引用本文： 王汝佳, 石沈云, 張英為, 邱曉華, 張華勇, 肖永龍. 伴類風濕關節炎表現的抗黑色素瘤分化相關基因5抗體陽性間質性肺炎二例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 738-740. doi: 10.7507/1671-6205.202012041 復制
抗黑色素瘤分化相關基因5（MDA5）抗體是近年來發現的肌炎特異性抗體。在臨床無肌病性皮肌炎（CADM）合并快速進展性間質性肺炎（RP-ILD）中多見，預后欠佳。本文報道2例伴發類風濕關節炎表現的抗MDA5抗體陽性間質性肺炎，討論抗MDA5抗體測定在這類疾病診療中的意義。
1 臨床資料
1.1 病例1
女性，70歲，因“咳嗽氣喘3年，加重伴發熱2個月余”于2019年12月入院。患者訴既往類風濕關節炎10余年，間斷使用抗“風濕藥”對癥治療后臨床癥狀緩解。入院時查體：體溫 37.6 ℃，脈搏95 次/min，呼吸18 次/min，血壓118/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），雙肺聽診呼吸音粗，兩肺可聞及散在干性啰音，兩下肺可聞及Vecrol啰音，雙手遠端關節畸形。全身皮膚未見特別皮疹。實驗室檢查：血常規：白細胞7.1×109/L（正常參考范圍3.5×109/L～9.5×109/L），中性粒細胞百分比90.2%（正常參考范圍40%～70%），淋巴細胞百分比4.9%（正常參考范圍20%～50%），血紅蛋白89 g/L（正常參考范圍115～150 g/L），血小板153×109/L（正常參考范圍125～350×109/L）；血生化：谷丙轉氨酶47.8 U/L（正常參考范圍5～40 U/L），谷草轉氨酶67.6 U/L（正常參考范圍8～40 U/L），乳酸脫氫酶438 U/L（正常參考范圍109～245 U/L），C 反應蛋白32.5 mg/L（正常參考范圍0～8 mg/L），肌酐57 μmol/L（正常參考范圍44～106 μmol/L），尿素氮5.0 mmol/L（正常參考范圍2.9～7.5 mmol/L），尿酸264 μmol/L（正常參考范圍90～420 μmol/L）；降鈣素原0.284 ng/mL（正常參考范圍0～0.5 ng/mL）；抗核抗體陰性；抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體5.35 RU/mL（正常參考范圍≤5 RU/mL），抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL（正常參考范圍<20 U/mL），抗Ro-52 抗體（+）；類風濕因子<20 IU/mL（正常參考范圍≤20 IU/mL）；紅細胞沉降率31 mm/1 h（正常參考范圍<20 mm/1 h）；癌胚抗原20.28 ng/mL（正常參考范圍0～10 ng/mL）；非小細胞肺癌相關抗原21-1 23.96 ng/mL（正常參考范圍0～3.3 ng/mL）；神經元特異性烯醇化酶38.18 ng/mL（正常參考范圍0～16.3 ng/mL）；CD4+ T淋巴細胞0.18×109/L，CD8+ T淋巴細胞0.060×109/L；肌酸激酶128 U/L（正常參考范圍20～174 U/L）；鐵蛋白未測（正常參考范圍10～291 ng/mL）；入院血氣（鼻導管吸氧2 L/min）：pH 7.495，PCO2 29.2 mm Hg，PO2 71.3 mm Hg；雙手X線檢查提示：雙手關節面光整、遠端指間關節邊緣可見骨質增生，關節間隙未見明顯狹窄，周圍軟組織無明顯腫脹；胸部HRCT示胸膜下分布為主的磨玻璃影及實變影、少許牽拉性支氣管擴張改變（圖1）。