13-15]比較了纖支鏡下局部使用曲安奈德結合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期氣道直徑。各個納入研究結果間無明顯異質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的短期氣道直徑與對照組差異無統計學意義（SMD=0.14，95%CI –0.13～0.41，P=0.30）。結果見圖3a。
圖3
短期氣道直徑（a）及長期氣道直徑（b）Meta分析結果
2.4.4 長期氣道直徑
6項研究[7-8, 11, 13-15比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期氣道直徑 。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性（P=0.03，I2=58%），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示：治療組的長期氣道直徑的長度優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=1.31，95%CI 0.83～1.78，P<0.05）。結果見圖3b。
2.4.5 短期橫截面狹窄率
3項研究[7, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期橫截面狹窄率。研究結果間無明顯異質性（P=0.85，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果提示：在短期橫截面狹窄率方面，治療組與對照組差異無統計學意義（SMD=–0.01，95%CI –0.36～0.34，P=0.96）。結果見圖4a。
圖4
短期橫截面狹窄率（a）及長期橫截面狹窄率（b）Meta分析結果
2.4.6 長期橫截面狹窄率
3項研究[7, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期橫截面狹窄率 。研究結果間無明顯異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期橫截面狹窄率低于對照組，其差異有統計學意義（SMD=2.58，95%CI 2.11～3.08，P<0.05）。結果見圖4b。
2.4.7 長期肺功能FEV1
3項研究[12, 13, 16]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期肺功能FEV1。研究結果間無明顯異質性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期肺功能FEV1優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=0.42，95%CI 0.13～0.70，P=0.004）。結果見圖5。
圖5
長 期肺功能FEV1 Meta分析結果
2.4.8 不良反應
5項研究[7-8, 11, 14-15]報道了局部使用曲安奈德結合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄的不良事件。Meta結果顯示：兩組治療后氣道出血發生率相似（RR=2.00，95%CI 0.88～4.52，P=0.10），2項研究[14-15]報道了治療組患者前后血漿皮質醇及空腹血糖較治療前輕度升高，且均維持在正常范圍，可對癥緩解。結果見圖 6。
圖6
不良反應Meta分析結果
3 討論
良性中央氣道狹窄其病因復雜，臨床上出現的病例以支氣管結核導致的反復瘢痕增生最為常見；其次，隨著呼吸危重癥學科的不斷發展，氣管插管及氣管切開的病例增多，術后氣道瘢痕狹窄率隨之增高[1, 17-18]。對于部分良性中央氣道狹窄，可彎曲支氣管鏡及其相關呼吸介入技術（包括鈥激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、冷凍、球囊擴張）的治療，短期內可獲得良好的療效，短期治愈率比例高[1]。有研究[10]表明，大部分的氣道狹窄患者均可用球囊擴張技術擴張局部病灶，短期內可以顯著降低患者氣促評分。但半年以上隨訪發現單用常規介入方法治療氣道狹窄的狹窄再發生率很高，因患者在治療后，呼吸介入的治療同時也會對氣道黏膜造成二次損傷，黏膜組織在損傷修復過程中會出現成纖維細胞的移行和增殖、膠原蛋白不斷沉積、瘢痕組織再次形成，最終導致氣道的再次狹窄[11]。為了維持正常的肺通氣功能，患者常需多次進行三級球囊擴張和肉芽組織切除等鏡下治療。
曲安奈德注射液作為臨床常用的糖皮質激素，對于預防皮膚切口的瘢痕狹窄有較好的療效，其機制是曲安奈德通過減少脯氨酰羥化酶的活化，促進膠原酶的激活來減輕炎癥反應，進而減少膠原合成，使瘢痕變軟萎縮[19, 20]。目前曲安奈德用于預防良性氣道狹窄的方式主要是經纖支鏡局部注射和局部噴灑。本研究結果顯示，曲安奈德預防良性中央氣道狹窄是安全有效的，但目前關于曲安奈德預防良性中央氣道狹窄的研究多為小樣本研究，小樣本的研究結果可能會導致最終的結論有所偏差，因此關于曲安奈德用于良性氣道狹窄的預防尚沒有達成一個相對統一的結論。為此，有必要對該藥物治療良性中央氣道狹窄療效及安全性進行薈萃分析，從而更好地應用于臨床。
