臨床資料　患者男，57 歲，因“間斷咯血 7 個月，再發 10⁺d”于 2020 年 7 月 28 日入院。7 個月前患者無明顯誘因出現咯血，為痰中帶血絲，伴有咳嗽，咳痰，偶有黃痰，量不多，上述癥狀間斷出現，未治療，入院 10⁺d 前再次出現痰中帶血，伴有咳嗽、咳痰及乏力。7 月 14 日胸部增強 CT 示：右肺上葉支氣管狹窄、閉塞，右肺上葉支氣管開口處約 2.3 cm×1.7 cm 軟組織密度影，右肺上葉部分實變、不張，右肺內見多發小結節樣影、條索影，可見樹芽征；雙肺散在小結節影，直徑約 0.3～0.6 cm；右肺門淋巴結增大（圖 1）。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示：右上葉支氣管管腔菜花樣新生物阻塞，右上葉與右中間支氣管開口的嵴腫脹，新生物離氣管隆突約 2.5 cm。右上葉開口處活檢示鱗狀上皮高級別上皮內瘤變/原位鱗狀細胞癌（圖 2a、b）。基因檢測（擴增突變受阻系統法）：EGEF 基因、ALK 基因、ROSE1 基因均未檢出突變。行頭部磁共振增強掃描、全身骨顯像、全腹部增強 CT 檢查未見轉移病灶。確診糖尿病 10⁺d。入院診斷：（1）右上肺鱗癌，T1cN1M0 ⅡB 期；（2）糖尿病。入院后請胸外科會診，胸外科認為由于胸部 CT 示右肺腫瘤包繞右肺動脈干（圖 1f），暫時不考慮手術，建議患者行術前免疫治療聯合化學治療（簡稱化療）的新輔助治療。遂分別于 7 月 30 日及 8 月 26 日行 2 個周期的 TP 方案（紫杉醇第 1 天 250 mg+順鉑第 1、2 天各 50 mg、第 3 天 40 mg）化療+信迪利單抗 200 mg 免疫治療，無不適反應。治療后胸部 CT 評估右肺上葉病灶減少。10 月 10 日在全麻下行經電視輔助胸腔鏡下支氣管袖式成形、右肺上葉切除、系統淋巴結清掃術，術中見右側胸腔無積液，上半部廣泛條索樣和膜樣粘連，右肺各葉彈性稍差，肺表面炭末沉積較多，葉間裂發育不全；右肺上葉支氣管開口有約 2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm 類橢球型結節，其表面胸膜無皺縮。結節邊界欠清晰，剖面呈灰白色魚肉狀，質地均勻，稍韌。隆突下和右上縱隔內多枚淋巴結，黃豆至花生米大小，黑色、質軟。術中冰凍切片報告：支氣管切緣未見癌累及。術后病理：右肺上葉多灶肉芽腫性炎伴纖維化、玻璃樣變性，“結節 A、結節 B、結節 C”均為淋巴結伴結節狀肉芽腫反應及炭末沉積，未見癌累及，考慮為塵肺性結節（圖 2c、d）。支氣管壁粗糙區纖維瘢痕組織增生，未見癌累及。2 組 2 枚、3P 2 枚、4 組 1 枚、7 組 8 枚、9 組 1 枚、10 組 1 枚、11 組 5 枚等淋巴結均未見癌轉移（圖 2e、f）。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a、b. 右肺上葉支氣管開口見軟組織密度影，右肺上葉內見多發小結節影，可見樹芽征。c、d. 右肺上葉見軟組織影及阻塞性肺炎，軟組織影增強掃描明顯強化。e、f. 右肺軟組織影包繞右肺動脈干。

圖選項

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圖2 組織病理檢查像（蘇木精–伊紅）　

a、c、e：×100；b、d、f：×400。a、b. 右上葉開口纖支鏡活檢肺組織，示鱗癌；c、d. 手術切除右肺上葉肺組織，未見癌累及；e、f. 手術切除淋巴結，未見癌轉移。