診斷結締組織病繼發間質性肺炎，給予頭孢唑肟鈉經驗性抗感染以及甲基強的松龍80 mg/d×3 d抗炎治療。入院3 d后新發縱隔氣腫，查動脈血氣：pH 7.553，PaCO2 30.5 mm Hg，PaO2 69 mm Hg，由普通病房轉入監護室繼續治療。考慮到間質性肺炎快速進展加重，對糖皮質激素療效不佳，外送血清肌炎譜抗體測定，結果抗MDA5抗體（++）。加用托法替布5 mg bid，予甲基強的松龍沖擊治療（500 mg 第 1 天，240 mg 第2～3天），后續甲基強的松龍80 mg bid抗炎并逐步減量。病程中給予氟康唑抗真菌，復方磺胺甲異噁唑預防肺孢子菌感染，入院第5天采用血漿置換治療。入院5 d后患者逐漸出現頸部、前胸、雙上肢皮下氣腫，胸悶氣喘癥狀進一步加重，經過一系列治療后患者癥狀無明顯緩解，入院10 d后死于呼吸衰竭。
圖1
病例1患者2019年12月胸部HRCT檢查像（窗寬1500 HU，窗位–600 HU）
a. 顯示雙上肺胸膜下為主的磨玻璃、實變，伴隨牽拉性支氣管擴張，少許縱隔氣腫；b. 顯示雙下肺廣泛分布的磨玻璃，少許實變影及網格影，病灶緊貼胸膜分布。
1.2 病例2
女性，61歲。因“間斷發熱2個月余，咳嗽氣喘胸悶4 d”于2019年12月入院。既往診斷類風濕關節炎、繼發性干燥綜合征2個月。入院時查體：體溫：37 ℃，脈搏86 次/min，呼吸32 次/min，血壓128/71 mm Hg，雙肺聽診呼吸音粗，兩下肺可聞及Vecrol啰音，雙手腫脹。全身皮膚未見皮疹。實驗室檢查：血常規：白細胞計數 4.1×109/L，中性粒細胞百分比89.4%，淋巴細胞百分比6.6%，血紅蛋白100 g/L，血小板248×109/L；生化：谷丙轉氨酶35.8 U/L，谷草轉氨酶30.2 U/L，乳酸脫氫酶464 U/L，C反應蛋白15.4 mg/L，肌酐53 μmol/L，尿素氮6.4 mmol/L，尿酸218 μmol/L；降鈣素原0.057 ng/mL；抗核抗體陰性；抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體<5 RU/mL，抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL；類風濕因子<20 IU/mL；紅細胞沉降率64 mm/1 h；癌胚抗原13.32 ng/mL；非小細胞肺癌相關抗原21-1 14.28 ng/mL；神經元特異性烯醇化酶36.53 ng/mL；CD4+ T淋巴細胞0.104×109/L，CD8+ T淋巴細胞0.030×109/L；肌酸激酶20 U/L；鐵蛋白>1650 ng/mL；入院血氣（未吸氧）：pH 7.456，PaCO2 29.0 mm Hg，PaO2 51.9 mm Hg；胸部HRCT示雙肺磨玻璃影、實變影沿支氣管血管束分布，伴少許牽拉性支氣管擴張改變（圖2）。患者入呼吸監護室治療，給予抗感染，甲基強的松龍160 mg/d×3 d、80 mg/d×3 d抗炎。外送血清肌炎譜抗體測定示：抗Ro-52抗體（+），抗MDA5抗體（++），加用托法替布5 mg bid，并且進行2次血漿置換治療；住院第7天患者出現右側氣胸，血氧飽和度持續下降，治療效果差，加用免疫球蛋白、環磷酰胺等治療，病情進一步惡化，入院10 d后因呼吸衰竭死亡。追溯既往病史時發現，患者在2個月前，因“間斷發熱2周余”至我院老年科住院，查體見雙側腕關節及掌指關節腫脹，可見散在紅斑，右側大腿內側紅色皮疹。