本研究篩選納入9篇隨機對照試驗文獻，449例氣道狹窄患者。Meta分析結果顯示：在短期療效比較中，治療組患者治療后的氣促評分、氣道直徑、橫截面狹窄率與對照組差異均無統計學意義；在長期療效比較中，治療組患者治療后的氣促評分、氣道直徑、橫截面狹窄率、FEV1均優于對照組；該結果表明，兩組患者在介入治療后的臨床癥狀、狹窄直徑均能得到明顯改善，且短期療效相似，但在長期療效對比中，曲安奈德治療組在氣促評分、氣道直徑、肺功能FEV1、橫截面狹窄率等方面更有優勢。原因可能是曲安奈德作用于氣道黏膜，發揮了激素類藥物強而持久的抗炎作用，這種作用在短期內無法突顯其優勢，隨著時間的延長，局部藥物濃度的聚集而發揮作用，從而能有效抑制巨噬細胞等炎癥細胞移行至血管外，對抗局部發生過度的炎癥反應；同時，曲安奈德能明顯降低局部多種炎癥因子的濃度，如TGF-β、VEGF、IL-10等，抑制成纖維細胞的有絲分裂及核酸代謝，從而抑制病灶局部肉芽組織的增生及瘢痕生成，延遲再狹窄的時間，維持肺功能的穩定[21]。在其他器官瘢痕治療方面，國內外研究報道曲安奈德對食管癌早期內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄、直腸吻合口狹窄、皮膚切口等良性增生性瘢痕患者均有良好效果[20]，這和本研究的結果基本一致。由此可見，纖支鏡下局部使用曲安奈德聯合常規介入技術可能是治療良性中央氣道狹窄切實有效的方法之一。但受限于目前對于局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性氣道狹窄相關研究數量較少，且納入的文獻均為中文文獻，上述結論有待更多高質量的大樣本研究予以確定。
本研究的結果中，長期氣促評分及長期氣道直徑結果異質性較高，其原因可能與各個研究中術者的操作熟練程度有關，同時各個研究的設備不同，測量工具也有誤差，而且導致中央良性氣道狹窄的原發疾病不同，納入研究的患者基礎疾病、年齡、營養狀況也有所差異，但因納入文獻較少，大部分文獻未將不同原發疾病導致的氣道狹窄進行分類研究，故本研究未進行亞組分析。
局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄可能存在部分并發癥，如出血、激素水平及血糖波動等。本研究顯示，兩組治療后氣道出血發生率相似；治療組患者前后血漿皮質醇及空腹血糖較治療前輕度升高，且均維持在正常范圍，可對癥緩解。未有文獻報道有支氣管黏膜壞死、軟骨破壞或支氣管穿孔等并發癥，總體不良事件發生率相對較低。因此，曲安奈德的局部使用對于氣道狹窄的患者是較為安全的。
本研究的局限性如下：① 納入的部分文獻質量偏低，本研究納入的文獻中，只有2項研究提及隨機化方法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法，這些情況可能導致選擇性偏倚風險增加；② 因納入的研究中大部分文獻報道的常規介入治療的數據不完整，本研究對文中涉及的常規介入的具體方法未進行細分和歸類，不同的常規介入方法可能會導致治療效果的差異，因此結論存在一定的不穩定性，需謹慎對待；③ 因納入的文獻較少，不同研究間的技術條件有差異，未能統一結局指標及進行發表偏倚的評估和敏感性分析，期待納入更多高質量的研究后對本研究結論進行進一步確認；④ 該研究未對患者進行分層亞組分析，如常規介入治療的具體術式，營養狀況、年齡、吸煙狀況、導致狹窄的基礎疾病等，這些因素可能對患者的預后造成一定影響，最終導致部分研究分析的異質性較高。
綜上所述，與常規呼吸介入方法相比，局部使用曲安奈德聯合常規介入的方法具有更好的長期療效，且操作簡單，出血風險小。但是隨著呼吸介入技術的不斷革新，仍需更多關于局部使用曲安奈德聯合常規呼吸介入的對比研究，期待開展多中心、大樣本、同質性較高的研究，對治療良性氣道狹窄提供有力依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
良性中央氣道狹窄是指發生于中央氣道（包括氣管、左右主支氣管及右中間支氣管）的狹窄，其病因多是良性病變引起，如支氣管結核、氣道乳頭狀瘤氣管淀粉樣變、氣管切開、氣管插管后導致的氣道黏膜損傷及瘢痕等[1-2]。近年來，隨著氣道介入技術的不斷更新，三級球囊擴張術、氬氣刀燒灼術、CO2冷凍等技術逐漸應用于各種復雜氣道狹窄的處理[3-5]。上述方法雖然能在短期能擴張狹窄的病灶，但是隨著時間的延長，局部損傷的黏膜組織不斷產生炎癥反應，原來擴張的氣管可能再次形成狹窄，嚴重影響了患者長期肺功能的恢復及生活質量。因此，良性中央氣道狹窄的治療目前成為了臨床醫生的研究熱點。