圖選項

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討論　肺癌是最常見的惡性腫瘤，而非小細胞肺癌（NSCLC）占到肺癌中的 85%。早期和部分局部晚期的 NSCLC 仍以根治性手術治療為主。手術能帶來最優的局部控制，但部分患者由于術前存在微轉移，復發率高^[1]，而輔助化療與新輔助化療均可以根除全身性微轉移，降低復發風險。它們分別與手術進行聯合治療均可將 5 年生存率提高 5% 左右^[2]。近年來，免疫與靶向治療均取得突破性進展，讓人們看到其巨大的潛力，能否將他們應用于可切除的 NSCLC 的術前新輔助治療，各種治療方式如何在圍手術期中排兵布陣，給腫瘤患者帶來更大的臨床獲益，研究人員不斷進行著探索。

就目前研究數據可以看出，靶向治療及免疫治療作為新輔助治療，療效均較傳統化療高。新輔助靶向治療影像學客觀緩解率更高，而新輔助免疫治療術后主要病理反應率（MPR）及病理完全緩解（pCR）率更高。已有研究顯示 NSCLC 患者術后的 MPR 與無病生存期（DFS）和總生存期（OS）呈正相關^[3-4]，所以，患者也許能從新輔助免疫治療中得到更大的生存獲益。

腫瘤細胞通過過度表達 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合而達到免疫逃逸。目前應用的免疫檢查點抑制劑就是通過阻斷這一通路，誘導機體對腫瘤的免疫效應而實現長期獲益。新輔助免疫治療采取哪種治療模式更為合適，目前學者對免疫單藥（CheckMate 159 研究、LCMC3 研究、MK3475-233 研究）、免疫雙藥（NEOSTAR 研究）及免疫聯合化療（NADIM 研究、NCT02716038 研究）的治療模式進行了探索。以上研究結果顯示相較于免疫單藥及雙藥模式，免疫聯合化療模式帶來了更高的 MPR 甚至 pCR。NADIM 研究^[5]顯示，對于ⅢA 期患者，納武單抗+含鉑雙藥方案 MPR 及 pCR 分別高達 83%、71%，NCT02716038 研究^[6]納入的是ⅠB～ⅢA 期患者，結果顯示，阿替利珠單抗+含鉑雙藥 MPR 及 pCR 分別為 50%、21%，但該方案出現 3～4 級治療相關不良反應率高達 93%，遠高于其他的新輔助免疫治療研究，但大多數患者藥物相關不良反應可以通過治療緩解，不會造成手術延遲。免疫單藥聯合化療的治療模式，療效顯示出高緩解率，希望更多的大型Ⅲ期臨床試驗能給我們帶來更多的啟示。

本例患者采取了術前 2 個周期信迪利單抗+化療的新輔助免疫治療模式，無明顯藥物相關不良反應，順利接受了手術治療，術后病理證實獲得了 pCR。Kayawake 等^[7]對ⅡA～ⅢB 期術前進行誘導治療后達到 pCR 的 38 例患者進行研究，5 年生存率和無復發生存率分別為 79.5% 及 72.6%。其中 8 例患者術后仍然出現了復發轉移，其中腦轉移最為常見，該研究提示部分達到 pCR 患者并不等于完全“治愈”。

新輔助免疫治療給我們留下了一些思考，像這種免疫新輔助治療后 pCR 的患者是否還需進行術后輔助化療或維持治療，既然大部分預后良好，是否可以避免手術。

IFCT0002 研究^[8]將ⅠA 期～Ⅱ期早期 NSCLC 的 528 例患者，隨機分為新輔助化療組（術前 2～4 個周期）和圍手術期化療組（術前 2 個周期+術后 2 個周期），對兩組進行比較，結果發現，新輔助化療組和圍手術期化療組在 3 年 OS 率和 3 年 DFS 方面均無明顯差異，而新輔助 2 個周期增加為新輔助 4 個周期也并未提高病理緩解率。

NSCLC Meta 分析協作組分析了來自 15 項對照試驗的數據，研究對象主要為 NSCLC 中臨床分期主要為ⅠB～ⅢA 的患者，10 項試驗僅術前化療，5 項試驗在術前和術后均進行化療，術前化療 2～3 個周期。分析結果顯示，無論術前化療還是術前+術后化療，對生存率的影響并無差異（交互作用 P=0.23），而且無論是術前化療周期數，還是化療方案含順鉑或是卡鉑，也均未顯示出生存率上的差異（交互作用分別為 P=0.68 及 P=0.48）^[9]。