實驗室檢查：C反應蛋白5.2 mg/L，紅細胞沉降率39 mm/1 h，抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體<5 RU/mL，抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL；類風濕因子<20 IU/mL；肌酸激酶50 U/L；抗核抗體胞漿顆粒型1∶100；肌炎譜抗體未檢測；超聲示雙手多發關節滑膜炎及關節腔積液（右側：腕關節、第1、5掌指關節、第2近側指間關節滑膜炎3級，第2掌指關節滑膜炎2級；左側：腕關節、第1、2、3、5掌指關節滑膜炎2級，第2、3、5近側指間關節積液）；淚流量：左側7 mm/min，右側6 mm/min；角膜熒光染色未見異常；唇腺活檢：符合慢性炎癥細胞浸潤Ⅱ級；腮腺造影提示免疫系統疾病可能。根據2010年ACR/EULAR診斷標準[1]評分為6 分（>10個受累關節5分+血沉增高1分），類風濕關節炎診斷明確。給予甲基強的松龍40 mg/d ×7 d后減為甲潑尼龍片12 mg/d及硫酸羥氯喹片0.4 g/d治療后，關節腫脹癥狀改善，雙上肢及右側大腿內側皮疹消退。
圖2
病例2患者2019年12月胸部HRCT檢查像（窗寬1500 HU，窗位–600 HU）
a. 顯示雙上肺沿支氣管血管束分布的磨玻璃影及少許實變影；b. 顯示雙下肺沿支氣管血管束分布的實變及磨玻璃影，可見牽拉性支氣管擴張改變，胸膜下病灶較少。
2 討論
本文報告2例間質性肺炎快速進展，既往類風濕關節炎病史，血清抗 MDA5抗體陽性，對糖皮質激素、免疫抑制劑及血漿置換治療無效，入院后10 d均死于呼吸衰竭。病例1入院時訴類風濕關節炎病史且行抗風濕藥物治療，有手指關節變形，抗環瓜氨酸肽抗體升高、C反應蛋白升高、血沉升高及抗Ro-52抗體（+），但本次住院期間的臨床、影像學及檢驗學評估未達到類風濕關節炎診斷標準。患者無皮肌炎的皮疹及肌炎的臨床表現和肌酶異常，由于病情危重未能進行肌電圖、磁共振及肌活檢等進一步檢查，盡管抗MDA5抗體（++），但未達診斷DM或CADM的標準，診斷自身免疫特征間質性肺炎[2]。病例2初始發病時達到類風濕關節炎診斷標準，伴有不典型皮疹。本次就診體檢未發現皮肌炎典型皮疹及肌無力表現，檢驗學結果未發現肌炎證據，僅有抗Ro-52抗體（+）及抗MDA5抗體（++），未達到DM或CADM 的診斷標準，診斷類風濕關節炎繼發間質性肺炎。
抗MDA5抗體是近年來發現的肌炎特異性抗體，該抗體陽性的肌炎患者并發間質性肺炎快速進展的風險高，對糖皮質激素及免疫抑制劑治療療效差。抗MDA5抗體陽性、并發快速進展性ILD的臨床無肌病性皮肌炎患者的病死率高達50%[3]。抗MDA5抗體在類風濕關節炎患者中罕見報告，Matsumoto 等[4]報道了 1 例抗MDA5抗體陽性的類風濕關節炎患者合并RP-ILD，沒有皮肌炎的皮膚和肌肉表現。謝苗苗等[5]對120例結締組織病繼發性間質性肺炎（CTD-ILD）患者進行肌炎特異性自身抗體（MSA）及肌炎相關性自身抗體（MAA）檢測，該研究結果提示抗MDA5抗體不僅僅存在于多肌炎及皮肌炎中，還可以存在于諸如類風濕關節炎及未分化結締組織病中，與本文報告患者的疾病特征相符。作者認為抗MDA5抗體可能存在于其他結締組織疾病中，但抗體滴度過低，不容易被檢測到。因此，當存在結締組織相關的間質性肺炎時，應該檢測MSA、MAA，尤其是當出現RP-ILD時，應該積極篩查并發現抗MDA5抗體的存在，有助于臨床盡早判斷患者不好的預后，盡早采用更積極的新型免疫抑制劑治療，改善療效。