曲安奈德是一種具有持久的抗炎和抗過敏作用的半合成糖皮質激素，能有效抑制氣道纖維母細胞的遷移和增殖，從而減緩肉芽組織和瘢痕的形成[6]。曲安奈德通過纖支鏡局部給藥途徑分為局部注射和噴灑，有研究發現，球囊擴張聯合曲安奈德局部給藥的療效優于單純球囊擴張治療，且藥物反應少、安全性高，可延遲氣道再狹窄的時間，減少氣道介入的次數，具有一定臨床應用價值[7]。但也有研究表明氣管鏡下曲安奈德的局部注射，可能會導致氣道出血風險的增加和局部病灶的擴散，長期療效不顯著[8]。基于這些研究結果之間的差異性，較難判斷氣道局部使用曲安奈德是否更適于良性氣道狹窄的患者。因此，本文采用Meta分析的方法對近年來發表的關于局部使用曲安奈德聯合內鏡技術治療良性中央氣道狹窄效果的中英文文獻進行了系統全面的總結和評價，以期為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外刊物上公開發表的介紹纖支鏡下局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄的隨機對照試驗。語種僅限于中、英文。
1.1.2 研究對象
氣管鏡檢查診斷為良性中央氣道狹窄患者；無年齡、性別、人種限制。
1.1.3 干預措施
試驗組患者給予纖支鏡下局部使用曲安奈德（局部注射或局部噴灑）聯合常規介入方法治療；對照組患者只給予常規介入方法治療。常規介入治療方法包括：高頻電刀切除瘢痕術、氬等離子體凝固燒灼、三級球囊擴張術、CO2冷凍術等。
1.1.4 結局指標
① 短期和長期（治療1個月后及治療6個月后）氣促評分；② 短期和長期氣道直徑長度；③ 短期和長期橫截面狹窄率；④ 治療6個月后肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）；⑤ 藥物使用后的并發癥。
1.1.5 排除標準
① 不合理的試驗設計，如自身前后對照、藥物療程過長、劑量使用不符合標準等；② 無法提取相關數據的文獻，只有摘要，綜述、會議論文等；③ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、萬方、維普、中國知網（CNKI）。檢索時限為建庫至2019年8月。中文檢索詞為“曲安奈德”“良性氣道狹窄”“局部注射”“局部噴灑”；英文檢索詞為“Triamcinolone”“ Benign tracheal stenosis”“ Local injection”“ Local spray”。
1.3 文獻篩選和資料提取
兩名研究者分別、獨立地閱讀文獻題目及摘要，在排除完全不符合納入的文獻后，對余下文獻進行全文閱讀，并進行數據的提取，而后采取交叉核對的方式對數據進行完善和補充，如遇到分歧則通過討論或咨詢第三方進行解決，所缺的原始資料盡量與原作者進行溝通交流后加以補充。提取的資料包括：① 所納研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表年限和文章來源等；② 研究對象的基線特征，包括患者數量、患者來源（醫院或社區）、狹窄導致原因等；③ 干預措施的具體細節，包括藥物的用量、用法、隨訪時間等；④ 所涉及的結局指標。
1.4 文獻質量評價
參照Cochrane系統評價手冊5.1.0[9]評價納入研究的方法學質量。評價的項目有6個方面：隨機方法的選擇是否正確；研究實施是否采用分配隱藏；研究結果的測量者是否采用盲法；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；有無其他偏倚。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2及Stata軟件對提取的數據進行Meta分析。對研究間的異質性行χ2檢驗：若各個研究間存在統計學異質性（P<0.10，I2>50%）則采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。如果研究的臨床異質性明顯存在，則僅做描述性研究。本研究中的連續性變量的比較采用加權均數差（WMD）或者標準化均數差（SMD）表示效應量。不良事件發生率的比較采用危險比（RR）表示效應量，區間估算均采用95%可信區間（CI）。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步篩選后獲得相關的文獻有168篇；閱讀文章題目和摘要后，排除重復發表文獻、動物實驗等與不符合本研究類型的文獻，初步納入16篇；閱讀全文仔細分析后最終納入9項已發表的隨機對照試驗的文獻[7-8, 10-16]，文獻篩選流程圖見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本情況
共納入449例良性中央氣道狹窄患者，納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法質量評價
納入的9個隨機對照試驗中，2項研究描述了采用隨機方法[13, 15]；所有研究均未提及盲法及分配隱藏、無選擇性報告研究結果，且未介紹其他偏倚存在。具體見表2。
表2
納入文獻的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 短期氣促評分