Smithy 等^[10]從國家癌癥數據庫中選取 210 例臨床分期為 T1-2N1M0 的 NSCLC 患者，經過新輔助化療后行手術切除，其中 70 例術后分期為 ypN0，90 例病理分期為 ypN1，44 例術后病理分期為 ypN2，ypNX。90 例病理分期為 ypN1 患者被分為 2 組：術后化療加或不加放療組及術后無附加治療組。結果顯示兩組 5 年 OS 無差異，而 ypN0 患者的 5 年 OS 明顯高于 ypN1 的患者。也就是說 ypN1 患者并不能從術后的放化療中獲益。而新輔助化療后淋巴結無殘留的患者相對于 ypN1 的患者有更高的生存率。新輔助化療后淋巴結陽性一般被認為是局部晚期 NSCLC 預后不良的標志。Mouillet 等^[11]研究亦顯示：新輔助化療能降低轉移風險，早期新輔助化療后 pCR，NSCLC 復發的風險很低，甚至多數患者實現疾病治愈。完全切除的 ypN1 患者尚不能從術后化療中獲益，是否可以認為新輔助治療后 pCR 的患者亦不能從術后化療中獲益。

隨著人們對術前免疫+化療方案的不斷優化，相信會出現更多的 ypT0N0 患者，其中部分患者卻進行了全肺切除，這部分患者可能生存期會很長，但術后生活質量卻因全肺切除而大大降低。我們能否找到一種方式在術前就能評估出新輔助免疫治療完全緩解的患者，完全緩解后是否存能用比手術創傷更小的治療方案使患者獲益更多。這為以后的研究提出了更高的目標。

綜上，與傳統新輔助化療比較，新輔助免疫治療+化療能夠明顯提高 MPR，是有潛在手術機會的 NSCLC 患者的新的治療模式。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者男，57 歲，因“間斷咯血 7 個月，再發 10⁺d”于 2020 年 7 月 28 日入院。7 個月前患者無明顯誘因出現咯血，為痰中帶血絲，伴有咳嗽，咳痰，偶有黃痰，量不多，上述癥狀間斷出現，未治療，入院 10⁺d 前再次出現痰中帶血，伴有咳嗽、咳痰及乏力。7 月 14 日胸部增強 CT 示：右肺上葉支氣管狹窄、閉塞，右肺上葉支氣管開口處約 2.3 cm×1.7 cm 軟組織密度影，右肺上葉部分實變、不張，右肺內見多發小結節樣影、條索影，可見樹芽征；雙肺散在小結節影，直徑約 0.3～0.6 cm；右肺門淋巴結增大（圖 1）。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示：右上葉支氣管管腔菜花樣新生物阻塞，右上葉與右中間支氣管開口的嵴腫脹，新生物離氣管隆突約 2.5 cm。右上葉開口處活檢示鱗狀上皮高級別上皮內瘤變/原位鱗狀細胞癌（圖 2a、b）。基因檢測（擴增突變受阻系統法）：EGEF 基因、ALK 基因、ROSE1 基因均未檢出突變。行頭部磁共振增強掃描、全身骨顯像、全腹部增強 CT 檢查未見轉移病灶。確診糖尿病 10⁺d。入院診斷：（1）右上肺鱗癌，T1cN1M0 ⅡB 期；（2）糖尿病。入院后請胸外科會診，胸外科認為由于胸部 CT 示右肺腫瘤包繞右肺動脈干（圖 1f），暫時不考慮手術，建議患者行術前免疫治療聯合化學治療（簡稱化療）的新輔助治療。遂分別于 7 月 30 日及 8 月 26 日行 2 個周期的 TP 方案（紫杉醇第 1 天 250 mg+順鉑第 1、2 天各 50 mg、第 3 天 40 mg）化療+信迪利單抗 200 mg 免疫治療，無不適反應。治療后胸部 CT 評估右肺上葉病灶減少。10 月 10 日在全麻下行經電視輔助胸腔鏡下支氣管袖式成形、右肺上葉切除、系統淋巴結清掃術，術中見右側胸腔無積液，上半部廣泛條索樣和膜樣粘連，右肺各葉彈性稍差，肺表面炭末沉積較多，葉間裂發育不全；右肺上葉支氣管開口有約 2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm 類橢球型結節，其表面胸膜無皺縮。結節邊界欠清晰，剖面呈灰白色魚肉狀，質地均勻，稍韌。隆突下和右上縱隔內多枚淋巴結，黃豆至花生米大小，黑色、質軟。術中冰凍切片報告：支氣管切緣未見癌累及。術后病理：右肺上葉多灶肉芽腫性炎伴纖維化、玻璃樣變性，“結節 A、結節 B、結節 C”均為淋巴結伴結節狀肉芽腫反應及炭末沉積，未見癌累及，考慮為塵肺性結節（圖 2c、d）。支氣管壁粗糙區纖維瘢痕組織增生，未見癌累及。2 組 2 枚、3P 2 枚、4 組 1 枚、7 組 8 枚、9 組 1 枚、10 組 1 枚、11 組 5 枚等淋巴結均未見癌轉移（圖 2e、f）。