本文2例病例報告為回顧性研究，2例患者均因間質性肺炎急性進展，治療無效，呼吸衰竭而死亡，既往重要的病史難以追溯，在臨床診療中，患者免疫疾病相關的表現對間質性肺炎的鑒別診斷有重要作用。抗MDA5抗體陽性的的患者容易出現關節癥狀如手部腫脹、關節疼痛、關節炎[6]。抗MDA5抗體陽性與類風濕關節炎和關節炎癥狀之間的關系還有待進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
抗黑色素瘤分化相關基因5（MDA5）抗體是近年來發現的肌炎特異性抗體。在臨床無肌病性皮肌炎（CADM）合并快速進展性間質性肺炎（RP-ILD）中多見，預后欠佳。本文報道2例伴發類風濕關節炎表現的抗MDA5抗體陽性間質性肺炎，討論抗MDA5抗體測定在這類疾病診療中的意義。
1 臨床資料
1.1 病例1
女性，70歲，因“咳嗽氣喘3年，加重伴發熱2個月余”于2019年12月入院。患者訴既往類風濕關節炎10余年，間斷使用抗“風濕藥”對癥治療后臨床癥狀緩解。入院時查體：體溫 37.6 ℃，脈搏95 次/min，呼吸18 次/min，血壓118/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），雙肺聽診呼吸音粗，兩肺可聞及散在干性啰音，兩下肺可聞及Vecrol啰音，雙手遠端關節畸形。全身皮膚未見特別皮疹。實驗室檢查：血常規：白細胞7.1×109/L（正常參考范圍3.5×109/L～9.5×109/L），中性粒細胞百分比90.2%（正常參考范圍40%～70%），淋巴細胞百分比4.9%（正常參考范圍20%～50%），血紅蛋白89 g/L（正常參考范圍115～150 g/L），血小板153×109/L（正常參考范圍125～350×109/L）；血生化：谷丙轉氨酶47.8 U/L（正常參考范圍5～40 U/L），谷草轉氨酶67.6 U/L（正常參考范圍8～40 U/L），乳酸脫氫酶438 U/L（正常參考范圍109～245 U/L），C 反應蛋白32.5 mg/L（正常參考范圍0～8 mg/L），肌酐57 μmol/L（正常參考范圍44～106 μmol/L），尿素氮5.0 mmol/L（正常參考范圍2.9～7.5 mmol/L），尿酸264 μmol/L（正常參考范圍90～420 μmol/L）；降鈣素原0.284 ng/mL（正常參考范圍0～0.5 ng/mL）；抗核抗體陰性；抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體5.35 RU/mL（正常參考范圍≤5 RU/mL），抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL（正常參考范圍<20 U/mL），抗Ro-52 抗體（+）；類風濕因子<20 IU/mL（正常參考范圍≤20 IU/mL）；紅細胞沉降率31 mm/1 h（正常參考范圍<20 mm/1 h）；癌胚抗原20.28 ng/mL（正常參考范圍0～10 ng/mL）；非小細胞肺癌相關抗原21-1 23.96 ng/mL（正常參考范圍0～3.3 ng/mL）；神經元特異性烯醇化酶38.18 ng/mL（正常參考范圍0～16.3 ng/mL）；CD4+ T淋巴細胞0.18×109/L，CD8+ T淋巴細胞0.060×109/L；肌酸激酶128 U/L（正常參考范圍20～174 U/L）；鐵蛋白未測（正常參考范圍10～291 ng/mL）；入院血氣（鼻導管吸氧2 L/min）：pH 7.495，PCO2 29.2 mm Hg，PO2 71.3 mm Hg；雙手X線檢查提示：雙手關節面光整、遠端指間關節邊緣可見骨質增生，關節間隙未見明顯狹窄，周圍軟組織無明顯腫脹；胸部HRCT示胸膜下分布為主的磨玻璃影及實變影、少許牽拉性支氣管擴張改變（圖1）。