5項研究[7, 10-11, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期氣促評分。研究結果顯示無明顯異質性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示：短期氣促評分結果治療組與對照組差異無統計學意義（SMD=–0.16，95%CI –0.45～0.13，P=0.27）。結果見圖2a。
圖2
短期氣促評分（a）及長期氣促評分（b）Meta分析結果
2.4.2 長期氣促評分
6項研究[7, 11-12, 14-16]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期氣促評分。研究結果間存在一定的統計學異質性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期氣促評分優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=–2.53，95%CI –3.78～–1.28，P<0.05）。結果見圖2b。
2.4.3 短期氣道直徑
6項研究[7, 10-11, 13-15]比較了纖支鏡下局部使用曲安奈德結合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期氣道直徑。各個納入研究結果間無明顯異質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的短期氣道直徑與對照組差異無統計學意義（SMD=0.14，95%CI –0.13～0.41，P=0.30）。結果見圖3a。
圖3
短期氣道直徑（a）及長期氣道直徑（b）Meta分析結果
2.4.4 長期氣道直徑
6項研究[7-8, 11, 13-15比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期氣道直徑 。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性（P=0.03，I2=58%），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示：治療組的長期氣道直徑的長度優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=1.31，95%CI 0.83～1.78，P<0.05）。結果見圖3b。
2.4.5 短期橫截面狹窄率
3項研究[7, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄短期橫截面狹窄率。研究結果間無明顯異質性（P=0.85，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果提示：在短期橫截面狹窄率方面，治療組與對照組差異無統計學意義（SMD=–0.01，95%CI –0.36～0.34，P=0.96）。結果見圖4a。
圖4
短期橫截面狹窄率（a）及長期橫截面狹窄率（b）Meta分析結果
2.4.6 長期橫截面狹窄率
3項研究[7, 14-15]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期橫截面狹窄率 。研究結果間無明顯異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期橫截面狹窄率低于對照組，其差異有統計學意義（SMD=2.58，95%CI 2.11～3.08，P<0.05）。結果見圖4b。
2.4.7 長期肺功能FEV1
3項研究[12, 13, 16]比較了局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄長期肺功能FEV1。研究結果間無明顯異質性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：治療組的長期肺功能FEV1優于對照組，其差異有統計學意義（SMD=0.42，95%CI 0.13～0.70，P=0.004）。結果見圖5。
圖5
長 期肺功能FEV1 Meta分析結果
2.4.8 不良反應
5項研究[7-8, 11, 14-15]報道了局部使用曲安奈德結合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄的不良事件。Meta結果顯示：兩組治療后氣道出血發生率相似（RR=2.00，95%CI 0.88～4.52，P=0.10），2項研究[14-15]報道了治療組患者前后血漿皮質醇及空腹血糖較治療前輕度升高，且均維持在正常范圍，可對癥緩解。結果見圖 6。
圖6
不良反應Meta分析結果
3 討論