圖1 胸部 CT 檢查像　

a、b. 右肺上葉支氣管開口見軟組織密度影，右肺上葉內見多發小結節影，可見樹芽征。c、d. 右肺上葉見軟組織影及阻塞性肺炎，軟組織影增強掃描明顯強化。e、f. 右肺軟組織影包繞右肺動脈干。

圖選項

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圖2 組織病理檢查像（蘇木精–伊紅）　

a、c、e：×100；b、d、f：×400。a、b. 右上葉開口纖支鏡活檢肺組織，示鱗癌；c、d. 手術切除右肺上葉肺組織，未見癌累及；e、f. 手術切除淋巴結，未見癌轉移。

圖選項

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討論　肺癌是最常見的惡性腫瘤，而非小細胞肺癌（NSCLC）占到肺癌中的 85%。早期和部分局部晚期的 NSCLC 仍以根治性手術治療為主。手術能帶來最優的局部控制，但部分患者由于術前存在微轉移，復發率高^[1]，而輔助化療與新輔助化療均可以根除全身性微轉移，降低復發風險。它們分別與手術進行聯合治療均可將 5 年生存率提高 5% 左右^[2]。近年來，免疫與靶向治療均取得突破性進展，讓人們看到其巨大的潛力，能否將他們應用于可切除的 NSCLC 的術前新輔助治療，各種治療方式如何在圍手術期中排兵布陣，給腫瘤患者帶來更大的臨床獲益，研究人員不斷進行著探索。

就目前研究數據可以看出，靶向治療及免疫治療作為新輔助治療，療效均較傳統化療高。新輔助靶向治療影像學客觀緩解率更高，而新輔助免疫治療術后主要病理反應率（MPR）及病理完全緩解（pCR）率更高。已有研究顯示 NSCLC 患者術后的 MPR 與無病生存期（DFS）和總生存期（OS）呈正相關^[3-4]，所以，患者也許能從新輔助免疫治療中得到更大的生存獲益。

腫瘤細胞通過過度表達 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合而達到免疫逃逸。目前應用的免疫檢查點抑制劑就是通過阻斷這一通路，誘導機體對腫瘤的免疫效應而實現長期獲益。新輔助免疫治療采取哪種治療模式更為合適，目前學者對免疫單藥（CheckMate 159 研究、LCMC3 研究、MK3475-233 研究）、免疫雙藥（NEOSTAR 研究）及免疫聯合化療（NADIM 研究、NCT02716038 研究）的治療模式進行了探索。以上研究結果顯示相較于免疫單藥及雙藥模式，免疫聯合化療模式帶來了更高的 MPR 甚至 pCR。NADIM 研究^[5]顯示，對于ⅢA 期患者，納武單抗+含鉑雙藥方案 MPR 及 pCR 分別高達 83%、71%，NCT02716038 研究^[6]納入的是ⅠB～ⅢA 期患者，結果顯示，阿替利珠單抗+含鉑雙藥 MPR 及 pCR 分別為 50%、21%，但該方案出現 3～4 級治療相關不良反應率高達 93%，遠高于其他的新輔助免疫治療研究，但大多數患者藥物相關不良反應可以通過治療緩解，不會造成手術延遲。免疫單藥聯合化療的治療模式，療效顯示出高緩解率，希望更多的大型Ⅲ期臨床試驗能給我們帶來更多的啟示。