診斷結締組織病繼發間質性肺炎，給予頭孢唑肟鈉經驗性抗感染以及甲基強的松龍80 mg/d×3 d抗炎治療。入院3 d后新發縱隔氣腫，查動脈血氣：pH 7.553，PaCO2 30.5 mm Hg，PaO2 69 mm Hg，由普通病房轉入監護室繼續治療。考慮到間質性肺炎快速進展加重，對糖皮質激素療效不佳，外送血清肌炎譜抗體測定，結果抗MDA5抗體（++）。加用托法替布5 mg bid，予甲基強的松龍沖擊治療（500 mg 第 1 天，240 mg 第2～3天），后續甲基強的松龍80 mg bid抗炎并逐步減量。病程中給予氟康唑抗真菌，復方磺胺甲異噁唑預防肺孢子菌感染，入院第5天采用血漿置換治療。入院5 d后患者逐漸出現頸部、前胸、雙上肢皮下氣腫，胸悶氣喘癥狀進一步加重，經過一系列治療后患者癥狀無明顯緩解，入院10 d后死于呼吸衰竭。
圖1
病例1患者2019年12月胸部HRCT檢查像（窗寬1500 HU，窗位–600 HU）
a. 顯示雙上肺胸膜下為主的磨玻璃、實變，伴隨牽拉性支氣管擴張，少許縱隔氣腫；b. 顯示雙下肺廣泛分布的磨玻璃，少許實變影及網格影，病灶緊貼胸膜分布。
1.2 病例2
女性，61歲。因“間斷發熱2個月余，咳嗽氣喘胸悶4 d”于2019年12月入院。既往診斷類風濕關節炎、繼發性干燥綜合征2個月。入院時查體：體溫：37 ℃，脈搏86 次/min，呼吸32 次/min，血壓128/71 mm Hg，雙肺聽診呼吸音粗，兩下肺可聞及Vecrol啰音，雙手腫脹。全身皮膚未見皮疹。實驗室檢查：血常規：白細胞計數 4.1×109/L，中性粒細胞百分比89.4%，淋巴細胞百分比6.6%，血紅蛋白100 g/L，血小板248×109/L；生化：谷丙轉氨酶35.8 U/L，谷草轉氨酶30.2 U/L，乳酸脫氫酶464 U/L，C反應蛋白15.4 mg/L，肌酐53 μmol/L，尿素氮6.4 mmol/L，尿酸218 μmol/L；降鈣素原0.057 ng/mL；抗核抗體陰性；抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體<5 RU/mL，抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL；類風濕因子<20 IU/mL；紅細胞沉降率64 mm/1 h；癌胚抗原13.32 ng/mL；非小細胞肺癌相關抗原21-1 14.28 ng/mL；神經元特異性烯醇化酶36.53 ng/mL；CD4+ T淋巴細胞0.104×109/L，CD8+ T淋巴細胞0.030×109/L；肌酸激酶20 U/L；鐵蛋白>1650 ng/mL；入院血氣（未吸氧）：pH 7.456，PaCO2 29.0 mm Hg，PaO2 51.9 mm Hg；胸部HRCT示雙肺磨玻璃影、實變影沿支氣管血管束分布，伴少許牽拉性支氣管擴張改變（圖2）。患者入呼吸監護室治療，給予抗感染，甲基強的松龍160 mg/d×3 d、80 mg/d×3 d抗炎。外送血清肌炎譜抗體測定示：抗Ro-52抗體（+），抗MDA5抗體（++），加用托法替布5 mg bid，并且進行2次血漿置換治療；住院第7天患者出現右側氣胸，血氧飽和度持續下降，治療效果差，加用免疫球蛋白、環磷酰胺等治療，病情進一步惡化，入院10 d后因呼吸衰竭死亡。追溯既往病史時發現，患者在2個月前，因“間斷發熱2周余”至我院老年科住院，查體見雙側腕關節及掌指關節腫脹，可見散在紅斑，右側大腿內側紅色皮疹。