良性中央氣道狹窄其病因復雜，臨床上出現的病例以支氣管結核導致的反復瘢痕增生最為常見；其次，隨著呼吸危重癥學科的不斷發展，氣管插管及氣管切開的病例增多，術后氣道瘢痕狹窄率隨之增高[1, 17-18]。對于部分良性中央氣道狹窄，可彎曲支氣管鏡及其相關呼吸介入技術（包括鈥激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、冷凍、球囊擴張）的治療，短期內可獲得良好的療效，短期治愈率比例高[1]。有研究[10]表明，大部分的氣道狹窄患者均可用球囊擴張技術擴張局部病灶，短期內可以顯著降低患者氣促評分。但半年以上隨訪發現單用常規介入方法治療氣道狹窄的狹窄再發生率很高，因患者在治療后，呼吸介入的治療同時也會對氣道黏膜造成二次損傷，黏膜組織在損傷修復過程中會出現成纖維細胞的移行和增殖、膠原蛋白不斷沉積、瘢痕組織再次形成，最終導致氣道的再次狹窄[11]。為了維持正常的肺通氣功能，患者常需多次進行三級球囊擴張和肉芽組織切除等鏡下治療。
曲安奈德注射液作為臨床常用的糖皮質激素，對于預防皮膚切口的瘢痕狹窄有較好的療效，其機制是曲安奈德通過減少脯氨酰羥化酶的活化，促進膠原酶的激活來減輕炎癥反應，進而減少膠原合成，使瘢痕變軟萎縮[19, 20]。目前曲安奈德用于預防良性氣道狹窄的方式主要是經纖支鏡局部注射和局部噴灑。本研究結果顯示，曲安奈德預防良性中央氣道狹窄是安全有效的，但目前關于曲安奈德預防良性中央氣道狹窄的研究多為小樣本研究，小樣本的研究結果可能會導致最終的結論有所偏差，因此關于曲安奈德用于良性氣道狹窄的預防尚沒有達成一個相對統一的結論。為此，有必要對該藥物治療良性中央氣道狹窄療效及安全性進行薈萃分析，從而更好地應用于臨床。
本研究篩選納入9篇隨機對照試驗文獻，449例氣道狹窄患者。Meta分析結果顯示：在短期療效比較中，治療組患者治療后的氣促評分、氣道直徑、橫截面狹窄率與對照組差異均無統計學意義；在長期療效比較中，治療組患者治療后的氣促評分、氣道直徑、橫截面狹窄率、FEV1均優于對照組；該結果表明，兩組患者在介入治療后的臨床癥狀、狹窄直徑均能得到明顯改善，且短期療效相似，但在長期療效對比中，曲安奈德治療組在氣促評分、氣道直徑、肺功能FEV1、橫截面狹窄率等方面更有優勢。原因可能是曲安奈德作用于氣道黏膜，發揮了激素類藥物強而持久的抗炎作用，這種作用在短期內無法突顯其優勢，隨著時間的延長，局部藥物濃度的聚集而發揮作用，從而能有效抑制巨噬細胞等炎癥細胞移行至血管外，對抗局部發生過度的炎癥反應；同時，曲安奈德能明顯降低局部多種炎癥因子的濃度，如TGF-β、VEGF、IL-10等，抑制成纖維細胞的有絲分裂及核酸代謝，從而抑制病灶局部肉芽組織的增生及瘢痕生成，延遲再狹窄的時間，維持肺功能的穩定[21]。在其他器官瘢痕治療方面，國內外研究報道曲安奈德對食管癌早期內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄、直腸吻合口狹窄、皮膚切口等良性增生性瘢痕患者均有良好效果[20]，這和本研究的結果基本一致。由此可見，纖支鏡下局部使用曲安奈德聯合常規介入技術可能是治療良性中央氣道狹窄切實有效的方法之一。但受限于目前對于局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性氣道狹窄相關研究數量較少，且納入的文獻均為中文文獻，上述結論有待更多高質量的大樣本研究予以確定。
本研究的結果中，長期氣促評分及長期氣道直徑結果異質性較高，其原因可能與各個研究中術者的操作熟練程度有關，同時各個研究的設備不同，測量工具也有誤差，而且導致中央良性氣道狹窄的原發疾病不同，納入研究的患者基礎疾病、年齡、營養狀況也有所差異，但因納入文獻較少，大部分文獻未將不同原發疾病導致的氣道狹窄進行分類研究，故本研究未進行亞組分析。
局部使用曲安奈德聯合常規介入方法治療良性中央氣道狹窄可能存在部分并發癥，如出血、激素水平及血糖波動等。本研究顯示，兩組治療后氣道出血發生率相似；治療組患者前后血漿皮質醇及空腹血糖較治療前輕度升高，且均維持在正常范圍，可對癥緩解。未有文獻報道有支氣管黏膜壞死、軟骨破壞或支氣管穿孔等并發癥，總體不良事件發生率相對較低。因此，曲安奈德的局部使用對于氣道狹窄的患者是較為安全的。
本研究的局限性如下：① 納入的部分文獻質量偏低，本研究納入的文獻中，只有2項研究提及隨機化方法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法，這些情況可能導致選擇性偏倚風險增加；② 因納入的研究中大部分文獻報道的常規介入治療的數據不完整，本研究對文中涉及的常規介入的具體方法未進行細分和歸類，不同的常規介入方法可能會導致治療效果的差異，因此結論存在一定的不穩定性，需謹慎對待；③ 因納入的文獻較少，不同研究間的技術條件有差異，未能統一結局指標及進行發表偏倚的評估和敏感性分析，期待納入更多高質量的研究后對本研究結論進行進一步確認；④ 該研究未對患者進行分層亞組分析，如常規介入治療的具體術式，營養狀況、年齡、吸煙狀況、導致狹窄的基礎疾病等，這些因素可能對患者的預后造成一定影響，最終導致部分研究分析的異質性較高。
綜上所述，與常規呼吸介入方法相比，局部使用曲安奈德聯合常規介入的方法具有更好的長期療效，且操作簡單，出血風險小。但是隨著呼吸介入技術的不斷革新，仍需更多關于局部使用曲安奈德聯合常規呼吸介入的對比研究，期待開展多中心、大樣本、同質性較高的研究，對治療良性氣道狹窄提供有力依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