本例患者采取了術前 2 個周期信迪利單抗+化療的新輔助免疫治療模式，無明顯藥物相關不良反應，順利接受了手術治療，術后病理證實獲得了 pCR。Kayawake 等^[7]對ⅡA～ⅢB 期術前進行誘導治療后達到 pCR 的 38 例患者進行研究，5 年生存率和無復發生存率分別為 79.5% 及 72.6%。其中 8 例患者術后仍然出現了復發轉移，其中腦轉移最為常見，該研究提示部分達到 pCR 患者并不等于完全“治愈”。

新輔助免疫治療給我們留下了一些思考，像這種免疫新輔助治療后 pCR 的患者是否還需進行術后輔助化療或維持治療，既然大部分預后良好，是否可以避免手術。

IFCT0002 研究^[8]將ⅠA 期～Ⅱ期早期 NSCLC 的 528 例患者，隨機分為新輔助化療組（術前 2～4 個周期）和圍手術期化療組（術前 2 個周期+術后 2 個周期），對兩組進行比較，結果發現，新輔助化療組和圍手術期化療組在 3 年 OS 率和 3 年 DFS 方面均無明顯差異，而新輔助 2 個周期增加為新輔助 4 個周期也并未提高病理緩解率。

NSCLC Meta 分析協作組分析了來自 15 項對照試驗的數據，研究對象主要為 NSCLC 中臨床分期主要為ⅠB～ⅢA 的患者，10 項試驗僅術前化療，5 項試驗在術前和術后均進行化療，術前化療 2～3 個周期。分析結果顯示，無論術前化療還是術前+術后化療，對生存率的影響并無差異（交互作用 P=0.23），而且無論是術前化療周期數，還是化療方案含順鉑或是卡鉑，也均未顯示出生存率上的差異（交互作用分別為 P=0.68 及 P=0.48）^[9]。

Smithy 等^[10]從國家癌癥數據庫中選取 210 例臨床分期為 T1-2N1M0 的 NSCLC 患者，經過新輔助化療后行手術切除，其中 70 例術后分期為 ypN0，90 例病理分期為 ypN1，44 例術后病理分期為 ypN2，ypNX。90 例病理分期為 ypN1 患者被分為 2 組：術后化療加或不加放療組及術后無附加治療組。結果顯示兩組 5 年 OS 無差異，而 ypN0 患者的 5 年 OS 明顯高于 ypN1 的患者。也就是說 ypN1 患者并不能從術后的放化療中獲益。而新輔助化療后淋巴結無殘留的患者相對于 ypN1 的患者有更高的生存率。新輔助化療后淋巴結陽性一般被認為是局部晚期 NSCLC 預后不良的標志。Mouillet 等^[11]研究亦顯示：新輔助化療能降低轉移風險，早期新輔助化療后 pCR，NSCLC 復發的風險很低，甚至多數患者實現疾病治愈。完全切除的 ypN1 患者尚不能從術后化療中獲益，是否可以認為新輔助治療后 pCR 的患者亦不能從術后化療中獲益。

隨著人們對術前免疫+化療方案的不斷優化，相信會出現更多的 ypT0N0 患者，其中部分患者卻進行了全肺切除，這部分患者可能生存期會很長，但術后生活質量卻因全肺切除而大大降低。我們能否找到一種方式在術前就能評估出新輔助免疫治療完全緩解的患者，完全緩解后是否存能用比手術創傷更小的治療方案使患者獲益更多。這為以后的研究提出了更高的目標。

綜上，與傳統新輔助化療比較，新輔助免疫治療+化療能夠明顯提高 MPR，是有潛在手術機會的 NSCLC 患者的新的治療模式。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。