實驗室檢查：C反應蛋白5.2 mg/L，紅細胞沉降率39 mm/1 h，抗角蛋白抗體陰性，抗環瓜氨酸肽抗體<5 RU/mL，抗突變型瓜氨酸波型蛋白抗體<20 U/mL；類風濕因子<20 IU/mL；肌酸激酶50 U/L；抗核抗體胞漿顆粒型1∶100；肌炎譜抗體未檢測；超聲示雙手多發關節滑膜炎及關節腔積液（右側：腕關節、第1、5掌指關節、第2近側指間關節滑膜炎3級，第2掌指關節滑膜炎2級；左側：腕關節、第1、2、3、5掌指關節滑膜炎2級，第2、3、5近側指間關節積液）；淚流量：左側7 mm/min，右側6 mm/min；角膜熒光染色未見異常；唇腺活檢：符合慢性炎癥細胞浸潤Ⅱ級；腮腺造影提示免疫系統疾病可能。根據2010年ACR/EULAR診斷標準[1]評分為6 分（>10個受累關節5分+血沉增高1分），類風濕關節炎診斷明確。給予甲基強的松龍40 mg/d ×7 d后減為甲潑尼龍片12 mg/d及硫酸羥氯喹片0.4 g/d治療后，關節腫脹癥狀改善，雙上肢及右側大腿內側皮疹消退。
圖2
病例2患者2019年12月胸部HRCT檢查像（窗寬1500 HU，窗位–600 HU）
a. 顯示雙上肺沿支氣管血管束分布的磨玻璃影及少許實變影；b. 顯示雙下肺沿支氣管血管束分布的實變及磨玻璃影，可見牽拉性支氣管擴張改變，胸膜下病灶較少。
2 討論
本文報告2例間質性肺炎快速進展，既往類風濕關節炎病史，血清抗 MDA5抗體陽性，對糖皮質激素、免疫抑制劑及血漿置換治療無效，入院后10 d均死于呼吸衰竭。病例1入院時訴類風濕關節炎病史且行抗風濕藥物治療，有手指關節變形，抗環瓜氨酸肽抗體升高、C反應蛋白升高、血沉升高及抗Ro-52抗體（+），但本次住院期間的臨床、影像學及檢驗學評估未達到類風濕關節炎診斷標準。患者無皮肌炎的皮疹及肌炎的臨床表現和肌酶異常，由于病情危重未能進行肌電圖、磁共振及肌活檢等進一步檢查，盡管抗MDA5抗體（++），但未達診斷DM或CADM的標準，診斷自身免疫特征間質性肺炎[2]。病例2初始發病時達到類風濕關節炎診斷標準，伴有不典型皮疹。本次就診體檢未發現皮肌炎典型皮疹及肌無力表現，檢驗學結果未發現肌炎證據，僅有抗Ro-52抗體（+）及抗MDA5抗體（++），未達到DM或CADM 的診斷標準，診斷類風濕關節炎繼發間質性肺炎。
抗MDA5抗體是近年來發現的肌炎特異性抗體，該抗體陽性的肌炎患者并發間質性肺炎快速進展的風險高，對糖皮質激素及免疫抑制劑治療療效差。抗MDA5抗體陽性、并發快速進展性ILD的臨床無肌病性皮肌炎患者的病死率高達50%[3]。抗MDA5抗體在類風濕關節炎患者中罕見報告，Matsumoto 等[4]報道了 1 例抗MDA5抗體陽性的類風濕關節炎患者合并RP-ILD，沒有皮肌炎的皮膚和肌肉表現。謝苗苗等[5]對120例結締組織病繼發性間質性肺炎（CTD-ILD）患者進行肌炎特異性自身抗體（MSA）及肌炎相關性自身抗體（MAA）檢測，該研究結果提示抗MDA5抗體不僅僅存在于多肌炎及皮肌炎中，還可以存在于諸如類風濕關節炎及未分化結締組織病中，與本文報告患者的疾病特征相符。作者認為抗MDA5抗體可能存在于其他結締組織疾病中，但抗體滴度過低，不容易被檢測到。因此，當存在結締組織相關的間質性肺炎時，應該檢測MSA、MAA，尤其是當出現RP-ILD時，應該積極篩查并發現抗MDA5抗體的存在，有助于臨床盡早判斷患者不好的預后，盡早采用更積極的新型免疫抑制劑治療，改善療效。
本文2例病例報告為回顧性研究，2例患者均因間質性肺炎急性進展，治療無效，呼吸衰竭而死亡，既往重要的病史難以追溯，在臨床診療中，患者免疫疾病相關的表現對間質性肺炎的鑒別診斷有重要作用。抗MDA5抗體陽性的的患者容易出現關節癥狀如手部腫脹、關節疼痛、關節炎[6]。抗MDA5抗體陽性與類風濕關節炎和關節炎癥狀之間的關系還有待進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
